Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Varjant tal-ġene MicroRNA-499a (rs3746444A/G) u suxxettibbiltà għal mard tal-kliewi fl-istadju finali assoċjat mad-dijabete tat-tip 2

MANAL S. FAWZY, et al

Astratt

In-nefropatija dijabetika (DN) hija fattur ta' riskju ewlieni għall-istadju finalirenalimard(ESRD). MicroRNAs (miRNAs/miRs) u l-varjanti tagħhom jistgħu jkunu implikati fis-saħħa u l-mard, inkluż DN. L-istudju preżenti kellu l-għan li jinvestiga l-assoċjazzjoni tal-varjant tar-reġjun taż-żerriegħa A/G tal-ġene miRNA-499a (MIR499A) (rs3746444) ma' ESRD assoċjat ma' DN(stadju finalirenalimarda)suxxettibilità f'pazjenti bid-dijabete mellitus u biex jiddetermina jekk kienx hemm assoċjazzjoni bejn il-ġenotipi differenti u d-dejta tal-laboratorju u klinika tal-pazjenti. Sar studju pilota ta’ kontroll tal-każ fuq 180 pazjent adult bid-dijabete mellitus tat-tip 2. Total ta' 90 pazjent b'ESRD (stadju finalirenalimarda)fuq emodijalisi regolari tqiesu bħala l-każijiet, u 90 pazjent dijabetiku imqabbel bl-età, is-sess u l-etniċità b'normoalbuminurja ġew ikkunsidrati bħala l-kontrolli. Il-ġenotipar ta' MIR499A sar bl-użu ta' analiżi ta' diskriminazzjoni ta' alleli TaqMan Real-Time. Ir-riżultati wrew li l-varjant MIR499A rs3746444*G ta suxxettibilità għall-iżvilupp ta' ESRD taħt ko-dominanti [(proporzjon ta' odds (intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija): 2.49 (1.41-3.89) u 2.41 (1.61-6.68) għal paragun eterozigoti, omozigoti u omozigoti rispettivament], mudelli dominanti [2.30 (1.18-3.90)] u alleliċi [1.82 (1.17-2.83)] Ġenotipi differenti tal-varjant speċifikat ma wrewx assoċjazzjonijiet sinifikanti mad-dejta klinika-laboratorju tal-pazjenti studjati jew il-miR- ċirkolanti Livelli tal-plażma 499a. Bħala konklużjoni, ir-riżultati tal-istudju preżenti ssuġġerew li MIR499A rs3746444 jista 'jkun varjant ta' suxxettibbiltà għal ESRD assoċjat ma 'DN fil-popolazzjoni tal-istudju.Madankollu, studji ta' daqs ta 'kampjun akbar b'etniċitajiet differenti huma ġġustifikati biex jivverifikaw dawn is-sejbiet.

Cistanche jista 'jikkurarenalimard

Introduzzjoni

Stadju finali assoċjat ma' nefropatija dijabetika (DN).renalimard(ESRD) huwa tħassib tas-saħħa pubblika li qed jikber madwar id-dinja (1). Matul l-aħħar tliet deċennji, ESRD assoċjati mad-DN(stadju finalirenalimarda) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 fil-mija tal-każijiet kollha ta 'ESRD (1,2). Diversi studji promettenti identifikaw ġeni assoċjati mal-okkorrenza u l-progressjoni ta 'DN, inklużi ġeni assoċjati ma' microRNAs (miRNAs / miRs) (3,4). Din il-familja ta' RNAs li ma jikkodifikawx hija kkonservata ħafna, speċifika għat-tessut, u qasira fit-tul (20-24 nukleotidi). Il-miRNAs għandhom rwoli ewlenin f'ħafna kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi fl-organi umani, inkluż il-kliewi. Pereżempju, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' miR-192, miR-194, miR-204, miR-215, u miR-216, u r-regolazzjoni 'l isfel ta' miR-133a, miR-133b, miR-1d, miR-296, miR-1a, miR -122, u miR-124a ġew osservati fil-bniedemkliewi(5). Ukoll, miR-192 ġie rrappurtat li huwa 20 darba ogħla espress fil-kortikalikliewitessut meta mqabbel mal-medullarikliewitessut, fejn huwa implikat fir-regolamentazzjoni tat-trasport tas-sodju; barra minn hekk, miR-155 jista 'jrażżan l-espressjoni tar-riċettur ta' angiotensin II tip 1, li jista 'jinfluwenza l-pressjoni tad-demm (5,6). Billi jorbtu mal-miri tal-mRNA, il-miRNAs għandhom il-kapaċità li jikkawżaw ripressjoni tat-traduzzjoni, destabilizzazzjoni tal-mRNA, u/jew degradazzjoni (7). It-termodinamika tal-interazzjonijiet fil-mira tal-miRNA-mRNA tista' tiġi affettwata minn polimorfiżmi ta' nukleotidi wieħed (SNPs) li jseħħu fil-prekursur-miRNA (pre-miRNAs), li jirriżultaw f'disregolazzjoni tal-ġene fil-mira u, sussegwentement, varjazzjonijiet fil-fenotip jew suxxettibilità għall-mard (8). Il-ġene miRNA-499a (MIR499A) jinsab fil-ġene tal-muskolu kardijaku tal-katina tqila tal-mijosina umana 7B fuq il-kromożoma 20q11.22 34990376-34990497 ( plus ) u jikkonsisti f'eson wieħed li jikkodifika għal traskrizzjoni waħda (MI0003183). Huwa 122 pari bażi fit-tul u kien irrappurtat li huwa markatur ta 'korriment kardjomijoċiti (9). Għalkemm in-numru ta 'studji li jiffokaw fuq ir-rwol preċiż ta' miR-499a fil-patoġenesi u l-iżvilupp ta 'ESRD minħabba DN huwa limitat, miR-499a ġie propost li jaffettwa diversi proċessi bijoloġiċi, bħal senescenza ċellulari, infjammazzjoni, apoptożi u immuni. rispons (10), li jista' jkollu rwoli fl-ESRDbiogenesis (Tabella SI) (11-14). Barra minn hekk, qabel kien irrappurtat li l-upregulation ta 'miR-499a tista' tirregola r-reżistenza għall-insulina, il-glikoġenesi u timmodula s-sinjalar tal-insulina permezz ta 'inibizzjoni ta' phosphatase u tensin homolog (15).

