Markers tal-proteini u peptidi tal-awrina f'Mard Kronika tal-Kliewi Parti 2

3. Mard Bidla Minima u Glomerulosklerożi Segmentali Fokali

Marda b'bidla minima (MCD)u glomerulosclerosis fokali primarja (FSGS) huma mard b'korriment primarju tal-podoċiti (podoċitopatiji primarji), li huma manifestati bħala proteinurja għolja u sindromu nefrotiku [82,83]. Madankollu, studji morfoloġiċi ta 'bijopsija tal-kliewi fl-istadji bikrija ta' FSGS jistgħu jitilfu l-isklerożi segmentali fil-glomeruli individwali u jistgħu jikklassifikaw ħażin il-marda bħala MCD [84]. Il-patoġenesi primarja tal-FSGS hija assoċjata ma’ fatturi ta’ permeabilità li jiċċirkolaw (bħal riċettur tal-attivatur tal-plażminoġen tat-tip urokinase solubbli (SuPAR), proteina bħal kortikotrofina-1, u espressjoni ta’ CD-80 tal-antikorpi anti-CD40), li twassal għal l-iżvilupp tas-sindromu nefrotiku [85-91]. B'mod ġenerali, meta mqabbel ma 'FSGS, MCD għandu pronjosi aktar favorevoli rigward il-progressjoni ta' disfunzjoni renali; L-FSGS hija aktar probabbli li tiżviluppa reżistenza għat-terapija u tirriżulta f'disfunzjoni renali rapida u hija wkoll aktar probabbli li teħtieġ strateġija terapewtika aggressiva u persistenti [83,92,93]. Barra minn hekk, il-preżenza ta 'FSGS sekondarja tikkomplika d-dijanjosi u t-trattament tal-mard. Minħabba n-natura mhux immuni tagħha, din il-forma ta 'marda ma teħtieġx terapija immunosoppressiva [1].

Diversi studji kellhom l-għan li jidentifikaw differenzi proteomiċi bejn dawn iż-żewġ nefropatiji. B'mod partikolari, intwera li l-livelli ta 'calretinin u UBA52 kienu ogħla fl-FSGS [48,49], filwaqt li l-proteina ribosomali 39S L17 kienet ogħla f'MCD [48] (Tabella 2). Livelli ogħla b'mod sinifikanti ta 'cathepsin B, cathepsin C, u annexin A3 intwerew f'każijiet tal-varjant ta' kollass ta 'FSGS (ikkaratterizzat minn kollass glomerulari u telf rapidu tal-funzjoni renali) milli f'MCD, MN, u varjanti oħra ta' FSGS [94]. Diversi markaturi potenzjali speċifiċi biss għall-FSGS jinkludu livelli miżjuda ta' cadherin-like 26, RNase A family 1, DIS3-like exonuclease 1 [50], matrix-remodeling protein 8 [51], CD59, fattur tat-tkabbir qisu l-insulina -proteina li torbot 7, u omologu roundabout 4 [52], kif ukoll tnaqqis fir-riċettur polimeriku ta 'immunoglobulina u regolatur tas-sinjalar tax-xamm assoċjat ma' Golgi [54] jew l-assenza sħiħa ta 'dipeptidase 1 (DPEP1) [52]. Livelli miżjuda ta' CD14 instabu li kienu speċifiċi biss għall-MCD [50] u ma ġewx identifikati f'ebda nefropatija oħra (Tabella 2). Fl-istess ħin, żidiet fit-transferrin u l-istatina-3 jistgħu jiddistingwu kemm FSGS kif ukoll MCD [48] minn tipi oħra ta' mard tal-kliewi.

Skont studji rilevanti,cistanchehija ħaxixa tradizzjonali Ċiniża li ilha tintuża għal sekli sħaħ biex tikkura diversi mard. Ġie ppruvat xjentifikament li jippossjedi proprjetajiet anti-infjammatorji, anti-aging, u antiossidanti. Studji wrew li cistanche hija ta 'benefiċċju għall-pazjenti li jbatu minnmard tal-kliewi. L-ingredjenti attivi ta 'cistanchehuma magħrufa li jnaqqsu l-infjammazzjoni, itejbu l-funzjoni tal-kliewi u jirrestawraw ċelluli tal-kliewi indeboliti. Għalhekk, l-integrazzjoni ta' cistanche fi pjan ta' trattament ta' mard tal-kliewi tista' toffri benefiċċji kbar lill-pazjenti fil-ġestjoni tal-kundizzjoni tagħhom.

