Trattament tal-Mard tal-Kliewi: Kif l-Ossidu Nitriku (NO) Jirregola Awtomatikament il-Funzjoni Renali?

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Parti Ⅰ: Is-sinjalar tal-ossidu nitriku fir-regolazzjoni tal-kliewi u s-saħħa kardjometabolika

Mattias Carlström

Il-prevalenza ta 'disturbi kardjovaskulari, inkluż pressjoni għolja, u disturbi metaboliċi bħad-dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM), qed tiżdied madwar id-dinja. Dawn id-disturbi huma marbuta mill-qrib mal-iżvilupp u l-progressjoni tamard tal-kliewi, li żżid b'mod sinifikanti l-morbidità u l-mortalità tal-pazjent. Il-piż ekonomiku soċjetali li jirriżulta huwa immens u aktar fehim tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi sottostanti huwa meħtieġ b’mod urġenti biex jippermetti l-iżvilupp ta’ strateġiji nutrittivi u farmakoloġiċi ġodda preventivi u terapewtiċi. Il-kliewi, fenotipi kardjovaskulari u metaboliċi (jiġifieri,mard tal-kliewi, mard kardjovaskulari, u T2DM) huma interrelatati, li jissuġġerixxu li din it-trijade ta 'disturbi jaqsmu mekkaniżmi patoloġiċi sottostanti komuni. Il-kawżi eżatti ta' dawn id-disturbi, l-interazzjonijiet bejn is-sistemi ta' l-organi, u l-mekkaniżmu(i) patofiżjoloġiku(i) kumpless(i) li huma l-bażi tal-bidu, iż-żamma, u l-progressjoni tal-mard huma kumplessi u mhux mifhuma bis-sħiħ.

Ikklikkja għall-benefiċċji tas-saħħa tat-trab tal-cistanche u Cistanche għall-mard tal-kliewi

Mekkaniżmi potenzjali li jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta'mard tal-kliewi, mard kardjovaskulari, u T2DM jinkludu ipergliċemija, metaboliżmu tal-lipidi mibdul, infjammazzjoni ta 'grad baxx, attività eċċessiva tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), żieda fl-attività tan-nervituri simpatetiċi, u mikro-bijota mibdula3-6. Barra minn hekk, bosta studji ssuġġerew kontribut sostanzjali ta’ ġenerazzjoni akbar ta’ speċi ta’ ossiġenu reattiv (ROS) derivati ​​minn NADPH oxidase u derivati ​​mill-mitokondrija u stress ossidattiv flimkien ma’ tnaqqis imnaqqas.ossidu nitriku(NO) bijoattività u disfunzjoni endoteljali7-1. LE (ossidu nitriku) hija molekula ta 'sinjalazzjoni diatomika ta' ħajja qasira li teżerċita effetti multipli fuqkliewi, funzjonijiet kardjovaskulari u metaboliċi, inkluża l-modulazzjoni tarenaliawtoregolazzjoni, fluwidu tubulari u trasport ta 'elettroliti, ton vaskulari, pressjoni tad-demm, aggregazzjoni tal-plejtlits, attivazzjoni taċ-ċelluli immuni, omeostasi insulina-glukożju, u funzjoni mitokondrijali. Il-fehma klassika hija dikossidu nitrikusistemi synthase (NOS) huma s-sors ewlieni ta 'NO endoġenu (ossidu nitriku)formazzjoni. Madankollu, teżisti mogħdija alternattiva li biha l-prodotti ta 'ossidazzjoni allegatament inerti ta' NO (ossidu nitriku), jiġifieri, nitrat u nitrit inorganiċi, jgħaddu minn tnaqqis serjali biex jiffurmaw NO u speċi oħra ta' ossidu tan-nitroġenu bijoattivi relatati mill-qrib-1.

Ir-rwol importanti ta 'NO (ossidu nitriku)fir-regolament ta’kliewi, funzjonijiet kardjovaskulari u metaboliċi fis-saħħa u l-mard wasslu għal interess sostanzjali fl-identifikazzjoni ta 'metodi biex jimmodulaw terapewtikament NO (ossidu nitriku)bijoattività. F'din ir-Reviżjoni, niddiskuti r-rwoli fiżjoloġiċi ta 'NO (ossidu nitriku), l-effetti diretti u indiretti li bihom tinfluwenza din il-molekulakliewifunzjoni, u l-assoċjazzjoni tagħha ma 'kumplikazzjonijiet kardjometaboliċi. Nenfasizza wkoll approċċi ġodda għar-restawr tal-NO (ossidu nitriku)omeostażi waqt defiċjenza ta 'NOS b'enfasi fuq l-alternattiva ta' nitrate-nitrite-NO (ossidu nitriku)mogħdija, li tista’ tingħata spinta permezz ta’ konsum tad-dieta, partikolarment billi tiekol ħxejjex bil-weraq ħodor.