Varjant komuni (rs3746444), li jinsab fir-reġjun taż-żerriegħa miR-499a-3p AC(A/G)UCAC fil-pożizzjoni 20:34,990,448 (GRCh38), ġie rrappurtat li huwa assoċjat ma’ diversi mard, partikolarment fil-Lvant Nofsani. popolazzjoni, bħal mard kardjovaskulari (9), mard awtoimmuni (16) u kanċer (17). Fl-istudju preċedenti tagħna, ġiet identifikata disregolazzjoni sinifikanti tal-livelli miR-499a li jiċċirkolaw fl-ESRD attwali assoċjata mad-DM(stadju finalirenalimarda)koorti (18). Għalhekk, l-istudju preżenti kellu l-għan li jesplora l-assoċjazzjoni tal-varjant tar-reġjun taż-żerriegħa MIR499A(A/G) (rs3746444) mas-suxxettibilità ESRD assoċjata mad-DN f'pazjenti b'T2DM u li jiddetermina jekk hemmx assoċjazzjoni bejn il-ġenotipi differenti u l-pazjenti. data klinika-laboratorju. Sa fejn nafu tagħna, dan huwa l-ewwel studju li jinvestiga l-assoċjazzjoni potenzjali tal-varjant speċifikat mas-suxxettibilità tal-ESRD f'kampjun ta 'pazjent tal-Lvant Nofsani.

materjali u metodi

Studju tal-popolazzjoni.

Total ta' 90 pazjent konsekuttiv b'ESRD assoċjat ma' T2DM(stadju finalirenalimarda)fuq emodijalisi regolari (tliet darbiet/ġimgħa) ġew reklutati bħala l-grupp ta 'pazjenti ta' l-istudju preżenti. Il-pazjenti kienu qed jattendu ċ-Ċentru tan-Nefroloġija ta’ Mohammed bin Saud Al-Kabeer għad-dijalisi renali fl-Isptar Ċentrali ta’ Arar (Arar, l-Għarabja Sawdija). Il-kriterji ta’ inklużjoni/esklużjoni għall-għażla tal-grupp ta’ pazjenti tal-ESRD ġew deskritti fid-dettall fix-xogħol preċedenti tagħna fuq l-istess ESRD(stadju finalirenalimarda)koorti tal-pazjenti (18). Pazjenti li jippreżentaw xi mard kroniku, disturbi awtoimmuni, kanċer, urenalimardminbarra nefropatija assoċjata mad-DM (dijanjostikata permezz ta’ bijopsija renali skont il-protokolli standard lokali adottati mill-istandards internazzjonali għad-dijanjosi ta’ persuni mhux dijabetiċirenalimard) (19) ġew esklużi. Peress li huwa probabbli ħafna li, eventwalment, proporzjon sinifikanti tal-pazjenti dijanjostikati bid-dijabete kmieni se jiżviluppaw ESRD(stadju finalirenalimarda), pazjenti b'T2DM b'tul ta' żmien jaqbel ta' dijabete u normoalbuminurja (proporzjon ta' albumina/krejatinina urinarja,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

Cistanche jista 'jikkurarenalimard

Analiżi tal-laboratorju.

Inġabru kampjuni tal-vini tas-sawm fuq tubi tal-vakwu tal-aċidu sempliċi u ethylenediaminetetraacetic qabel it-tieni sessjoni speċifikata tad-dijalisi għal pazjenti b'ESRD(stadju finalirenalimarda). Is-serum ġie sseparat permezz ta’ ċentrifugazzjoni għal 12-il minuta f’1,300 xg f’temperatura tal-kamra, immedjatament mit-tubu ta’ qabel għall-analiżi bijokimika bl-użu ta’ kits disponibbli kummerċjalment għall-glukożju (nru tal-kat. 44044831190),kliewitestijiet tal-funzjoni [kreati-nine (nru tal-kat. 4810716190) u urea (nru tal-kat. 4460715190)] u profili tal-lipidi [kolesterol totali (nru tal-kat. 3039773190), triacyl-gliċerol (nru tal-kat. 207671072), HDL-732 c (cat. nru. 7528566190) u LDL-c (kat. nru. 7005717190)] fuq analizzatur Cobas Integra Biochemical (kollha Roche Diagnostics GmbH).