Ikklikkja Fuq Cistanche Tubulosa Għall-Mard tal-Kliewi

Staqsi għal aktar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchejgħin biex inaqqas il-proteinurja, inaqqas il-livelli tal-BUN u tal-kreatinina, u jnaqqas ir-riskju taaktar ħsara fil-kliewi. Barra minn hekk,cistanchejgħin ukoll biex inaqqas il-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi li jistgħu jkunu perikolużi għal pazjenti li jbatu minn mard tal-kliewi.

Antiossidant ta 'Cistancheu proprjetajiet anti-aging jgħinu biexjipproteġi l-kliewimill-ossidazzjoni u l-ħsara kkawżata minn radikali ħielsa. Dan itejjeb is-saħħa tal-kliewi u jnaqqas ir-riskji li jiżviluppaw kumplikazzjonijiet. Cistanche jgħin ukoll biex issaħħaħ is-sistema immuni, li hija essenzjali fil-ġlieda kontra l-infezzjonijiet tal-kliewi u fil-promozzjoni tas-saħħa tal-kliewi.

Billi tgħaqqad il-mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża u l-mediċina moderna tal-Punent, dawk li jbatu minn mard tal-kliewi jista 'jkollhom approċċ aktar komprensiv biex jittrattaw il-kundizzjoni u jtejbu l-kwalità tal-ħajja tagħhom. Cistanche għandu jintuża bħala parti minn pjan ta' trattament iżda m'għandux jintuża bħala alternattiva għal trattamenti mediċi konvenzjonali.

Fost il-markaturi potenzjali żvelati, ir-rappreżentazzjoni eċċessiva tar-ribonuclease 2 u s-sottorappreżentazzjoni tal-haptoglobin jistgħu jissuġġerixxu l-agħar pronjosi tal-FSGS, filwaqt li l-apolipoprotein A1 u l-proteina 8 ta’ mudellar mill-ġdid tal-matriċi (MXRA8) wrew bidliet sinifikanti bejn forom ta’ FSGS sensittivi għall-isterojdi u reżistenti għall-isterojdi [51] ].

B'mod ġenerali, il-preżenza tal-biċċa l-kbira tal-proteini msemmija qabel fl-awrina u żidiet fil-livelli tagħhom jistgħu jirriflettu mewt taċ-ċelluli massiva u r-rilaxx ta 'kontenut intraċellulari matul is-separazzjoni tal-podoċiti mill-membrana glomerulari. Dawn ir-riżultati jistgħu wkoll jissuġġerixxu rwoli speċjali għall-immunità, l-infjammazzjoni u l-apoptożi fl-iżvilupp tal-FSGS. Il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, id-divrenzjar u l-mewt jistgħu jkunu involuti fl-iżvilupp tal-MCD [95]. Studji dinamiċi mwettqa bl-użu ta 'mudell fokali tal-far glomerulosclerosis segmentali (nefropatija indotta minn adriamycin (ADR)) wrew żieda gradwali fl-afamin u ċeruloplasmin, kif ukoll tnaqqis gradwali fil-proteina tal-qalba ta' cadherin-2 u aggrecan fl-FSGS, u ssuġġerew li l-livelli mnaqqsa ta' fetuin-B, -1-mikroglobulina, u -2-HS-glycoprotein jistgħu jkunu markaturi promettenti għall-iskoperta bikrija ta' FSGS [96]. Markers promettenti oħra jinkludu CD44, MXRA8, cathepsins, u apolipoprotein A1. CD44 jirrifletti l-attivazzjoni taċ-ċelloli epiteljali parietali, li tikkawża glomerulosclerosis. MXRA8 cathepsins huma involuti fl-akkumulazzjoni tal-fibrożi u l-progressjoni tal-mard. Apolipoprotein A1 tirrifletti stress ossidattiv, hija assoċjata ma 'iperlipidemija, u tirrappreżenta wieħed mill-fatturi patoġenetiċi fl-iżvilupp ta' FSGS.