Irregola u ttejjeb il-funzjoni tal-kliewi: nitric oxide (NO) u cistanche

Il-klassiku NO (ossidu nitriku)sistemi synthase

LE (ossidu nitriku)hija ġġenerata b'mod endoġenu minn bosta ċelloli fil-ġisem kollu permezz ta' tliet sistemi NOS differenti (FIG.1)1-1. NOS newronali (nNOS; magħrufa wkoll bħala NOS1) u NOS endoteljali (eNOS; magħrufa wkoll bħala NOS3) huma espressi b'mod kostituttiv, filwaqt li NOS induċibbli (iNOS; magħrufa wkoll bħala NOS2) hija assoċjata prinċipalment ma 'kundizzjonijiet infjammatorji6,17.L-Arginine, molekulari l-ossiġnu, NADPH u tetrahydrobiopterin(BH) huma substrati jew kofatturi ugwalment importanti li jwasslu għall-ġenerazzjoni ekwimolari ta' NO (ossidu nitriku)u L-citrulline18,19. Fl-endotelju, NO derivati ​​minn eNOS (ossidu nitriku)għandu rwol ċentrali fir-regolazzjoni tal-fluss tad-demm u ż-żamma tal-integrità endoteljali. L-attività ta 'eNOS u nNOS hija regolata minn kalċju intraċellulari, li jattiva calmodulin. Min-naħa tiegħu, il-calmodulin jorbot u jżid l-attività tal-enzima NOS. Dan il-proċess jirriżulta f'NO (ossidu nitriku)-attivazzjoni medjata ta 'guanylate cyclase solubbli (sGC) u żieda fil-formazzjoni ta' GMP ċikliku (cGMP), li jattiva protein kinases dipendenti fuq cGMP. Din il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni NO-sGC-cGMP timmedja ħafna mill-effetti ta' NO (ossidu nitriku)bijoattività fuq il-funzjonijiet kardjovaskulari, B, u metaboliċi20. Madankollu, speċi oħra ta 'ossidu tan-nitroġenu bijoattivi ffurmati minn reazzjonijiet ta' NO (ossidu nitriku)jistgħu jinduċu mogħdijiet importanti oħra ta 'sinjalazzjoni fiżjoloġika, inklużi modifiki ta' wara t-traduzzjoni ta 'proteini, indipendenti mis-sinjalar cGMP 21-23 (FIG. 1). Dawn l-ispeċi bijoattivi ta 'ossidu tan-nitroġenu jinkludu nitrosyl-heme mobbli (heme-NO (ossidu nitriku))2, dinitrosyliron complexs²5, S-nitrosothiols,ndijossidu tal-itroġenu（NO）7, triossidu tad-dinitrogen, nitrosopersulfides8, nitroxyl, u peroxynitrite3. Ossidazzjoni ta 'NO (ossidu nitriku)biex jiffurmaw l-anjoni aktar stabbli nitrat u nitrat jipprovdi wkoll aktar imbiegħda NO (ossidu nitriku)-bħal bijoattività.

NOS huwa wkoll modulat permezz ta 'modifiki kumplessi ta' wara t-traduzzjoni, inklużi aċilazzjoni, nitrosylation, fosforilazzjoni, aċetilazzjoni, glycosylation u glutathionylation f'diversi siti, kif ukoll permezz ta 'interazzjonijiet proteini-proteini u regolamentazzjoni ta' lokalizzazzjoni subċellulari, li jistgħu jżidu jew inaqqsu l-attività enżimatika tagħhom{ {2}}. Bidliet akuti fl-attività nNOS u eNOS fil-vaskolatura u l-kliewihuma prinċipalment modulati permezz ta 'mekkaniżmi ta' wara t-traduzzjoni, filwaqt li bidliet kroniċi fis-sintesi NOS huma regolati minn traskrizzjoni u traduzzjoni mibdula ta' eNOS jew nNOS183435. L-attivazzjoni ta 'iNOS hija assoċjata ma' proċessi infjammatorji u twassal għal livelli ogħla b'mod sinifikanti ta 'NO (ossidu nitriku)minn dawk li huma prodotti mill-attivazzjoni kostituttiva ta 'isoformi NOS oħra. Iż-żidiet akuti li jirriżultaw fl-NO (ossidu nitriku)għandhom effetti antimikrobiċi ta 'benefiċċju kontra batterji, viruses, u fungi. Madankollu, l-induzzjoni ta 'iNOS hija assoċjata wkoll ma' infjammazzjoni kronika ta 'grad baxx fil-kardjovaskulari, metaboliċi, ukliewi disturbi*.

Is-sistemi NOS kostituttivi huma ġeneralment maħsuba li huma s-sors ewlieni ta 'NO endoġenu (ossidu nitriku)produzzjoni u sinjalar f’kundizzjonijiet normali u b’saħħithom, iżda ħafna drabi ma jiffunzjonawx f’kundizzjonijiet patoloġiċi inklużi disturbi kardjovaskulari ukronika kliewimard(CKD)7,8. Din id-disfunzjoni hija assoċjata ma 'NO mnaqqas (ossidu nitriku)bijoattività. Il-mekkaniżmi li jikkontribwixxu għal NO mnaqqsa (ossidu nitriku)Il-formazzjoni u s-sinjalar kompromess huma multifatturi u jinkludu espressjoni mnaqqsa ta’ NOS, disponibbiltà limitata ta’ substrat, diżakkoppjar ta’ NOS, livelli elevati ta’ inibituri endoġeni ta’ NOS bħal dimethylarginine asimetriku u sinjalar kompromess fi stati ta’ stress ossidattiv minħabba scavenging dirett minn ROS jew ossidazzjoni tal-grupp heme. f'sGC (Fe² għal Fe plus ), li jagħmilha insensittiva għall-attivazzjoni minn NO9,9.