Genotyping għal MIR499A (rs3746444). Id-DNA Ġenomika ġiet estratta minn demm sħiħ permezz ta' kit ta' Purifikazzjoni tad-DNA Wizard Genomic (nru tal-kat A1120; Promega Corporation) skont il-protokoll tal-manifattur, segwit minn konċentrazzjoni tad-DNA u valutazzjoni tal-purità bl-użu tal-ispettrofotometru NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Technologies; Thermo Fisher). Scientific, Inc.) u agarose gel (2 fil-mija) elettroforesi biex tevalwa l-integrità tad-DNA. Il-kampjuni ġew sussegwentement maħżuna f'-20˚C sal-ħin tal-ġenotipi. Assaġġ tal-polimorfiżmu MIR499A (rs3746444, assay ID: C_2142612_30) ​​ġie mmexxi bl-użu ta' PCR f'ħin reali tad-diskriminazzjoni tal-alleli TaqMan bil-miżuri ta' kwalità kif deskritt qabel (16). Fil-qosor, il-PCR tħaddem f'volum ta' reazzjoni ta' 25-µl li kien fih gDNA (20 ng) dilwit għal 11.25 µl b'ilma ħieles minn nucleases, 12.5 µl TaqMan Universal PCR Master Mix (2X) u 1.25 µl 20 x TaqMan SNP Assay ipprovdut mill-Assay. l-istess fornitur. Kampjuni ta' enzimi mingħajr mudell u mingħajr polimerażi tmexxew kull darba bil-kampjuni ta' studju bħala kontrolli negattivi. Genotyping sar b'mod blinded għall-istatus tal-każ/kontroll. L-amplifikazzjoni tal-PCR saret fuq Sistema StepOne Real-Time PCR (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.), bl-użu tal-kundizzjonijiet li ġejjin: Żamma inizjali b’żewġ fażijiet (2 min f’50˚C, u 10 min f’95˚C) , segwit minn PCR f'żewġ stadji ta' 40 ċiklu (denaturazzjoni għal 15 sek f'95˚C u ttemprar/estensjoni għal 1 min f'60˚C). Id-diskriminazzjoni allelika ġiet iddeterminata billi ġew analizzati l-fajls tad-dejta tal-fluworexxenza minn kull ġirja bl-użu ta 'softwer awtomatizzat li jsejjaħ alleli (verżjoni SDS 1.3.1; Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.; Fig. S1). Ir-rata ġenerali tas-sejħa tal-ġenotip kienet 100 fil-mija.

Analiżi statistika.

Id-daqs tal-kampjun u l-kalkoli tal-qawwa bl-użu tas-softwer G power-3 (http://www.gpower.hhu.de/) wrew li, bid-disinn tal-istudju speċifikat, rati ta' żball permissibbli, żball=0.05, effett medju daqs=0.5, u daqs tal-kampjun ta' 90/grupp, jistgħu jagħtu qawwa ta' 91 fil-mija tal-istudju. Id-distribuzzjoni tad-dejta u l-omoġeneità tal-varjanza ġew evalwati bit-test Shapiro-Wilk u t-test ta' Levene, rispettivament. Data kontinwa hija espressa bħala l-medja ± devjazzjoni standard, u varjabbli kategoriċi huma ppreżentati bħala għadd ta' frekwenza. Id-dejta tqabbel bl-użu tat-test χ2, filwaqt li t-test ta' Student mhux imqabbel, ANOVA f'direzzjoni waħda, jew testijiet Kruskal-Wallis ġew applikati biex jitqabblu varjabbli kontinwi. Id-devjazzjoni tad-distribuzzjoni tal-ġenotip osservata mill-ekwilibriju Hardy-Weinberg ġiet analizzata bl-użu ta' χ2 goodness-of-fit bl-użu tal-Encyclopedia Online għall-Epidemjoloġija Ġenetika (http://www.oege.org/). Proporzjonijiet ta 'odds aġġustati speċifiċi għall-ġenotip (ORs) u intervalli ta' kunfidenza ta '95 fil-mija (CIs) ġew ikkalkulati għall-mudelli ġenetiċi differenti. Il-varjabbli tal-istudju, inklużi l-età, is-sess, in-numru ta 'sessjonijiet tal-emodijalisi, il-preżenza ta' pressjoni għolja, u t-tul tal-marda, ġew aġġustati. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

MIR499A (rs3746444) varjant fl-analiżi silico.

MIR499A (rs3746444) varjant fl-analiżi silico. Analiżi strutturali u funzjonali tal-ġeni saret bl-użu tad-database Ensembl Genomic (ensembl.org) u miRBase.org; tbassir fil-mira twettqet bl-użu DIANA-micro T-CDS v5.0 (http://diana.imis.athena innovation.gr/DianaTools/index.php?r=microT_ CDS/index), miRBase (http://www.mirbase.org/) u DIANA-TarBase v7.0 algoritmu (http://diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php ?r=tarbase/index) databases; u l-clustering tal-annotazzjoni u l-analiżi tal-arrikkiment tal-mogħdija saru bl-użu ta 'miRPath v3.0 (http://www.microrna.gr/miRPathv3) u kollha kienu dettaljati b'mod estensiv fl-istudji preċedenti tagħna (8,12). Il-miri mbassra ta' miR-499a tqabblu mal-preżenza kemm ta' alleli A u G bl-użu tal-programm miR2Go (http://compbio.uthsc.edu/miR2GO) f'livell medju ta' filtrazzjoni ġerarkika (P<>

Riżultati

Karatteristiċi tal-popolazzjoni tal-istudju.