4. Nefropatija Membrana

Nefropatija membranuża (MN) hija kawża ewlenija tas-sindromu nefrotiku (NS) fl-adulti. Din il-marda għandha natura awtoimmuni, li ġiet ikkonfermata bil-preżenza ta 'awtoantikorpi għal antiġeni podoċiti, inklużi antikorpi għar-riċetturi ta' fosfolipasi A2 (aPLA2R) u 7A li fih thrombospondin 1 domain (THSD7A) [97,98]. Il-kawżi sekondarji ta 'MN jinkludu l-użu tad-droga, infezzjonijiet, mard awtoimmuni, u kanċer [99]. Il-mekkaniżmu primarju ta 'MN huwa l-ħsara awtoimmuni tal-podoċiti minn antikorpi tar-riċetturi tal-fosfolipasi A2, li twassal għal proteinurja massiva. Id-dijanjosi u t-trattament ta 'din il-marda bħalissa huma bbażati fuq id-determinazzjoni tat-titer tal-antikorpi aPLA2R. It-tfittxija għal markaturi addizzjonali tidher promettenti fit-tip aPLA2R-negattiv ta 'MN idjopatiku.

Studji fuq pazjenti MN jipprovdu analiżi trans-sezzjonali komparattivi tal-proteome f'MN meta mqabbla ma 'dak f'tipi nefrotiċi oħra ta' nefrite u kontrolli b'saħħithom. Il-panel ta’ markaturi speċifiċi ta’ proteini urinarji li jiddistingwu MN minn nefropatiji oħra jinkludi livelli mnaqqsa ta’ proteina tas-swaba’ taż-żingu ZFPM2, proteina li torbot E1A, u proteina assoċjata mal-mikrotubuli tauAP-3 subunit delta kumplessa-1 [54], kif kif ukoll livelli miżjuda ta' globulina li torbot it-tiroksini (SERPINA7) [50], proteina tal-membrana lisosoma-2 (LIMP{-2) [56], plasminoġenu [54], LDB3, PDLI5 [100], u afamin [55,57]. Tqabbil ta 'kampjuni minn pazjenti b'MN pożittiv għal APLA2R u MN negattiv għal APLA2R, kif ukoll individwi b'saħħithom, żvela livelli ogħla b'mod sinifikanti ta' A1AT u ġuħ fil-grupp ta 'MN pożittiv [101]. Taħlita ta 'proteina 4 li tgħaqqad ir-retinol fl-awrina u proteina 3 bħal aċidu glutamiku li tgħaqqad id-dominju SH3 tista' tiddistingwi MCD minn DN. Bl-istess mod, kombinazzjoni ta 'afamin urinarju u proporzjon ta' awrina/plażma li tikkomplementa C3 jistgħu jiddifferenzjaw MN minn DN [55].

B'mod ġenerali, markaturi misjuba fl-MN għandhom rwol fil-mogħdija klassika ta 'attivazzjoni tal-kompliment u risponsi immuni, adeżjoni taċ-ċelluli, endoċitożi medjata mir-riċetturi, degranulazzjoni tal-plejtlits, u l-kaskata tal-koagulazzjoni [57]. LIMP-2 għandu rwol ċentrali fir-regolazzjoni tar-rispons immuni infjammatorju fit-tessut tal-kliewi [56] u jirrifletti l-infiltrazzjoni tat-tessut miċ-ċelloli immuni. LIMP-2 jista' jgħin ukoll biex tiddetermina l-attività tal-marda. Il-proteini LDB3 u PDLI5 għandhom rwol fil-modifika taċ-ċitoskeletru tal-podocyte, li jista 'jwassal għal proteinurja. Afamin, li l-elevazzjoni tiegħu hija assoċjata ma 'MN idjopatiku, huwa l-markatur MN speċifiku l-aktar promettenti, peress li s-sinifikat tiegħu ġie kkonfermat f'diversi studji (Tabella 2).