Fig. 1|Il-mogħdija NoS u l-effetti potenzjali ta 'No fuq il-funzjonijiet kardjovaskulari, renali u metaboliċi.

Ossidu nitriku(NO) huwa ffurmat b'mod endoġenu minn tliet isoformi differenti ta 'nitric oxide synthase (NOS): NOS newronali (nNOS), inducible (iNOS) u NOS endoteljali (eNOS). L-attività ta 'dawn l-enzimi hija dipendenti fuq l-ossiġnu u teħtieġ l-arginine u diversi kofatturi (calmodulin, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), tetrahydrobiopterin (BH4), flavin adenine dinucleotide (FAD) u flavin mononucleotide (FMN)). LE (ossidu nitriku)jeħel mas-sit heme mnaqqas (Fe2 plus ) ta 'guanylyl cyclase solubbli (sGC), li jattiva din l-enzima, li jwassal għall-formazzjoni tat-tieni GMP ċikliku messaġġier (cGMP) minn GTP. LE (ossidu nitriku)hija molekula ta 'ħajja qasira li hija ossidizzata fid-demm u fit-tessuti biex tifforma nitritu (NO3-), nitrat (NO2-) u speċi oħra ta' nitroġenu bijoattiv. LE (ossidu nitriku)il-bijoattività ġiet assoċjata ma' bosta effetti favorevoli fil-kardjovaskulari,renaliu sistemi metaboliċi, prinċipalment permezz ta' mekkaniżmi dipendenti fuq cGMP, għalkemm ġew irrappurtati wkoll mekkaniżmi indipendenti minn cGMP. Dawn il-mekkaniżmi huma multifatturi u jinvolvu modulazzjoni tal-funzjoni tal-proteini u ċelluli immuni, tnaqqis fis-sinjalar ta 'angiotensin II (Ang II), stress ossidattiv, u attività tan-nervituri simpatetiċi, u modulazzjoni tal-funzjoni mitokondrijali. GFR, rata ta' filtrazzjoni glomerulari.

Espressjoni tal-kliewi ta' isoforms NOS

L-espressjoni tat-tliet NOSisoforms u sGC ġiet irrappurtata fil-kliewi, għalkemm jeżistu xi diskrepanzi rigward il-livelli ta 'espressjoni tul in-nephron meta titqabbel dejta minn studji fuq il-bniedem u fuq l-annimali. Barra minn hekk, varjanti splice ta 'nNOS u iNOS40,41 jistgħu jinfluwenzaw l-attività u l-funzjoni tagħhom. Fil-macula densa, varjanti splice (isoformi a, , u y) ġew irrappurtati li għandhom impatt sostanzjali fuq il-funzjoni ta 'nNOS, u b'hekk jimmodulaw is-sekrezzjoni tar-renin u l-mekkaniżmi awtoregolatorji.

Espressjoni ta 'nNOS fil-macula densa u eNOS fil-kliewiil-vaskolatura ġiet dokumentata b'mod konsistenti; xi studji iżda mhux kollha rrappurtaw ukoll espressjoni ta 'eNOS fiċ-ċelloli epiteljali tubulari. Fil-bniedem normali, b'saħħtukliewikampjuni tat-tessuti, proteina nNOS u espressjoni mRNA ġiet skoperta fil-biċċa l-kbira tas-segmenti tan-nephron, inklużi l-macula densa, tubuli prossimali, riġlejn axxendenti oħxon (TAL) tal-linja ta 'Henle, tubuli distali, u katusa tal-ġbir. eNOS kien espress biss fl-endotelju u iNOS ma ġie skopert fl-ebda wieħed mis-segmenti ttestjati. L-espressjoni ta 'NOS, li ġiet ikkonfermata bl-użu ta' studji ta 'attività ta' l-enżimi, ġeneralment instabet li kienet ogħla fil-kortiċi milli fil-medulla. Dejta mill-Atlas tal-Proteini Umani tappoġġja dawn is-sejbiet, li tindika li nNOS huwa espress fit-tubuli kortikali iżda mhux fil-glomeruli u li eNOS huwa espress fil-glomeruli iżda mhux fit-tubuli. Barra minn hekk, iNOS huwa espress f'livelli baxxi fit-tubuli iżda mhux fil-glomeruli. Jekk l-espressjoni iNOS kostituttiva għandhiex rwol funzjonali fis-saħħa jew lekliewihija kontroversjali, iżda korp sostanzjali ta’ evidenza turi żieda fl-espressjoni u l-attività ta’ iNOS waqt kundizzjonijiet patoloġiċi assoċjati ma’ infjammazzjoni, bħal ħsara ta’ iskemija-riperfużjoni (IRI)4, ostruzzjoni ureteral4, endotoxemia jew sepsis indotta minn lipopolysaccharide, u CKD47,48.