Il-karatteristiċi tal-linja bażi tas-suġġetti tal-istudju huma miġbura fil-qosor fit-Tabella I. L-età medja tal-pazjenti b'ESRD(stadju finalirenalimarda)kien 46.6±12.3 snin għall-irġiel u 47.0±14.7 snin għan-nisa. It-tul medju tad-dijalisi kien komparabbli għaż-żewġ sessi fil-parteċipanti fl-istudju. Ma kien hemm l-ebda differenzi speċifiċi għas-sess fil-karatteristiċi kliniċi u bijokimiċi tal-parteċipanti, ħlief dawk assoċjati ma 'parametri tal-profil tal-lipidi, li kienu agħar f'pazjenti nisa meta mqabbla ma' dawk fl-irġiel (Tabella I).

Varjant MIR499A (rs3746444) fil-popolazzjoni tal-istudju.

Fil-popolazzjoni ta 'studju, il-frekwenzi tal-ġenotip ta' MIR499A (rs3746444) SNP segwew l-ekwilibriju Hardy-Weinberg (P=0.149 fil-kontrolli u P=0.398 inpatients). Il-frekwenzi ta' alleli minuri għal rs3746444*G kienu 0.28 u 0.42 fil-kontrolli u pazjenti b'ESRD(stadju finalirenalimarda), rispettivament. Differenza sinifikanti fil-ġenotipi MIR499A ġiet osservata bejn il-gruppi ta 'studju. Il-frekwenza tal-ġenotip GG kienet 11.1 fil-mija fil-kontrolli, meta mqabbla ma '20 fil-mija f'pazjenti b'ESRD(stadju finalirenalimarda)(P=0.030). Il-ġarr tal-allel rs3746444*G ikkonferixxa żieda ta' kważi darbtejn fis-suxxettibilità għall-iżvilupp tal-ESRD(stadju finalirenalimarda), b'OR (95 fil-mija CI) ta '1.82 (1.17-2.83) taħt il-mudell ta' assoċjazzjoni ġenetika allelika. B'mod konsistenti, individwi omozigoti/eterozigoti (rs3746444*GG/AG) kienu aktar probabbli li jiżviluppaw ESRD taħt il-paragun omozigoti/eterozigoti u mudelli dominanti [GG vs. AA: OR=2.41, 95 fil-mija CI: 1.61-6.68 ; AG vs AA: JEW=2.49, 95 fil-mija CI: 1.41-3.89; (AG flimkien ma' GG) vs AA: JEW=2.30, 95 fil-mija CI: 1.18-3.90; Tabella II].

Varjant MIR499A (rs3746444) u karatteristiċi klinika-laboratorju ta' pazjenti b'ESRD(stadju finalirenalimarda). Meta ġiet investigata l-assoċjazzjoni bejn ġenotipi differenti tal-varjant speċifikat u l-karatteristiċi kliniċi u bijokimiċi tal-grupp ta 'pazjenti, ma ntweriet l-ebda assoċjazzjoni sinifikanti, kif muri fit-Tabella III.

Effett ta 'MIR499A (rs3746444) fuq l-istruttura u l-funzjoni tal-ġeni.

Għalkemm miR-499a jifforma linja sekondarja hairpin b'sekwenzi komplementari fl-istruttura tagħha (Fig. S2), ġeni differenti kienu mbassra li jkunu mmirati miż-żewġ forom maturi sintetizzati minn kull driegħ. Total ta' 1,890 ġeni kienu mbassra li jiġu affettwati minn miR-499a (919 ġene minn 3p, 810 minn 5p, u 161 ġene mit-tnejn), kif iddettaljat qabel (8). L-aktar mogħdijiet sinifikanti tal-Enċiklopedija ta' Ġeni u Ġenomi ta' Kyoto (KEGG) assoċjati ma' miri miR-499a li jistgħu jkunu involuti fil-progressjoni tad-DN f'ESRD(stadju finalirenalimarda)huma miġbura fil-qosor fit-Tabella IV.

Il-preżenza tal-rs3746444 SNP fir-reġjun taż-żerriegħa tal-linja miR-499a tal-passiġġieri tista 'twassal għal tfixkil tal-miri u l-ħolqien ta' sett differenti ta 'ġeni (8,16). Ukoll, jista 'jqassar l-istruttura ta' staminali; għalhekk, jaffettwa l-ipproċessar tal-miRNA kollu.

L-istudju preċedenti tagħna rrapporta disregolazzjoni tal-livelli ċirkolatorji ta 'miR-499a fl-istess grupp ta' pazjenti (18); għalhekk, l-istudju preżenti ffoka fuq li jiddetermina jekk dawn il-livelli ċirkolatorji wrewx varjazzjonijiet sinifikanti fost ġenotipi differenti tal-istess ġene. Is-sejbiet, madankollu, ma żvelawx assoċjazzjonijiet sinifikanti bejn il-ġenotipi differenti ta 'MIR499A (rs3746444) u l-livelli tal-plażma miR-499a li jiċċirkolaw misjuba qabel bl-użu tal-metodu Livak (22) (P =0.173; Fig. 1) .