5. Nefropatija IgA

In-nefropatija IgA (IgAN) hija l-aktar forma komuni ta' mard glomerulari kroniku fl-adulti. Fl-Ewropa, il-frekwenza ta 'IgAN tvarja minn 19 sa 51 fil-mija tal-bijopsiji renali mwettqa għal mard glomerulari [102-104]. Pazjenti b'IgAN spiss ikollhom livelli ogħla ta 'IgA1 b'O-glycans defiċjenti ta' galactose fir-reġjun taċ-ċappetta. Il-livelli tad-demm ta 'IgA1 glikosilat b'mod aberranti huma ogħla f'IgAN milli f'kontrolli b'saħħithom jew pazjenti b'mard ieħor tal-kliewi. Il-produzzjoni ta' antikorpi IgA1 defiċjenti ta' galactose, formazzjoni ta' kumplessi immuni, u l-akkumulazzjoni ta' dawn il-kumplessi fil-mesangium intwerew li jibdewrenalikorriment[105]. Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'mogħdijiet ta' komplement alternattivi saħħet il-ħsara fit-tessuti [106]. Ir-riċettur ta' transferrin (CD71) fuq ċelluli mesanġjali umani jista' jorbot kumplessi immuni li fihom IgA defiċjenti ta' galactose [107].

About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >20 minnhom huma speċifiċi biss għal IgAN (Tabella 2). Il-livelli tal-kompliment C9, ir-reġjun C tal-katina Ig kappa, u tliet keratin taċ-ċitoskeletru (tip I(10) u tip II (1 u 5)) inbidlu b'mod sinkroniku fil-glomeruli (kampjun tal-bijopsija) tal-pazjenti IgAN meta mqabbla mat-tessut renali intatt żoni ta’ pazjenti b’tumuri [59]. Livelli mibdula ta’ 30 proteina tal-awrina u erba’ markaturi potenzjali (molekula ta’ adeżjoni interċellulari 1 (ICAM1), inibitur tal-metalloproteinażi 1, antitrombina III, u adiponectin) ġew żvelati f’IgAN bi proteinurja baxxa (<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].

Markers potenzjali oħra speċifiċi għall-IgAN jinkludu livelli miżjuda ta' adiponectin [60], 2-makroglobulina, komplement C4a, protrombina [63], antitrombina III [60,63], -1B glikoproteina [64], glikoproteina 2, fattur ta 'tkabbir epidermali, molekula bħal CMRF35-, protocadherin, uteroglobin, dipeptidyl peptidase IV, proteina 3 li fiha ripetuti NHL, u CD84 [36] u livelli mnaqqsa ta' rifabutin-5, membru tal-familja YIP1 3 , jipproponi [108], aminopeptidase N [65], u l-framment LG3 ta 'endorepellin [64]. L-aħħar kienet l-unika proteina mnaqqsa f'IgAN itqal b'rata ta 'filtrazzjoni glomerulari aktar baxxa [64]. Fl-istess ħin, livelli għolja ta 'LG3 jistgħu jinibixxu l-anġjoġenesi u jkunu responsabbli għalihomfunzjoni renalitelf f'xi pazjenti oħra IgAN [64]. Għalkemm id-dejta dwar il-bidliet fil-livell ta 'vasorin hija inkonsistenti [36,65], tista' wkoll titqies bħala markatur speċifiku ta 'IgAN. Antithrombin III huwa partikolarment notevoli bħala l-uniku markatur speċifiku IsAN ikkonfermat f'żewġ studji indipendenti [60,63].

6. Nefropatija Dijabetika

In-nefropatija dijabetika (DN) taffettwa madwar 30-40 fil-mija tal-pazjenti bid-dijabete mellitus (DM) u hija l-kawża ewlenija ta’CKDu mard renali fl-aħħar stadju (ESRD) mad-dinja kollha, speċjalment f'pajjiżi bi dħul għoli u medju. DN iwassal għal espansjoni mesanġjali glomerulari; it-tħaxxin tal-membrana tal-kantina; u, karatteristikament, il-progressjoni ta 'glomerulosclerosis nodulari minħabba iperfiltrazzjoni glomerulari [109].