In-nitrat-nitrit-NO (ossidu nitriku)mogħdija

Reazzjonijiet redox ma 'radikali oħra u metalli ta' transizzjoni, bħal dawk fil-proteini heme, jimmetabolizzaw malajr l-NO (ossidu nitriku)(t~0.05-1 s) biex jiffurmaw speċi oħra ta' ossidu tan-nitroġenu aktar stabbli, inklużi nitritu u nitrat051. Peress li dawn l-anjoni huma prinċipalment eliminati mill-kliewi, is-somma tal-eskrezzjoni urinarja totali tagħhom (imsejħa NOx) matul il-perjodu a24-h spiss intużat biex tiġi stmata l-attività NOS tal-ġisem kollu. Madankollu, in-nitrat u n-nitrit li jiċċirkolaw jistgħu wkoll jiġu kkonvertiti lura għal NO bijoattiv (ossidu nitriku)speċi permezz ta 'tnaqqis serjali endoġenu, jiġifieri, in-nitrat-nitrit-NO (ossidu nitriku)mogħdija1-13 (FIG.2).

Barra minn hekk, it-teħid tad-dieta jikkontribwixxi b'mod sostanzjali għall-ġabra tal-ġisem ta' nitrat u nitrit-5. Nitrat inġeriti li jidħol fiċ-ċirkolazzjoni huwa attivament meħud mill-glandoli tal-bżieq u mbagħad ikkonċentrat u eliminat fil-bżieq (dan il-proċess huwa magħruf bħala ċirkolazzjoni enterosalivary ta 'nitrat)45. L-evidenza akkumulata turi li l-batterji commensali fil-kavità orali għandhom rwol kruċjali fl-ewwel pass tat-tnaqqis tan-nitrat għal nitrite34.Fil-milied gastriku aċiduż, in-nitritu jinbelgħu jiġi protonat malajr u jifforma NO b'mod mhux enżimatiku. (ossidu nitriku)u speċi oħra ta' nitroġenu bi proprjetajiet nitrosanti u nitrati7. Madankollu, il-biċċa l-kbira tan-nitrat/nitrit li jinbela' jiġi assorbit mill-ġdid malajr u b'mod effiċjenti fis-sistema gastrointestinali u jidħol fiċ-ċirkolazzjoni fejn diversi sistemi mhux enżimatiċi (deoxyhemoglobin, oxymyoglobin) u enżimatiċi (xanthine oxidoreductase (XOR), kumplessi mitokondrijali, u ċitokromi tal-fwied) aktar. naqqas in-nitritu għal NO (ossidu nitriku) 859. In-nitrat u n-nitrit jistgħu jissenjalaw mhux biss permezz tal-passaġġ klassiku NO-sGC-cGMP iżda wkoll permezz ta’ mekkaniżmi ta’ azzjoni tan-nitrazzjoni u nitruża (yl) li huma medjati permezz ta’ speċi oħra ta’ nitroġenu bijoattiv indipendentement mis-sinjalar sGC-cGMP (FIG.3) . Dawn l-ispeċi tan-nitroġenu bijoattiv jistgħu jinfluwenzaw diversi funzjonijiet ċellulari permezz ta 'modifika ta' proteini, lipidi, nukleosidi, metalli, u rotazzjoni ta 'transitu/transnitrosylation.

B'kuntrast ma' NO dipendenti fuq in-NOS (ossidu nitriku)ġenerazzjoni, in-nitrat-nitrit-NO (ossidu nitriku)mogħdija hija indipendenti mill-ossiġnu u ssaħħaħ waqt kundizzjonijiet ta 'tensjoni baxxa ta' ossiġnu (jiġifieri, ipoksja u iskemija) u pH baxx. Dan l-effett jista 'jiġi spjegat permezz ta' tnaqqis mhux enżimatiku aktar effiċjenti ta 'nitrit permezz ta' protonazzjoni taħt kundizzjonijiet aktar aċidużi3. Matul kundizzjonijiet iposiċi, attività msaħħa ta 'enzimi bħal XOR u l-formazzjoni ta' deoxyhemoglobin jikkontribwixxu wkoll għal żieda fil-bijoattività ta 'NO. (ossidu nitriku)billi tiffaċilita t-tnaqqis tan-nitrit, u potenzjalment ukoll tan-nitrat, għal NO (ossidu nitriku) 34. Madankollu, is-sinjalar minn speċi bijoattivi derivati ​​min-nitrat u n-nitriti jseħħ ukoll waqt in-normoksja fil-bnedmin, kif muri minn tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u vażodilatazzjoni wara trattament bin-nitrat u n-nitrit, rispettivament (diskuss aktar 'il quddiem).