Cistanche jista 'jikkurarenalimard

Diskussjoni

L-SNPs ġew irrappurtati li huma l-aktar tip komuni ta’ varjazzjoni ġenetika assoċjata mad-diversità tal-popolazzjoni, is-suxxettibilità tal-mard u r-risponsi terapewtiċi individwali (23). L-SNPs jistgħu jaffettwaw l-espressjoni u/jew il-maturazzjoni tal-miRNA fil-livell tat-traskrizzjoni tat-traskrizzjoni primarja, l-ipproċessar post-traskrizzjoni tat-traskrizzjonijiet primarji jew pre-miRNAs, jew li jaffettwaw l-interazzjonijiet miRNA-mRNA (24).

L-istudju preżenti wera li l-ġarr tal-allel rs3746444 * G ikkonferixxa suxxettibilità għall-ESRD(stadju finalirenalimarda)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>G nuqqas ta 'qbil fir-reġjun zokk prekursur miR-499a (li jinsab biswit is-sekwenza matura), li jaffettwa r-reġjun maturi taż-żerriegħa miR-499a-3p implikat fit-twaħħil korrett ta' miRNA-mRNA, b'tfixkil sussegwenti u ħolqien ta 'diversi miri (8). It-trasportaturi tal-ġenotipi omozigoti (AA jew GG) jagħtu żewġ forom maturi, miR-499a-5p u miR-499a-3p*A jew *G, rispettivament, b'kull wieħed ikollu l-pannell speċifiku tiegħu ta' ġeni fil-mira. B'paragun, it-trasportaturi eterozigoti (AG) jipproduċu tliet forom maturi, miR-499a-5p, -3p*A, u -3p*G, bi tliet sottosettijiet ta' ġeni fil-mira. L-analiżi tas-silikon tal-istudju preżenti wrew li l-preżenza ta 'dawn l-alleli differenti tista' tfixkel u toħloq 667 u 744 miri tal-ġeni, rispettivament. Fost il-miri tal-ġeni validati li ġew investigati hemm il-proteina nukleolari 4, ir-riċettur nukleari interazzjoni proteina-1, proteina simili Bcl-2 14, chemokine (C-C motif) ligand 8, u reġjun li jiddetermina s-sess Y-box 4 (20) . Sa fejn nafu tagħna, dan huwa l-ewwel studju li jinvestiga l-varjant MIR499A rs3746444 għas-suxxettibilità tal-ESRD f'pazjenti b'DM f'kampjun tal-popolazzjoni tal-Lvant Nofsani. B'mod konsistenti mas-sejbiet tal-istudju preżenti, Misra et al (25) irrappurtaw li l-ġenotipi eterozigoti u omozigoti ta' MIR-499A rs3746444 taw riskju għall-iżvilupp tal-ESRD, li kien indott minn disturbi oħra minbarra DN, u jistgħu jkunu assoċjati ma ' riskju akbar ta' kważi 3 darbiet għal rifjut akut ta' allograft f'popolazzjoni ta' l-Indja tat-Tramuntana (25).

Minħabba li l-SNPs fil-pre-miRNAs jistgħu jbiddlu l-ipproċessar u/jew l-espressjoni tal-miRNA, meta tiġi analizzata l-assoċjazzjoni tal-polimorfiżmu MIR499A mal-livelli tal-plażma miR-499a li jiċċirkolaw u l-karatteristiċi klinika-laboratorju differenti tal-pazjenti, ma ġew osservati l-ebda assoċjazzjonijiet sinifikanti, kif deskritt qabel. Huwa ipotetizzat li l-preżenza ta 'varjant miR-499a tista' taffettwa t-termodinamika tal-interazzjonijiet RNA-RNA u l-affinità ta 'dan il-miRNA billi tinterferixxi mal-irbit ottimali mal-mRNAs fil-mira, u b'hekk tirriżulta f'disregolazzjoni tal-ġeni fil-mira li jimmedjaw is-suxxettibilità tal-mard għal ESRD(stadju finalirenalimarda)mingħajr ma jaffettwa l-espressjoni relattiva u/jew il-fenotip tal-marda (22). L-analiżi in silico tal-istudju preżenti wrew xi wħud mill-mogħdijiet KEGG sinifikanti ewlenin li jinvolvu miri miR-499a li jistgħu jkunu involuti fil-progressjoni tad-DN f'ESRD (26-32). Pereżempju, il-mogħdija (TGF-1) kienet implikata fl-etjopatoloġija tad-DN (26,28). Il-mogħdija TGF-1 jattiva mogħdijiet ta’ sinjalar ewlenin, inkluża l-mogħdija PI3K/AKT li timmedja l-fosforilazzjoni u l-inattivazzjoni tal-FOXO traskrizzjoni, li twassal għal stress ossidant, espansjoni taċ-ċelluli mesanġjali, u akkumulazzjoni ta’ proteini tal-matriċi extraċellulari, komponenti ewlenin ta’ kroniku assoċjat mad-DN.kliewimard (26). Ir-regolazzjoni 'l fuq tal-attività tyrosine kinase tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (ErbB) hija importanti biex timmedja diversi kumplikazzjonijiet tad-dijabete, inklużi patoloġiji renali, fibrożi kardijaka u disfunzjoni vaskulari (29). Barra minn hekk, ir-rwol tal-mogħdija tat-TNF fil-progressjoni tad-DN f'mudelli ta 'ġrieden u firien dijabetiċi kien evidenti. Pereżempju, l-użu ta 'proteina tal-fużjoni solubbli tar-riċettur-2 tat-TNF ġie rrappurtat li jtejjeb l-istadju bikri tad-DN fil-mudell DM tal-ġurdien KK-Ay (30). Ukoll, l-inibitur TNFR-Fc TNF kien instab li jnaqqas l-ipertrofija renali mingħajr ma jaffettwa l-profil metaboliku fil-firien b'dijabete indotta (31). mTOR kien implikat fiż-żamma tal-funzjoni tal-podoċiti glomerulari; żieda fl-attività kkontribwiet għal ipertrofija glomerulari u iperfiltrazzjoni assoċjati ma 'DN progressiv (32).