The array of potential specific DN markers in the urine includes >10 proteini (Tabella 2), b'livelli miżjuda ta' proteina li torbot il-vitamina D, calgranulin B, hemopexin [71], żing- 2-glycoprotein [71,74], 408 N-linked glycoproteins [73], cystatin C, ubiquitin, -1-acid glycoprotein 1, fattur derivat mill-epitelju pigment [74], proteina taċ-ċelluli Clara CC16 [76], u fibronectin [110], kif ukoll livelli mnaqqsa ta’ transtiretin [71,74] u livelli li jinbidlu b’mod differenti tal--1 prekursur tal-mikroglobulina/bitum (AMBP) [71,74,75].

Żidiet sinifikanti fil-livelli urinarji ta' 1B-glikoproteina (7-darbiet), 2-glikoproteina li fiha żingu (5.9-darbiet), 2-HS-glikoproteina (4. 7-darbiet), proteina li torbot il-vitamina D (4.8-darbiet), calgranulin B (3.9-darbiet), A1AT (2.9-darbiet), u hemopexin (2.4-darbiet) iddistingwi b'mod affidabbli DN b'makroalbuminurja minn DM mingħajr albuminurja [71]. Bil-maqlub, tnaqqis sinifikanti fit-transtiretin (4.3-darbiet), apolipoproteina A1 (3.2-darbiet), AMBP (1.6-darbiet), u proteina tal-plażma li torbot mar-retinol ( 1.52-darbiet) kien osservat f'DN b'makroalbuminurja [71]. Studju mudell bi proteini magħżula ssuġġerixxa s-sinifikat ta 'cathepsin A, mucin 1, l-attivatur tal-ganglioside GM2, proteina 1 bħal SPARC, u phosphatase aċidu liżosomali fil-pronjosi ħażina tal-iżvilupp bikri ta' DN, kif ukoll fil-fibrożi tal-kliewi [111 ]. Għaqda ta' 408 glikoproteini N-linked, A1AT, u ceruloplasmin intwerew li jistgħu jiddistingwu mikroalbuminurja u normoalbuminurja f'pazjenti DN [73]. L-aptoglobina urinarja u l-AMBP jistgħu jiddifferenzjaw bejn pazjenti dijabetiċi bi u mingħajr DN [75]. Iż-żieda fl-eskrezzjoni ta '15.8 kDa proteina taċ-ċelluli Clara CC16 instabet li kienet assoċjata ma' disfunzjoni tat-tubuli prossimali f'pazjenti DM b'mikro- jew makroalbuminurja meta mqabbla ma 'pazjenti DM mingħajr albuminurja u kontrolli b'saħħithom [76]. Il-livelli ta' osteopontin u fibronectin kienu wkoll ogħla f'DN meta mqabbla ma' dawk f'DM, u żidiet fin-neprilysin urinarju u VCAM-1 ġew osservati wara kura b'losartan f'DN [110].

Studju lonġitudinali tat-tip 2 DM wera żieda fl-awrina transtiretin/albumina u r-reġjun tal-katina Ig kappa C fi żmien 0–5 snin mill-bidu tad-DM; id-dehra ta 'cystatin C u ubiquitin wara 5-10 snin; u l-iskoperta ta' -1-glikoproteina aċiduża 1, apolipoproteina A1, AMBP, fattur derivat mill-epitelju tal-pigment, u -2-glikoproteina taż-żingu wara 10-20 sena [74]. Il-glikazzjoni mhux enżimatika ta 'dawn il-proteini u l-peptidi tagħhom tinterferixxi mar-riassorbiment tubulari normali u tista' twassal għal ħsara lit-tubuli prossimali u l-eskrezzjoni diretta tal-proteini fl-awrina.

B'mod ġenerali, il-markaturi DN imsemmija hawn fuq jistgħu jirriflettu l-proċessi ta 'atrofija tubulari u fibrożi tubulointerstizjali, li ħafna minnhom huma importanti għall-pronjosi DN. Żingu- 2- glycoprotein, transthyretin, u AMBP għandhom jiġu nnutati b'mod speċjali, peress li s-sinifikat pronjostiku tagħhom kien ikkonfermat f'mill-inqas żewġ studji indipendenti [71,74,75].