Fig. 2|Il-ġenerazzjoni ta 'NO bijoattiv (ossidu nitriku)fil-mammiferi. Ossidu nitriku(NO) huwa klassikament meqjus li jiġi ffurmat permezz tal-mogħdija NO synthase (NOS) iżda jista 'wkoll jiġi ġġenerat permezz ta' mekkaniżmu fundamentalment differenti, il-mogħdija tan-nitrat (NO3−)–nitrite (NO2−)–NO. Matul kundizzjonijiet ta 'tensjoni normali ta' ossiġnu u pH, NO u speċi oħra ta 'nitroġenu bijoattiv huma ossidizzati biex jiffurmaw nitrit u nitrat inorganiċi fid-demm u fit-tessuti. Iċ-ċirkolazzjoni ta 'NO3- u NO2- tista' titnaqqas lura għal NO u speċi oħra ta 'nitroġenu bijoattiv permezz ta' sistemi mhux enżimatiċi u enżimatiċi. Din il-mogħdija alternattiva ta 'ġenerazzjoni NO hija ta' importanza partikolari waqt tensjoni baxxa ta 'ossiġnu (jiġifieri, iskemija u ipoksja) u kundizzjonijiet aċidużi. Minbarra l-NO3 - derivat minn NOS, li huwa ffurmat wara l-ossidazzjoni ta 'NO, in-nitrat inorganiku tad-dieta huwa kontributur ewlieni għall-ġabra ta' dan l-anjoni fil-ġisem. B'mod partikolari, ħxejjex bil-weraq ħodor u pitravi fihom livelli għoljin ta 'nitrat inorganiku. Il-batterji orali kommensali huma kruċjali għat-tnaqqis ta’ NO3- għal NO2-, filwaqt li l-konverżjoni ta’ NO2- għal NO sseħħ fil-ambjent aċiduż tal-istonku u ċ-ċirkolazzjoni bħala riżultat ta’ sistemi mhux enżimatiċi u enżimatiċi (pereżempju, deoxyhemoglobin (deoxy). -Hb), deoxymyoglobin (deoxy-Mb), xanthine oxidoreductase (XOR) u kumplessi mitokondrijali). eNOS, NOS epiteljali; iNOS, NOD inducibbli; nNOS, NOS newronali.

Fig. 3|Sinjali indipendenti mis-cgMp permezz ta' speċi ta' nitroġenu bijoattiv. Il-ossidu nitrikusistemi synthase (NOS) u tnaqqis serjali ta’ nitrat (NO3-) u nitrit (NO2-wassal għall-formazzjoni ta’ nitric oxide (NO•) u speċi oħra ta’ nitroġenu bijoattiv. Dawn l-ispeċi jistgħu jgħaddu minn reazzjonijiet ta’ nitrazzjoni jew nitrosazzjoni/nitrosilazzjoni indipendenti mill-GMP ċikliku). (cGMP) sinjalar u jimmodifika proteini, lipidi, nukleosidi u metalli kif ukoll jinduċu translitterazzjoni, li tista 'tbiddel l-espressjoni tal-ġeni, sinjalazzjoni tar-riċetturi, attività tal-enżimi u funzjoni mitokondrijali u tqanqal effetti antiossidanti, anti-infjammatorji, antifibrotiċi u inotropiċi DNIC, dinitrosyliron complex ; eNOS, NOS epiteljali; heme-NO, nitrosyl-eme; iNOS, NOS induċibbli; N2O3, triossidu tad-dinitroġenu; nNOS, NOS newronali; NO2•, nitroġenu dijossidu; ONOO−, perossinitrit; SNO, S-nitrosothiols.

Rwol ta' NO (ossidu nitriku)fl-awtoregolazzjoni renali

Renalimekkaniżmi awtoregolatorji joperaw flimkien biex iżommu fluss tad-demm relattivament kostanti u rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (GFR) minkejja varjazzjonijiet fil-renalipressjoni tal-perfużjoni fuq medda wiesgħa (80-180mmHg). Dawn il-mekkaniżmi huma kruċjali biex jipprevjenu l-barotrauma5.

Rispons mijoġeniku u feedback tubuloglomerulari L-awtoregolazzjoni hija fil-biċċa l-kbira medjata mir-rispons mijoġeniku, feedback tubuloglomerular derivat minn macula densa (TGF), u l-interazzjonijiet tagħhom5. Iż-żewġ mekkaniżmi jirregolaw it-ton pre-glomerulari primarjament permezz ta 'bidliet fid-dijametru arteriolari afferenti, li huwa s-sit effettur. Barra minn hekk, it-ton u l-kuntrattilità tal-arterjoli afferenti huma modulati mill-konċentrazzjoni u l-interazzjoni ta 'diversi sustanzi vażoattivi endoġeni, inkluż NO (ossidu nitriku), angiotensin II(Ang II), u adenosine, fi ħdan l-apparat juxtaglomerulari, kif ukoll mill-attività tas-sistema nervuża simpatetika-7.