Notevolment, il-mogħdijiet imsemmija hawn fuq kienu mmirati f'bosta investigazzjonijiet sperimentali biex jivvalidaw l-implikazzjoni terapewtika tagħhom fid-DN (29,30,33,34). Ziyadeh et al (33) irrappurtaw titjib fir-rati tal-filtrazzjoni glomerulari indotti mill-antikorp monoklonali anti-TGF- fi ġrieden dijabetiċi db/db (33). Barra minn hekk, trattament fit-tul ta’ firien dijabetiċi kkaġunati minn streptozotocin b’AG825, inibitur speċifiku tar-riċettur tyrosine-protein kinase ErbB-2, ġie rrappurtat li jikkoreġi b’mod sinifikanti l-iperreattività tas-sodda vaskulari mesenterika mxerrda għal norepinephrine u r-reazzjoni attenwata għal karbokol (29). L-inibizzjoni ta' TNF- mal-proteina tal-fużjoni solubbli tar-riċettur TNF (TNFR)2, etanercept, tejbet il-progressjoni tal-istadju bikri tad-DN f'mudell dijabetiku stabbilit fil-ġurdien KK-A(y), prinċipalment permezz tal-inibizzjoni tal-anti-infjammatorji. azzjoni tal-passaġġ renali TNF‑‑TNFR2 (30). Barra minn hekk, rapamycin, l-ewwel kompost irrappurtat li jinibixxi mTOR, jinibixxi l-fosforilazzjoni indotta mill-glukożju ta 'p70S6 kinase u s-sottostrat tagħha, proteina ribosomali S6, fiċ-ċelloli mesanġjali, attenwaw id-disturbi morfoloġiċi u funzjonali tad-dijabetiċi.kliewif'mudell tal-ġurdien T2DM (34).

B'mod konsistenti mas-sejbiet tal-istudju preżenti, Ciccacci et al (35) żvelaw l-involviment ta 'miR-499a fis-suxxettibilità DN f'koorti Taljana T2DM (35). Ir-riżultati tal-istudju msemmi qabel urew li din l-assoċjazzjoni kienet dovuta għall-impatt ta 'miR-499a fuq żewġ plejers apoptotiċi, calcineurin u proteina relatata mad-dinamina, li permezz tagħhom id-disregolazzjoni ta' miR-499a ikkawżat disfunzjoni mitokondrijali u apoptożi taċ-ċelluli, li setgħu kkontribwew għas-suxxettibilità tal-mard. (33). Notevolment, il-proċessi tal-aħħar ġew implikati f'DN (36,37), li jistgħu parzjalment jappoġġjaw l-assoċjazzjoni tal-varjant miR-499a mal-ESRD(stadju finalirenalimarda)suxxettibilità fil-koorti preżenti. Madankollu, għadd dejjem jikber ta’ studji li jinvolvu koorti indipendenti akbar b’etniċi differenti huma meħtieġa biex jikkonfermaw is-sejbiet tal-istudju preżenti.

Bħala konklużjoni, sa fejn nafu, l-istudju preżenti kien l-ewwel wieħed li jipproponi l-impatt tal-varjant tar-reġjun taż-żerriegħa MIR499A A/G (rs3746444) fuq ESRD assoċjat ma’ DN(stadju finalirenalimarda)suxxettibilità. Jista' jiġi inkluż fil-lista ta' ġeni ta' suxxettibilità molekulari li jistgħu jappoġġjaw stratifikazzjoni tar-riskju tal-pazjent u implimentazzjonijiet bikrija ta' kejl preventiv. Madankollu, ta’ min jinnota li l-implikazzjoni ta’ fatturi ta’ konfużjoni potenzjali oħra ma setgħetx tiġi eskluża b’mod konklużiv, bħall-espożizzjoni għal fatturi ambjentali differenti (bħal tip ta’ trattament jew nutrizzjoni) u l-fatturi ġenetiċi addizzjonali. Aktar daqs ta' kampjun akbar u studji ta' replikazzjoni ta' segwitu fit-tul, partikolarment f'popolazzjonijiet b'etniċi differenti, huma ġġustifikati. Studji funzjonali huma meħtieġa wkoll biex jivvalidaw ir-rwol ta 'miR-499a fl-etjopatoloġija ESRD assoċjata mad-DN.