7. Lupus Nefrite

Lupus nefrite (LN) hija waħda mill-aktar kumplikazzjonijiet komuni u severi tal-lupus erythematosus sistemiku u ġeneralment tidher mill-inqas 3-5 snin wara l-bidu tal-marda. Il-mekkaniżmi ta 'ħsara fil-glomerulus renali jistgħu jinstabu fid-depożizzjoni ta' kumplessi immuni jew awtoantikorpi b'attivazzjoni sussegwenti tal-kompliment [112]. LN iwassal għal ħsara severa fil-kliewi li tavvanza għal mard renali fl-aħħar stadju jekk ma tiġix ittrattata b'mod adegwat. L-għan l-aktar importanti għat-trattament ta 'LN huwa li jiġi evalwat b'mod dinamiku l-grad ta' attività ta 'ħsara renali peress li l-markaturi ta' attività disponibbli (proteinurja ta 'kuljum, eritroċiturja, kumpliment, u antikorpi antinukleari) mhumiex informattivi. Il-pazjenti bl-LN bħalissa għandhom bżonn jgħaddu minn diversi bijopsiji tal-kliewi biex jimmonitorjaw l-attività tal-LN waqt terapija immunosoppressiva biex jiddeterminaw fejn it-trattament bl-LN għandu jitkompla jew jitħassar. F'dan il-każ, hemm bżonn ta 'markaturi LN sensittivi ħafna u speċifiċi li kapaċi jbassru l-aggravament tal-marda jew jindikaw effettività insuffiċjenti tat-terapija.

Jistgħu jiġu nnutati biss ftit markers potenzjali tal-proteini urinarji speċifiċi għal LN (Tabella 2). Par ta 'peptidi, "3340" u "3980" (m/z), għamluha possibbli li tiġi differenzjata kundizzjoni akuta LN minn remissjoni LN b'92 fil-mija sensittività u 92 fil-mija speċifiċità qabel kwalunkwe tibdil fil-parametri kliniċi (il-proteina urinarja /proporzjon tal-krejatinina, antikorpi għad-DNA, ematurja, krejatinina fis-serum, eċċ.). Barra minn hekk, dawn il-peptidi setgħu jbassru rikaduta u remissjoni bikrija [66].

Frammenti partikolari ta 'hepcidin, flimkien ma' frammenti ta 'A1AT u albumina, instabu li huma aktar sinifikanti minn sistemiku lupus erythematosus renal flflare cycle LN fi studju dinamiku fuq il-proteome urinarju [67]. L-espressjoni mibdula ta 'hepcidin 20 tista' tkun markatur ta 'flare renali, filwaqt li żieda fl-epcidin 25 mal-kura tista' tintuża biex tiġi stmata l-effettività tat-terapija [67].

Il-klassifikatur ibbażat fuq 172 peptide iddifferenzja b'mod affidabbli 92 każ LN mill-grupp ġenerali CKD (1180 pazjent) u identifika l-proteina S100-A9 bħala markatur LN speċifiku ieħor, li l-livell miżjud tiegħu nstab li huwa essenzjali għad-divrenzjar LN flimkien. b'livelli miżjuda ta' peptidi tal-kollaġen u uromodulin, kif ukoll livelli mnaqqsa ta' clusterin, -2-mikroglobulina, u -2-HS-glycoprotein [54].

-1-Antichymotrypsin (SERPINA3) huwa markatur LN speċifiku potenzjali ieħor fl-awrina u l-uniku markatur LN li s-sinifikat tiegħu ġie kkonfermat f'żewġ studji indipendenti [68,69]. Flimkien ma 'haptoglobin u proteina li tgħaqqad ir-retinol, SEPINA3 żdied b'mod sinifikanti f'LN attiv meta mqabbel ma' LN inattiv [68]. Barra minn hekk, SERPINA3 wera korrelazzjoni moderatament pożittiva mal-attività istoloġika tal-LN, li ġiet ikkonfermata permezz tal-immunoistokimika [69].

B'mod ġenerali, il-markaturi LN deskritti jagħmluha possibbli li tiġi vvalutata l-attività tal-marda u l-akkumulazzjoni ta 'fibrożi fil-kliewi, li huma importanti ħafna fil-prattika klinika meta jiġu mmaniġġjati l-pazjenti. Il-livelli miżjuda ta 'xi proteini jistgħu jissuġġerixxu disfunzjoni tubulari matul il-forma akuta tal-marda [68].

Staqsi għal aktar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501