Il-mekkaniżmi li jikkontribwixxu għar-risponsi mijoġeniċi u TGF u l-interazzjonijiet kumplessi tagħhom fis-saħħa, pressjoni għolja,mard tal-kliewi, u d-dijabete, jinvolvu bidliet fl-NO (ossidu nitriku)u s-sinjalar ROS. It-TGF mijoġeniku kif ukoll l-interazzjoni tagħhom huma mod-rispons u Tiulatedby NO derivati ​​minn NOS (ossidu nitriku). L-effetti ta 'inibituri NOS mhux selettivi u selettivi fuqrenaliawtoregolazzjoni, medjata mir-risponsi mijoġeniċi u TGF, ġew ivvalutati f'diversi mudelli sperimentali. Fil-farkliewiin vivo, iż-żieda inizjali firenalireżistenza vaskulari matul l-ewwel 5s wara żieda fil-pressjoni tal-perfużjoni, li tikkorrispondi għar-rispons mijoġeniku, kienet esaġerata ħafna fl-issettjar ta 'inibizzjoni NOS mhux selettiva48. Madankollu, l-ebda effett kbir ta' inibizzjoni ta' NOS ma ġie osservat fil-fażi ta' wara (5-25 s) wara żieda fil-pressjoni tal-perfużjoni, li tikkorrispondi għar-rispons ta' TGF. Studju ieħor fil-firien in vivo wera li l-inibizzjoni NOS naqqset il-konduttanza vaskulari u żiedet ir-rispons mijoġeniku, kif muri minn tnaqqis aktar f'daqqa fil-qligħ ta 'ammissjoni vaskulari (fir-reġjun li jikkorrispondi għar-rispons mijoġeniku) u rigressjoni aktar wieqaf ta' ammissjoni fuq il-frekwenza. Barra minn hekk, l-inibizzjoni selettiva ta 'nNOS fil-macula densa ma induċiex vażokostrizzjoni sostanzjali iżda ssaħħaħ ir-rispons mijoġeniku, li tissuġġerixxi interazzjoni bejn iż-żewġ risponsi awtoregolatorji. Fil-firien idronefrotikukliewipreparazzjonijiet, li m'għandhomx TGE funzjonali, inibizzjoni NOS ma kellha l-ebda effett fuq bidliet indotti mill-pressjoni fid-dijametru tal-arteriole afferenti (jiġifieri, ir-rispons mijoġeniku). Esperimenti ex vivo li użaw arterioli singoli iżolati u mxerrda, ma wrew l-ebda differenzi fir-risponsi arteriolari wara żieda fil-pressjoni tal-perfużjoni (jiġifieri, rispons mijoġeniku) bejn bastimenti minn ġrieden knockout eNOS u kontrolli tat-tip selvaġġ*. Studju ieħor bl-użu ta 'preparazzjonijiet tan-nephron juxtamedullari mxerrda bid-demm in vitro wera li l-inibizzjoni ta' nNOS żiedet ir-rispons awtoregolatorju arteriolari għal pressjoni ta 'perfużjoni miżjuda7.

Dawn is-sejbiet jindikaw b'mod ċar rwol importanti ta 'NO derivat minn NOS (ossidu nitriku)firenaliawtoregolazzjoni. Il-kontribut ta' eNOS kontra nNOS fil-modulazzjoni tar-risponsi mijoġeniċi huwa diskuss minħabba sejbiet differenti skont l-ambjent sperimentali. Madankollu, id-dejta disponibbli tappoġġja rwol predominanti ta' NO derivat minn macula densa nNOS (ossidu nitriku)fit-tnaqqis tal-veloċità u s-saħħa tar-rispons mijoġeniku5. L-avvenimenti ċellulari eżatti li bihom NO (ossidu nitriku)ittaffi l-kontrazzjoni taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi vaskulari arteriolari afferenti waqt risponsi mijoġeniċi huma mifhuma b'mod mhux komplut5. NO, cGMP jew il-proteina kinażi fil-mira tagħha G(PKG; magħrufa wkoll bħala PRKG1) u l-adenosine monofosfat ċikliku jew il-proteina kinażi A jistgħu jnaqqsu s-sinjalar jew is-sensittività ta’ Ca2², u b’hekk jimmodera t-tonijiet arterjolari73, permezz ta’ mekkaniżmi multipli, pereżempju, billi jinibixxu mħaddma bil-vultaġġ. kanali tal-kalċju jew kanali tal-katjoni potenzjali tar-riċettur temporanju, billi jattivaw kanali tal-potassju attivati ​​bil-kalċju ta’ konduttività kbira, billi jrażżnu l-attività ta’ ADP-ribosyl cyclase u b’hekk iwasslu għal mobilizzazzjoni mnaqqsa ta’ Ca2* medjata mir-riċettur tar-ryanodine jew b’interazzjoni medjata minn NO u/jew tneħħija ta’ ROS.