Cistanche jista 'jikkurarenalimard

Referenzi:

1. Sattar A, Argyropoulos C, Weissfeld L, Younas N, Fried L, Kellum JA, u Unruh M: Mortalità għal kull kawża u kawża speċifika assoċjata mad-dijabete f'pazjenti bl-emodijalisi prevalenti. BMC Nephrol 13: 130, 2012.
2. Al‑Sayyari AA u Shaheen FA: Kronika fl-aħħar stadjukliewimarda fl-Arabja Sawdija. Xena li tinbidel malajr. Saudi Med J 32: 339-346, 2011.
3. Mooyaart AL: Assoċjazzjonijiet ġenetiċi fin-nefropatija dijabetika. Clin Exp Nephrol 18: 197-200, 2014.
4. Lu Z, Liu N, u Wang F: Regolamenti epiġenetiċi fin-nefropatija dijabetika. J Diabetes Res 2017: 7805058, 2017.
5. Schena FP, Serino G, u Sallustio F: MicroRNAs inkliewimard: bijomarkaturi promettenti ġodda għad-dijanjosi u l-monitoraġġ. Nephrol Dial Transplant 29: 755-763, 2014.
6. Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch, u Deltas C: MicroRNAs: Klassi deskritta ġdida ta 'molekuli kodifikati li għandhom rwol fis-saħħa u l-mard. Hippokratia 14: 236-240, 2010.
7. Mashayekhi S, Saeidi Saedi H, Salehi Z, Soltanipour S, and Mirzajani E: Effetti tal-polimorfiżmi miR-27a, miR-196a2, u miR-146a fuq ir-riskju tal-kanċer tas-sider. Br J Biomed Sci 75: 76-81, 2018.

8. Toraih EA, Hussein MH, Al Ageeli E, Riad E, Abdallah NB, Helal GM, u Fawzy MS: Struttura u impatt funzjonali tal-varjant tar-reġjun taż-żerriegħa fil-familja tal-ġeni MIR-499 fl-ażma tal-bronki. Respir Res 18: 169, 2017.

9. Fawzy MS, Toraih EA, Hamed EO, Hussein MH, u Ismail HM: Assoċjazzjoni ta' espressjoni MIR-499a u varjant tar-reġjun taż-żerriegħa (rs3746444) b'mard kardjovaskulari f'pazjenti Eġizzjani. Acta Cardiol 73: 131-140, 2018.

10. Wang WJ, Cai GY, u Chen XM: Senescence ċellulari, fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence, u kronikakliewimard. Oncotarget 8: 64520‑64533, 2017.
11. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J, Doevendans PA, u Goumans MJ: MicroRNA-1 u -499 jirregolaw id-divrenzjar u l-proliferazzjoni fiċ-ċelloli proġenitriċi tal-kardjomijoċiti derivati ​​mill-bniedem. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 859‑868, 2010.
12. Ling TY, Wang XL, Chai Q, Lau TW, Koestler CM, Park SJ, Daly RC, Greason KL, Jen J, Wu LQ, et al: Regolamentazzjoni tal-kanal SK3 bir-rwol potenzjali tal-microRNA-499 fil-fibrillazzjoni atrijali . Ritmu tal-Qalb 10: 1001-1009, 2013.
13. Xu Z, Han Y, Liu J, Jiang F, Hu H, Wang Y, Liu Q, Gong Y, u Li X: MiR-135b-5p u MiR-499a-3p jippromwovu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-migrazzjoni fl-aterosklerożi direttament immirat għall-MEF2C. Sci Rep 5: 12276, 2015.
14. Konsorzju tal-Ontoloġija tal-Ġene: Ir-riżorsa tal-Ontoloġija tal-Ġene: Tarrikkixxi minjiera tad-DEH. Aċidi Nukleiċi Res 49: D325-D334, 2021.
15. Wang L, Zhang N, Pan HP, Wang Z, u Cao ZY: MiR-499-5p jikkontribwixxi għar-reżistenza għall-insulina tal-fwied billi jrażżan PTEN. Cell Physiol Biochem 36: 2357-2365, 2015.
16. Toraih EA, Ismail NM, Toraih AA, Hussein MH, u Fawzy MS: Il-varjant prekursur miR-499a iżda mhux miR-196a2 huwa assoċjat ma' suxxettibbiltà għall-artrite rewmatika f'popolazzjoni Eġizzjana. Mol Diagn Ther 20: 279-295, 2016.
17. Toraih EA, Fawz MS, Elgazzaz MG, Hussein MH, Shehata RH, u Daoud HG: Analiżi tal-ġenotip magħquda tal-varjanti tal-prekursur miRNA196a2 u 499a b'suxxettibilità għall-kanċer tal-fwied u tal-kliewi studju preliminari. Asian Pac J Cancer Prev 17: 3369-3375, 2016.

18. Fawzy MS, Abu AlSel BT, Al Ageeli E, Al‑Qahtani SA, Abdel‑Daim MM, and Toraih EA: Profili ta’ espressjoni ta’ RNA MALAT1 u microRNA‑499a twal mhux kodifikati f’pazjenti b’ESRD dijabetiċi li qed jagħmlu d-dijalisi: Cross‑cross preliminari analiżi sezzjonali. Arch Physiol Biochem 126: 172-182, 2020.

19. Ghani AA, Al Waheeb S, Al Sahow A, u Hussain N: Bijopsija renali f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2: Indikazzjonijiet u natura tal-leżjonijiet. Ann Saudi Med 29: 450-453, 2009.