Il-mekkaniżmi TGF huma fil-biċċa l-kbira attivati ​​minn tagħbija tubulari ta' klorur tas-sodju fil-macula densa, li żżid l-attività tal-kotrasportatur apikali Na'-Kt-2Cl (NKCC2; magħruf ukoll bħala SLC12A1) u mbagħad trasportaturi tubulari oħra. , li jwassal għall-ġenerazzjoni ta 'ATP u/jew metaboliżmu u l-formazzjoni ta' adenosine. L-attivazzjoni li tirriżulta tar-riċetturi ta 'adenosine A,(REFS3,74) u/jew purinerġiċi P,(REF7) fuq ċelluli tal-muskoli lixxi vaskulari adjaċenti jistimulaw is-sinjalazzjoni u l-kontrazzjoni dipendenti fuq il-kalċju ta' l-arteriole76 afferenti (FIG.4). L-evidenza disponibbli tissuġġerixxi li nNOS huwa espress fil-biċċa l-kbira fiċ-ċelloli tal-macula densa u għandu rwol funzjonali fir-regolazzjoni ta 'TGF u f'mill-inqas ir-regolamentazzjoni għal żmien qasir tal-omeostasi tal-volum. Bikrija in vivo, studji ta 'micropuncture fil-firien urew li l-inibizzjoni farmakoloġika lokali ta' NOSin the macula densa kienet assoċjata ma 'pressjoni kapillari glomerulari mnaqqsa, li jindika rispons TGF sensitizzat u esaġerat. Dan it-tnaqqis fil-pressjoni kapillari glomerulari wara l-inibizzjoni ta' NOS tneħħa permezz ta' amministrazzjoni tubulari simultanja ta' furosemide li jimblokka NKCC2. Studji sussegwenti li użaw approċċi differenti (pereżempju, preparazzjonijiet JGA ta' mikroperfużjoni doppja ex vivo u ġrieden knockout nNOS transġeniċi0) ipprovdew aktar evidenza li n-nNOS itaffu r-risponsi tat-TGF. Funzjoni kompromessa nNOS fil-macula densa ġiet implikata fi pressjoni għolja,kliewimardu d-dijabete 81. Studji sperimentali bikrija wrew li firien ipertensivi spontanjament u r-razza ipertensiva Milan tal-firien għandhom funzjoni anormali ta 'nNOS u li l-inibizzjoni kronika ta' nNOS żiedet is-sensittività ta 'TGF, naqqset GFR u eskrezzjoni ta' melħ u ilma u sussegwentement wassal għal pressjoni għolja. Għalkemm nNOS huwa espress fil-bniedemkliewi3, ir-rwol funzjonali tiegħu matulrenalil-awtoregolazzjoni fis-saħħa u l-mard għadha qasam fil-biċċa l-kbira mhux esplorat.

B'mod ġenerali, is-sinifikat fiżjoloġiku tal-interazzjonijiet bejn il-mekkaniżmi vaskulari u tubulari li jimmedjaw l-awtoregolazzjoni fil-kliewijibqa elużiv. Dawn l-interazzjonijiet huma influwenzati mill-bilanċ ta 'modulaturi pożittivi u negattivi tat-ton vasomotor ta' arterioli afferenti, li jistgħu jiġu ġġenerati minn macula densa u ċelluli tubulari. LE (ossidu nitriku)influwenzirenalirispons mijoġeniku u TGF kif ukoll l-interazzjonijiet tagħhom, iżda s-sors primarju ta 'NO (ossidu nitriku)ġenerazzjoni għadha diskussa.

Fluss tad-demm medullari u natriureżi tal-pressjoni Ilkliewimedula hija mxerrda minn arterioli kortikali u s-sistema kapillari vasa recta ta 'nephrons juxtamedullari. Il-kejl tal-fluss tad-demm medullari huwa konsiderevolment aktar kumpless mill-kejl tal-fluss tad-demm kortikali, li jista 'jispjega parzjalment ir-riżultati varjabbli rigward l-effiċjenza ta' awtoregolazzjoni medullari fi studji u speċi differenti. Il-vasa recta dixxendenti huma mdawra b'periċiti kontrattili li jistgħu jiġġeneraw rispons mijoġeniku8. Ġew deskritti reazzjonijiet awtoregolatorji differenti f'vasa recta dixxendenti medullari ta 'barra tal-bniedem ta' dijametri differenti. F'segmenti ta 'dijametru kbir, kontrazzjonijiet ġew osservati bi tweġiba għal pressjoni luminali miżjuda, filwaqt li NO (ossidu nitriku)bidla sinifikanti kienet osservata f'dawk b'dijametru żgħir. L-istess studju wera kostrizzjoni dipendenti fuq il-konċentrazzjoni ta 'vasa recta dixxendenti bi tweġiba għal Ang II. L-inibizzjoni tan-NOS intweriet ukoll li tinduċi kostrizzjoni ta' far iżolat dixxendenti vasa recta; din il-vasokostrizzjoni tista' titreġġa' lura b'NO (ossidu nitriku)donatur jew permezz ta' inibizzjoni farmakoloġika ta' stress ossidattiv bl-użu ta' inibitur NOX jew superoxide dismutase mimetic87.

Aġenti parakrini inklużi NO (ossidu nitriku), prostaglandini, u ATP ġew proposti biex jimmodulaw risponsi awtoregolatorji medullari u natrijuretiċi tal-pressjoni. Fi preparazzjonijiet tan-nephron juxtamedullari tal-firien, l-inibizzjoni tal-macula densa nNOS wasslet għal żidiet sinifikanti fil-kontrazzjoni mijoġenika arteriolari afferenti b'reazzjoni għal pressjoni ta' perfużjoni miżjuda1,889. B'kuntrast, stimulazzjoni ta 'NO (ossidu nitriku)il-produzzjoni f'dawn il-preparazzjonijiet ta 'nephron naqqset il-kontrazzjoni indotta mill-pressjoni tal-arterja radjali kortikali u l-arterioli afferenti billi tnaqqas ir-risponsi awtoregolatorji.