20. Nah EH, Cho S, Kim S u Cho HI: Tqabbil tal-proporzjon tal-albumina tal-awrina mal-krejatinina (ACR) bejn it-test tal-istrixxi ACR u t-test kwantitattiv fil-predijabete u d-dijabete. Ann Lab Med 37: 28-33, 2017.
21. Fawzy MS u Beladi FIA: Assoċjazzjoni ta 'vitamina D ċirkolanti, VDBP, u espressjoni ta' riċettur ta 'vitamina D bis-severità ta' nefropatija dijabetika fi grupp ta 'pazjenti Sawdi tad-dijabete mellitus tat-tip 2. Clin Lab 64: 1623-1633, 2018.
22. Livak KJ u Schmittgen TD: Analiżi ta' data ta' espressjoni tal-ġeni relattiva bl-użu ta' PCR kwantitattiv f'ħin reali u l-metodu 2(‑Delta Delta C(T)). Metodi 25: 402-408, 2001.
23. Shastry BS: SNPs: Impatt fuq il-funzjoni tal-ġeni u l-fenotip. Metodi Mol Biol 578: 3-22, 2009.
24. Hoffman AE, Zheng T, Yi C, Leaderer D, Weidhaas J, Slack F, Zhang Y, Paranjape T, and Zhu Y: MicroRNA miR-196a-2 and breast cancer: Studju ta’ assoċjazzjoni ġenetika u epiġenetika u analiżi funzjonali. Cancer Res 69: 5970-5977, 2009.
25. Misra MK, Pandey SK, Kapoor R, Sharma RK u Agrawal S: Varjanti ġenetiċi ta’ ġeni relatati mal-MicroRNA fis-suxxettibbiltà u l-pronjosi tal-istadju finalirenalimardu riżultat tal-allograft renali fost l-Indjani tat-Tramuntana. Pharmacogenet Genomics 24: 442-450, 2014.
26. Kato M, Yuan H, Xu ZG, Lanting L, Li SL, Wang M, Hu MC, Reddy MA, and Natarajan R: Rwol of the Akt/FoxO3a Pathway TGF-beta1-mediated mesangial cell disfunzjoni: A new mechanism related għad-dijabetiċikliewimard. J Am Soc Nephrol 17: 3325-3335, 2006.
27. Qin G, Zhou Y, Guo F, Ren L, Wu L, Zhang Y, Ma X, u Wang Q: L-espressjoni żejda tal-FoxO1 ttejjeb id-disfunzjoni taċ-ċelluli mesanġjali fil-firien dijabetiċi maskili. Mol Endocrinol 29: 1080-1091, 2015.
28. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O, u Kakoki M: Fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni-1 u nefropatija dijabetika. Am J Physiol Renal Physiol 310: F689‑F696, 2016.
29. Akhtar S, Yousif MH, Dhaunsi GS, Sarkhouh F, Chandrasekhar B, Attur S u Benter IF: L-attivazzjoni ta’ ErbB2 u s-sinjalar downstream permezz ta’ Rho kinases u ERK1/2 tikkontribwixxi għal disfunzjoni vaskulari kkaġunata mid-dijabete. PLoS One 8: e67813, 2013.

30. Omote K, Gohda T, Murakoshi M, Sasaki Y, Kazuno S, Fujimura T, Ishizaka M, Sonoda Y, u Tomino Y: Rwol tal-mogħdija tat-TNF fil-progressjoni tan-nefropatija dijabetika fil-ġrieden KK-A(y). Am J Physiol Renal Physiol 306: F1335‑F1347, 2014.

31. Al‑Lamki RS u Mayadas TN: Riċetturi TNF: Mogħdijiet ta' sinjalazzjoni u kontribut għal disfunzjoni renali.KilwaInt 87: 281-296, 2015.
32. Gödel M, Hartleben B, Herbach N, Liu S, Zschiedrich S, Lu S, Debreczeni-Mór A, Lindenmeyer MT, Rastaldi MP, Hartleben G, et al: Role of mTOR in podocyte function and diabetic nephropathy in humans and mice . J Clin Invest 121: 2197‑2209, 2011.

33. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias-De La Cruz MC, Hong SW, Isono M, Chen S, McGowan TA u Sharma K: Prevenzjoni fit-tul ta’ insuffiċjenza renali, espressjoni tal-ġeni tal-matriċi żejda, u matriċi mesanġjali glomerulari espansjoni permezz ta' trattament b'antikorp monoklonali kontra l-fattur tat-tkabbir-beta tat-trasformazzjoni fil-ġrieden dijabetiċi db/db. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015‑8020, 2000.

34. Mori H, Inoki K, Masutani K, Wakabayashi Y, Komai K, Nakagawa R, Guan KL, u Yoshimura A: Il-mogħdija mTOR hija attivata ħafna fin-nefropatija dijabetika u rapamycin għandha potenzjal terapewtiku qawwi. Biochem Biophys Res Commun 384: 471-475, 2009.
35. Ciccacci C, Latini A, Greco C, Politi C, D'Amato C, Lauro D, Novelli G, Borgiani P, u Spallone V: Assoċjazzjoni bejn polimorfiżmu MIR499A u newropatija dijabetika fid-dijabete tat-tip 2. J Kumplikazzjonijiet tad-Dijabete 32: 11-17, 2018.
36. Forbes JM u Thorburn DR: Disfunzjoni mitokondrijali fid-dijabetekliewimard. Nat Rev Nephrol 14: 291-312, 2018.
37. Flemming NB, Gallo LA, u Forbes JM: Disfunzjoni mitokondrijali u sinjalazzjoni fid-dijabetekliewimarda: Stress ossidattiv u lil hinn. Semin Nephrol 38: 101-110, 2018.