Jeżistu żewġ ipoteżi ewlenin rigward l-interazzjonijiet bejnrenaliawtoregolazzjoni u natriureżi pressjoni bi tweġiba għal żiedarenalipressjoni ta 'perfużjoni b'awtoregolazzjoni eċċellenti tal-fluss tad-demm kortikali fil-preżenza jew in-nuqqas ta' awtoregolazzjoni effiċjenti tal-fluss tad-demm medullari. Id-differenza ewlenija bejn dawn l-ipoteżijiet tikkonċerna l-fattur(i) medjatur(i) u l-importanza relattiva ta’ bidla primarja fil-renalikor-tika LE (ossidu nitriku)ġenerazzjoni kontra bidla primarja fil-fluss tad-demm medullari. B'mod ġenerali, l-inklinazzjoni tar-rispons natriuretic għal żdiedrenalipressjoni tal-perfużjoni hija attenwata bl-inibizzjoni ta 'NOS. Barra minn hekk, żieda fl-attività RAAS, attività tan-nervituri simpatetiċi u formazzjoni eċċessiva ta 'ROS, speċjalment fil-kliewimedulla, jistgħu jinibixxu natriureżi tal-pressjoni.

Anormali LE (ossidu nitriku)omeostażi flimkien ma 'żidiet fl-Ang I u ROS u anomalirenaliawtoregolazzjoni (jew attività miżjuda li tikkontribwixxi għal pressjoni għolja jew attività mnaqqsa fl-istat kroniku) intweriet f'mudelli sperimentali ta 'pressjoni għolja (per eżempju, far ipertensiv spontanjament, razza ta' firien ipertensiv Milan, far sensittiv għall-melħ Dahl, pressjoni għolja rinnovaskulari Goldblatt, Pressjoni għolja kkaġunata minn Ang II, pressjoni għolja DOCA-melħ, far tan-Norveġja kannella), CKD (pereżempju, imnaqqsarenalimudelli tal-massa) u T2DM (pereżempju, far dijabetiku Zucker obeż u dieta kronika b'ħafna xaħam). Flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li miżjudarenaliawtoregolazzjoni (b'mod partikolari TGF) tista 'tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' pressjoni għolja, filwaqt li naqasrenaliawtoregolazzjoni tista 'twassal għal nefropatiji kemm ikkaġunati mill-ipertensjoni kif ukoll indotti mid-dijabete.

Fig. 4|effetti tan-Nru (ossidu nitriku)fuq trasportaturi tas-sodju fin-nephron.

Ossidu nitriku(NO) ġeneralment jitqies li jinibixxi r-riassorbiment tas-sodju tubulari tul in-nephron. Madankollu, inkisbu riżultati differenti f'kundizzjonijiet akuti u kroniċi, f'ambjenti sperimentali differenti (in vivo versus ex vivo jew in vitro) u fi speċi differenti. Barra minn hekk, l-effetti ta 'NO (ossidu nitriku)fuq l-immaniġġjar tas-sodju tubulari (Na plus ) jidher li jiddependi fuq l-attività ormonali, partikolarment permezz ta' interazzjoni mas-sistema renin-angiotensin-aldosterone. Fit-tubuli prossimali, newronali NO (ossidu nitriku)synthase (nNOS) u NO derivat minn endoteljali NOS (eNOS) ġie rrappurtat li jinibixxi l-pompa basolaterali tas-sodju-potassju (Na plus /K plus -ATPase) u l-iskambjatur apikali tas-sodju/idroġenu 3 (NHE3), kif ukoll biex jimmodulaw l-attività tal-kotrasportatur basolateral Na plus /HCO3−. Fil-parti oħxon axxendenti (TAL) tal-linja ta 'Henle, NO derivati ​​minn eNOS (ossidu nitriku)jinibixxi NHE3 u jista' wkoll jinibixxi l-kotrasportatur apikali Na plus -K plus -2Cl− (NKCC2). NO derivat minn eNOS jinibixxi wkoll NKCC2 fiċ-ċelloli tal-macula densa. L-attivazzjoni ta’ nNOS fil-macula densa tista’ tinibixxi s-sinjalar parakrini medjat permezz ta’ adenosine triphosphate (ATP) u adenosine (ADO), li jifforma parti mill-mekkaniżmu ta’ feedback tubuloglomerulari wara l-attivazzjoni ta’ riċetturi purinerġiċi P2 u/jew adenosine A1 li jinsabu fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi f’ l-arteriola afferenti. L-espressjoni nNOS ġiet murija fit-tubuli distali iżda l-effetti potenzjali ta 'NO (ossidu nitriku)fuq trasportaturi speċifiċi f'dan is-segment tan-nephron (pereżempju, il-kotrasportatur Na plus /Cl−) bħalissa mhumiex ċari. Fl-aħħarnett, fil-ġbir taċ-ċelloli tal-kanal, NO derivati ​​minn nNOS (ossidu nitriku)jista 'jinibixxi l-kanal tas-sodju epiteljali (ENaC).

Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅱