Trattament tal-Mard tal-Kliewi: Ċelloli Stem Mesenchymal U Vesicles Extraċellulari

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PARTI Ⅱ:Ċelloli staminali mesenkimali u vesicles extraċellulari fit-terapija kontra mard tal-kliewi

Yuling Huang u Lina Yang

Astratt

Mard tal-kliewijikkostitwixxu theddida għas-saħħa tal-bniedem minħabba l-inċidenza dejjem tiżdied u r-rata ta’ fatalità tagħhom. Fi studji prekliniċi u kliniċi, ġie rikonoxxut liċelloli staminali mesenkimali(MSCs) huma effettivi u sikuri meta jintużaw biex jikkuraw mard tal-kliewi. MSCs(ċelloli staminali mesenkimali) jaqdu r-rwol tagħhom prinċipalment billi jissekretaw fatturi trofiċi u jwassluvesikli extraċellulari(EVs). Il-materjali ġenetiċi u l-proteini li jinsabu fl-EVs derivati ​​mill-MSC(vesikli extraċellulari) (MSC-EVs), bħala mezz importanti ta' komunikazzjoni ċellulari, saru fokus ta' riċerka għal terapija mmirata tal-mard tal-kliewi. Fil-preżent, MSC-EVs(vesikli extraċellulari)wrew effetti terapewtiċi evidenti fuq korriment akut tal-kliewi (AKI), mard kroniku tal-kliewi (CKD), nefropatija dijabetika (DN), u mard renovaskulari aterosklerotiku (ARVD); madankollu, ir-rwoli tagħhom fil-kliewi trapjantati għadhom kontroversjali. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor il-mekkaniżmi li bihom l-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)jittratta dan il-mard f'mudelli ta 'annimali u jipproponi ċerti problemi, jistenna li jiffaċilita l-prattika klinika futura korrispondenti.

Kliem ewlieni: Mard tal-kliewi, Ċelloli staminali Mesenchymal, Vesicles extraċellulari

bodybuilding cistanchefifunzjoni tal-kliewi

Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅰ

MSC-EVs u mard tal-kliewi

• MSC-EVs(vesikli extraċellulari)u AKl

L-AKI hija prevalenti f'pazjenti morda b'mod kritiku, anke l-mortalità ta' dawk il-pazjenti bl-AKI li mhumiex f'unitajiet ta' kura intensiva hija għolja daqs 10-20 fil-mija [45]. Għad hemm nuqqas ta' terapiji speċifiċi u effettivi għall-AKI, filwaqt li t-trapjant taċ-ċelloli staminali huwa promettenti. Bosta esperimenti kkonfermaw il-benefiċċji tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fit-trattament tal-AKI, u ħafna metodi biex jissaħħaħ l-effett tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)ħarġu f’dawn l-aħħar snin. Pereżempju, I-17A jinstab kapaċi jżid il-perċentwal ta' Treg permezz tal-passaġġ COX-2/PGE2 u jissimula l-funzjoni ta' immunosoppressjoni ta' MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)[46]; billi jiksi l-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)b'antikorpi diretti kontra molekula ta' ħsara fil-kliewi-1, iż-żamma tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fil-kliewi iskemiku huwa mtawwal [47]; fil-mudell tal-ġurdien ta 'AKI indott minn cisplatin, MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)jiġu injettati direttament fl-aorta permezz ta’ teknika minimament invażiva, li ttejjeb ir-rata effettiva ta’ utilizzazzjoni tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali) [48].

Hekk kif ir-riċerka timxi 'l quddiem, l-evidenza turi li l-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)għandhom rwol ewlieni fit-trattament tal-AKI. MSC-EVs(vesikli extraċellulari)jista 'jtaffi l-AKI billi jinibixxi l-ossidazzjoni, l-apoptożi, u l-infjammazzjoni u jirregola l-anġjoġenesi, iċ-ċiklu taċ-ċelluli, ir-riġenerazzjoni, l-awtofaġija u l-proliferazzjoni [49-54] (Fig. 2). Madankollu, għal AKs b'patoġenesi differenti, is-sustanzi tas-sinjali trasferiti minn MSC.EVs(vesikli extraċellulari)għaċ-ċelloli fil-mira juru l-karatteristiċi uniċi tagħhom. Il-patoġenesi ewlenin ta 'AKI jinkludu tossiċità renali ta' mediċini, ħsara iskemika-riperfużjoni (IRI) ikkawżata minn trapjant, u sepsis. B'mod korrispondenti, mudelli sperimentali AKI huma prinċipalment indotti minn cisplatin, gentamicin, paraquat, iskemija-riperfużjoni (I / R) mill-okklużjoni ta 'l-arterji renali unilaterali jew bilaterali, u sepsis ikkawżata minn ligation caecal u titqib (CLP). Il-mekkaniżmi ta 'MSC-EVs f'mudelli AKI differenti f'din ir-reviżjoni huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

cistanche amazonfikliewi

• Korriment fil-kliewi kkaġunat mill-I/R

I/R hija l-patoġenesi komuni ta 'AK. Fi provi fuq l-annimali, il-mudelli I/R huma ġeneralment stabbiliti billi jinkkludu l-arterji u l-vini renali unilaterali jew bilaterali u mbagħad jipprovdu provvista ta 'ossiġnu. Riċerka preċedenti indikat li huMSC-EVs(vesikli extraċellulari)jista' jtaffi l-IRI tal-kliewi fil-firien indipendenti mill-effett tal-promozzjoni tal-anġjoġenesi indotta mill-fattur li jinduċibbli mill-ipoksja -1 [49]. MSC-EVs(vesikli extraċellulari)jista 'wkoll jinibixxi l-makrofaġi fil-mudell I/R permezz ta' diversi mogħdijiet biex ittaffi l-AKI. Fl-esperimenti mwettqa minn Zou et al, MVs derivati ​​minn MSCs tal-ġelatina ta' Wharton tal-bniedem(ċelloli staminali mesenkimali)(hWJMSCs) jrażżnu l-espressjoni tal-kimokin renali CX3CL1 minn miR-15a/15b/16 u tnaqqas in-numru ta 'CD68 flimkien ma' makrofaġi [55]. Shen et al. sabet li r-riċettur tal-chemokine CC-2 espress fuq BMMSC-Exos jinibixxi r-reklutaġġ u l-attivazzjoni ta 'CCL2 għall-makrofaġi billi jaġixxi bħala decoy biex jorbot lil lig-u CL2 [56].

L-apoptosi hija relatata mill-qrib mal-IRI. Gu et al. ivverifikat, permezz ta' esperimenti in vivo u in vitro, li l-EVs(vesikli extraċellulari)derivati ​​minn hWJMSCs(ċelloli staminali mesenkimali)(hWJMSC-EVs(vesikli extraċellulari)) inaqqas l-apoptosi taċ-ċelluli epiteljali tubulari renali (TECs) billi jinibixxi l-fissjoni tal-mitokondrija bl-użu ta 'miR-30 [57]. Barra minn hekk, Li et al. iddikjara li MSC-Exo naqqset il-progressjoni tal-IRI billi inibixxi espressjonijiet ta' fatturi infjammatorji (IL-6, TNF- , NF-kappa B, u IFN-y) u fatturi relatati mal-apoptosi (caspase-9, kaspase maqsuma-3, Bax, u Bcl-2)[50].

L-antiossidazzjoni hija miżura effettiva biex ittaffi l-I/R. Zhang et al. żvelat li hWJMSC-EVs(vesikli extraċellulari)għandhom l-effett anti-ossidattiv tagħhom billi jattivaw il-fattur nukleari-eritrojde 2-fattur relatat Nrf2/ARE [57]. Minn hemm 'il quddiem, esperimenti minn Cao et al. wera li l-BMMSC-EVs(vesikli extraċellulari)jattiva l-mogħdija tas-sinjalar Keapl-Nrf2 fit-TECs billi tittrasferixxi l-miRNA-200a-3p, u b'hekk timmodula l-mitokondrija biex ikollha rwol antiossidant [51].

Mudelli ta 'AKI indotti minn mediċini huma ġeneralment stabbiliti permezz tal-induzzjoni ta' cisplatin. Bl-użu tal-mudell AKI indott minn cisplatin, Bruno et al. sabet li BMMSC-MVs jipproteġu l-kliewi billi jinduċu espressjonijiet ta 'ġeni anti-apoptotic (Bcl-XL, Bcl2, u BIRC8) f'TECs u jinibixxu espressjonijiet ta' ġeni pro-apoptotic (Caspl, Casp8, u LTA)[58]. Zhou et al. ikkonkluda li huMSC-Exos jista 'jistimula l-proliferazzjoni ta' nefroċiti in vivo u in vitro billi jinduċi l-fosforilazzjoni u l-attivazzjoni ta 'mogħdija ta' kinażi regolata extraċellulari (ERK) 1/2 [52].de Almeida et al. enfasizza l-funzjoni tal-ADMSC-MVs fir-regolazzjoni taċ-ċelloli midruba u n-netwerk speċifiku miRNA-mRNA. Pereżempju, miR-141 jimmira lil Uk2 biex jirregola l-awtofaġija, u miR-377 jimmira lil Cull biex jimmodula ċ-ċiklu taċ-ċelluli [53]. Wang et al. skopra li l-ipproċessar minn qabel ta 'huMSC-Exo jista' jipprevjeni t-tossiċità renali indotta minn cisplatin in vivo u in vitro billi jattiva l-awtofaġija [59]. Jia et al. wettaq żewġ studji u identifika 14-3-3 bħala mekkaniżmu ġdid ta 'awtofaġija attivat minn huMSC-Exos: 14-3-3 taġixxi fuq ATG16L, li jattiva l-awtofaġija u għalhekk jipprevjeni AKI indotta minn cisplatin [60, 61]. Ullah et al. reċentement ippropona li BMMSC-EVs(vesikli extraċellulari)u l-ultrasound iffukat b'impuls it-tnejn itaffu l-ħsara taċ-ċelluli kkaġunata minn cisplatin billi jinibixxu l-infjammasomi NLRP3 medjati minn hsp70-[62].

Fig. 2 Mogħdijiet funzjonali tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)f'mudelli AKI differenti.MSC-EVs(vesikli extraċellulari)jista 'jtaffi l-AKI billi jinibixxi l-ossidazzjoni, l-apoptożi u l-infjammazzjoni u jirregola l-anġjoġenesi, iċ-ċiklu taċ-ċelluli, ir-riġenerazzjoni, l-awtofaġija u l-proliferazzjoni. MSCs(ċelloli staminali mesenkimali), ċelloli staminali mesenkimali; EVs, vesikuli extraċellulari; AKI, korriment akut fil-kliewi; I/R, iskemija-riperfużjoni; CLP, ligation caecal, u titqib Mudell AKI indott minn Cisplatin

• Mudell AKI minħabba myolysis indotta minn glycerinum

F'dawn l-aħħar snin, il-mudell AKI minħabba myolysis indotta mill-glycerinum ukoll irċieva ħafna attenzjoni. F'mudell bħal dan, Bruno et al. sabet li BMMSC-EVs(vesikli extraċellulari)(prinċipalment Exos) huma arrikkit f'mRNA speċifiċi (CCNB1, CDK8, u CDC6), li jinfluwenzaw il-bidu u l-progressjoni taċ-ċikli taċ-ċelluli. Il-miRNAs arrikkit jippromwovu l-proliferazzjoni minn fatturi tat-tkabbir (HGF u IGF-1) u għalhekk ittaffi l-AKI [63]. Permezz tal-bijoinġinerija, Tapparo et al. miRNAs speċifiċi miżjuda (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p, u hsa -miR-486-5p)f'BMMSC-EVs(vesikli extraċellulari)biex jissimulaw l-effett pro-riġenerattiv tiegħu u ttaffi l-ħsara fil-kliewi indotta mill-glycerinum [54].

• CLP

Il-mudell AKI imħejji minn CLP jissimula l-AK relatat mas-sepsis ta 'pazjenti morda b'mod kritiku. Fil-ġrieden b'sepsis, Zhang et al. wera li huMSC-Exos jinibixxi l-attività NF-KkB billi jirregola l-livell miR-146b filwaqt li jirregola l-espressjoni kinase assoċjata mar-riċettur tal-interleukin-1 [64]. Bl-istess mod, Gao et al. iddikjara li ADMSC-Exo jista 'jirregola NF-KB permezz tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni SIRT1, u b'hekk jinibixxi l-infjammazzjoni ta 'AKI relatat mas-sepsis [65].

Tabella 1 Mogħdijiet funzjonali tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)f'mudelli AKI differenti

• MSC-EVs(vesikli extraċellulari)u CKD

Hemm evidenza ġdida li turi li, f'ħafna każijiet, l-AKI jista' jevolvi f'CKD [66]. Wara l-iżvilupp tal-AKI, ir-riskji addizzjonali li jiġu kkuntrattati mard tal-kliewi fl-aħħar stadju u CKD kienu stmati li żdiedu b'0.4 u 10 każijiet kull sena f'kull 100 pazjent bl-AKI, rispettivament [67]. CKD hija kkaratterizzata minn fibrożi irriversibbli progressiva tal-parenkima renali. Ħafna mard jista 'jevolvi f'CKD, inklużi AKI, dijabete, aterosklerożi, u sindromi nefrotiċi. Inkisbu bosta evidenza fir-rigward tat-trattament tas-CKD b'MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fi provi ta’ qabel u ta’ wara kliniċi. Instab f'riċerka reċenti li l-prekondizzjonament tal-melatonin itejjeb il-kapaċità tat-trattament tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fi trapjant awtologu u alloġeniku [68,69]. Fi prova klinika li tinvolvi segwitu ta' 18-xahar ta' seba' pazjenti CKD eliġibbli, l-MSCs awtologi b'doża waħda(ċelloli staminali mesenkimali)ġew ippruvati li huma siguri u tollerabbli f'pazjenti b'CKD [70]. Ir-riċerkaturi mbagħad sabu li l-mezz kondizzjonat ta 'huMSCs itaffi l-fibrożi indotta minn ostruzzjoni ureteral unilaterali (UUO) mill-proliferazzjoni u kontra l-apoptożi [71]. Sal-lum, ħafna studji prekliniċi wrew li MSC-EVs(vesikli extraċellulari)huma effettivi fil-kura tas-CKD.

Fil-mudell tal-ġurdien ta’ tossiċità kronika tal-kliewi minħabba ċiklosporina, il-medju kondizzjonat inaqqas mill-EVs(vesikli extraċellulari), MSC-EVs(vesikli extraċellulari), u EVs(vesikli extraċellulari)jista' jtejjeb il-pronjosi tal-mard tal-kliewi [72]. Fil-mudell tan-nefropatija tal-aċidu aristolokiku, MSC-EVs(vesikli extraċellulari)tnaqqas b'mod sinifikanti l-espressjonijiet ta 'ġeni pro-fibrogenic bħal -SMA, TGF 1, u Kullar [73].Fil-mudell UUO, Wang et al.sabu li BMMSC-Exos itaffi l-fibrożi interstizjali renali billi jinibixxi TGF - 1 b'miRNA -let7c [74]. Riċentement, xi riċerkaturi sabu (fil-mudell tal-ġurdien) li huMSC-Exos ittaffi l-fibrożi interstizjali renali billi jrażżan il-mogħdija P38MAPK/ERK medjata minn ROS [75]. Chen et al. ippropona li l-ADMSC-Exos modifikat bil-fattur newrotrofiku derivat mill-glia jistimula l-kapillari perivaskulari fil-fibrożi tubulointerstizjali billi jattiva l-mogħdija SIRT1/eNOS [76]. Barra minn hekk, riċerka preċedenti ssuġġeriet ukoll li ADMSC-Exos jirregola l-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni Sox9 ta' TECs, u l-frieħ ta 'ċelluli Sox9 flimkien jiffaċilitaw ir-riġenerazzjoni tat-tubuli renali aktar milli t-trasformazzjoni fibrotika, u b'hekk tnaqqas it-tranżizzjoni AKI-CKD [17,77] ].

maca ginseng cistanche fil-kliewi

• MSC-EVs(vesikli extraċellulari)u DN

DN hija l-patoġenesi prinċipali għall-ESRD. Hemm bosta investigazzjonijiet li juru li t-trapjant tal-MSC jista' jrażżan il-progressjoni tad-DN. Prova kkontrollata randomised irrapportat li huwa sikur u fattibbli li jintużaw iċ-ċelluli prekursuri mesenkimali f'suġġetti tad-dijabete tat-tip 2 [78]; madankollu, hemm problemi ta’ rifjut immuni fit-trapjant alloġeniku u ħsara kkawżata minn ipergliċemija lill-MSCs awtologi(ċelloli staminali mesenkimali). Biex issolvi dawn il-problemi, Nagaishi et al. uża b'mod innovattiv is-supernatant tal-estratt tal-ġelatina ta' Wharton biex itejjeb il-morfoloġiji, il-kapaċità ta' proliferazzjoni, u l-kapaċità ta 'mobilizzazzjoni ċellulari ta' BMMSCs derivati ​​mid-dijabete, li jippermetti trapjant awtologu effettiv [79]. Riċentement, xi riċerkaturi ppruvaw ukoll jikkokulturaw MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)b'makrofaġi peritoneali [80] u biex timmodifika l-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)b'enzima li tikkonverti angiotensin 2 [81] biex ittejjeb il-kapaċità tat-trattament tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)għal DN.

Il-mekkaniżmu tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari), bħala mezz ġdid għat-trattament tad-DN, jinsab taħt esplorazzjoni kostanti. Gallo et al. sabet li MSC/ċelluli staminali tal-fwied tal-bniedem (HLSC)-EVs(vesikli extraċellulari)jista' jipproteġi ċ-ċelluli mezanġjali minn ħsarat indotti mill-ipergliċemija permezz tat-trasferiment ta' miR-222 [82]. Ukoll, l-ipergliċemija tista 'tinduċi direttament il-ħsara tal-podoċiti. Il-bidliet patoloġiċi tal-podoċiti huma relatati mill-qrib mal-progressjoni tad-DN. MSC-EVs(vesikli extraċellulari)huma kapaċi jipproteġu podoċiti u ċelluli renali oħra b'mezzi diversi, inklużi effetti kontra l-apoptożi, kontra l-fibrożi u pro-awtofaġiċi, u b'hekk jittrattaw DN (Fig. 3). Duan et al. żvelat li l-Exo iżolat mill-mezz kondizzjonat ta 'ċelluli staminali derivati ​​mill-awrina umana jinibixxi l-espressjoni ta' VEGFA u l-apoptosi ta 'podocytes minn miRNA-16-5p, u b'hekk itaffi d-DN [83]. Huwa ppruvat minn Duan et al. li l-ADSC-EV miRNA-26a-5p irażżan l-apoptosi indotta mill-ipergliċemija tal-podoċiti fil-ġrieden billi tirregola l-mogħdijiet tas-sinjalar TLR4 u NF-KB/VEGFA [84] . L-anti-fibrożi hija wkoll mekkaniżmu ewlieni invokat fit-trattament tad-DN b'MSC-EVs(vesikli extraċellulari). Zhong et al. irrapporta li l-MSC-MVs huma kapaċi jrażżnu l-inibituri taċ-ċiklu taċ-ċelluli P15 u P19 in vivo u in vitro permezz ta 'miRNA-45la, jerġgħu jibdew iċ-ċiklu taċ-ċelluli u b'hekk ireġġgħu lura l-EMT u l-fibrożi interstizjali [85]. Grange et al. ikkunsidrat li l-EVs(vesikli extraċellulari)ta' HLSCs u MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)jista 'jinibixxi u jreġġa' lura l-progressjoni tal-fibrożi glomerulari u tubuli-interstizjali fil-mudelli tal-ġurdien DN billi jirregola l-ġene relatat mal-fibrożi Serpiala, il-ligand FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, kollaġen tat-tip I, u Bebbux [86]. Jin et al. ivverifikat li l-ADMS C-Exo idgħajjef l-EMT tal-podoċiti billi jrażżan it-traskrizzjoni ġenetika ta' ZEB2 minn miRNA -215-5p [87]. L-awtofaġija reċentement ġiet ukoll ikkunsidrata bħala mekkaniżmu biex jittardja d-DN. Ebrahim et al. ikkonfermaw li MSC-Exos itejbu l-awtofaġija u mbagħad inaqqas il-progressjoni tad-DN permezz tal-mogħdija tas-sinjalar tal-mTOR [88]. Jin et al. wera wkoll li l-ADMSC-Exo jista 'jinibixxi l-mogħdija tas-sinjalar Smadl/mTOR permezz ta' miRNA-486, li jippromwovi l-awtofaġija u jinibixxi l-apoptożi fil-podoċiti, u b'hekk ittejjeb is-sintomi ta 'DN [89]. Id-dettalji tal-provi msemmija hawn fuq huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 2.

• MSC-EVs(vesikli extraċellulari)u mard renovaskulari aterosklerotiku

L-aterosklerożi hija l-kawża ewlenija ta 'stenosi ta' l-arterja renali. Mard renovaskulari aterosklerotiku (ARVD) jista 'jikkaġuna iskemija renali kronika u aktar iwassal għal fibrożi, li tiżviluppa ESRD. Angioplasty renali transluminali perkutanja hija kirurġija komuni għat-trattament tal-ARVD; madankollu, huwa diffiċli li jiġu rrestawrati l-funzjonijiet tal-kliewi atrofiku. Esperimenti fuq l-annimali kkonfermaw li l-kombinazzjoni ta 'MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)b'ARVD biex tikkura stenosi ta' l-arterja renali aterosklerotika tgħin biex tirrestawra l-funzjonijiet tal-kliewi [90]. Minn hemm 'il quddiem, bosta provi kliniċi wrew is-sigurtà tal-infużjoni ta' ADMSCs awtologi(ċelloli staminali mesenkimali)fit-trattament ta' ARVD [91-93]. Wara dan, ADMSC-EVs(vesikli extraċellulari)sar ukoll il-fokus tar-riċerka riċenti. Fil-mudell tal-marda renovaskulari unilaterali li tikkomplika s-sindromu metaboliku (MetS), Eirin et al. wera li l-ADMSC-EVs awtologi(vesikli extraċellulari)ittejjeb is-sistema mikrovaskulari renali fil-ħnieżer b'mard vaskulari renali metaboliku [94]. Minbarra dan, Simeoni et al. identifika aktar il-miRNA f'MSC-EVs(vesikli extraċellulari)bħala mira importanti għall-ARVD [95]. Barra minn hekk, MSC-EVs(vesikli extraċellulari)instabu wkoll li jtejbu l-vantaġġi ta 'Treg minn TGF- hemmhekk u għalhekk itejbu l-funzjonijiet tal-kliewi bi stenosi tal-arterja renali fil-mudell MetS flimkien ma' RAS [96]. ADMSC-EVs awtologi(vesikli extraċellulari)jista 'wkoll iħeġġeġ it-trasformazzjoni ta' fenotipi ta 'makrofaġi minn M1 għal M2 permezz ta' IL-10, sabiex ittaffi l-stenosi tal-arterja renali [97].

Fl-istess ħin, xi riċerkaturi pproponew li MSC-Exos jista 'biss itaffi parzjalment il-kliewi li qed jixjieħu indotti minn stenosi tal-arterja renali [98]. MetS huma kapaċi jibdlu l-ammont ta 'tagħbija ta' miRNA fuq EVs(vesikli extraċellulari), upregulate miRNA relatat mat-tixjiħ f'EVs(vesikli extraċellulari), u anke jillimitaw l-użu ta 'EVs(vesikli extraċellulari)f'terapija riġenerattiva eżoġena permezz ta' traskrizzjoni anormali [99-101]. Zhao et al.sabu li ADMSCs awtologi(ċelloli staminali mesenkimali)jistgħu jippreservaw aħjar il-mikroċirkolazzjoni permezz ta 'studji komparattivi, filwaqt li ADMSC-EVs(vesikli extraċellulari)iwettaq aħjar fiż-żamma tal-integrità tan-nefroċiti u t-tnaqqis tan-nekrożi [102].Fil-qosor, il-valur tal-applikazzjoni tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)fit-trattament ta 'ARVD jibqa' f'tilwima, u aktar riċerka hija ġġustifikata biex tiżvela l-effikaċja tagħhom.

Fig. 3 Mogħdijiet funzjonali tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)fid-DN.MSC-EVs(vesikli extraċellulari)huma kapaċi jipproteġu l-podoċiti u ċelloli oħra b'mezzi diversi, inklużi effetti kontra l-apoptożi, kontra l-fibrożi u pro-awtofaġiċi, u b'hekk jittrattaw DN. MSCs(ċelloli staminali mesenkimali), ċelloli staminali mesenkimali; EVs(vesikli extraċellulari), vesikuli extraċellulari; DN, nefropatija dijabetika

• MSC-EVs(vesikli extraċellulari)u trapjant tal-kliewi

It-trapjant tal-kliewi huwa l-metodu ta’ trattament preferut għal pazjenti b’insuffiċjenza renali fl-aħħar stadju. In-nuqqas ta 'organi donaturi u l-half-life tat-trapjant jillimitaw it-terapija [4]. Barra minn hekk, AKI indotta mill-iskemija tidher ħafna fit-trapjant tal-kliewi minħabba ż-żmien disponibbli għall-iżvilupp tal-iskemija minħabba d-dewmien bejn l-adeżjoni tal-kliewi mid-donatur għal iskemija-riperfużjoni renali fir-riċetturi [103].

Din hija wkoll kawża ewlenija tal-funzjonijiet ittardjati tat-trapjant. Biex issolvi dawn il-problemi, ħażna kiesħa statika, perfużjoni ipotermika tal-magni (HMP), u bosta kandidati ġodda ta 'mediċini li jimmiraw iskemija u riperfużjoni huma taħt studju [104]. Ix-xogħol ta' del Rio et al. ivverifikat li l-HMP u l-perfużjoni reġjonali normotermika huma preferibbli għal ħażna kiesħa statika [105]. Ukoll, ir-riċerkaturi huma ddedikati biex isibu modi effettivi oħra biex jikkumplimentaw it-tekniki attwali.

Prova li tinvolvi 105 suġġett Ċiniż bi trapjant tal-kliewi li rċevew MSCs awtologi(ċelloli staminali mesenkimali)fir-riperfużjoni tal-kilwa trapjantata tissuġġerixxi li huwa fattibbli u sikur li tuża MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fit-trapjant tal-kliewi [106]; madankollu, prova simili mmexxija minn tim ta' riċerka ieħor reċentement sabet li l-kumplikazzjonijiet ta' wara l-operazzjoni ta' trapjant renali, kumplikazzjonijiet infettivi, funzjonijiet tal-kliewi, frekwenza ta' rifjut, u ħin ta' sopravivenza kollha ma jurux differenzi statistiċi mal-kontroll fil-1- sena segwitu[107]. Għalhekk, l-effett protettiv ta 'MSC-EVs(vesikli extraċellulari)fil-kliewi trapjantati tibqa’ kwistjoni ta’ tilwima. Gregorini et al.pprova li żżid MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)/EVs(vesikli extraċellulari)għas-soluzzjoni Belzer fil-perjodu HMP jista 'jipproteġi l-kliewi minn ħsara iskemika billi jippreserva l-mekkaniżmu enżimatiku essenzjali għall-vijabbiltà taċ-ċelluli [108]. Esperimenti minn Koch et al.indikaw li MSC-EVs(vesikli extraċellulari)tirregola l-immunoreazzjoni għal trapjanti alloġeniċi tal-kliewi sa ċertu punt[109]. Differenti b'mod sinifikanti minn dan, billi jistabbilixxi mudell ta 'far ta' trapjant eterotopiku tal-kliewi, Jose Ramirez-Bajo et al. sabet li l-MSCs awtologi(ċelloli staminali mesenkimali)ittawwal iż-żmien ta 'sopravivenza ta' trapjanti u suġġetti fil-mudell tal-firien ta 'rifjut tal-kliewi, filwaqt li EVs(vesikli extraċellulari)ma [110]. Dan is-suġġett rarament jiġi studjat, u hija meħtieġa aktar riċerka qabel ma tkun tista’ tinstab konklużjoni.

Tabella 2 Mogħdijiet funzjonali tal-MSC-EVs(vesikli extraċellulari)f'mudelli DN

Problemi u prospetti

F'riċerka preċedenti, MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)instabu li għandhom rwoli pożittivi fit-trattament ta’ diversi mard tal-kliewi. Pereżempju, MSC-CM ittaffi l-glomerulonefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari sperimentali bis-saħħa tal-azzjoni anti-infjammatorja medjata mill-makrofagi M2[111]. Fil-lupus erythematosus sistemiku (SLE), it-trapjant alloġeniku tal-MSC itaffu l-ħsara fil-kliewi [112]. Provi kliniċi juru wkoll li huwa kemm sigur kif ukoll fattibbli li jiġu trattati pazjenti SLE b'MSCs alloġeniċi(ċelloli staminali mesenkimali)minn donaturi b'saħħithom [113].Fil-mudell tas-sindromu nefrotiku indott minn Adriamycin, MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)prinċipalment għandhom ir-rwol tagħhom fit-tiswija tal-kliewi billi jirregolaw l-infjammazzjoni [114]. Barra minn hekk, donaturi b'saħħithom u pazjenti b'sindromu nefrotiku idjopatiku (INS) ma jurux differenzi ovvji fil-funzjonijiet u l-morfoloġiji tal-MSCs.(ċelloli staminali mesenkimali), li jindika li l-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)jista' jintuża għat-trattament ta' INS b'ċelluli awtologi [115]. It-trattament MSC jeżerċita effetti ta 'benefiċċju fuq gAN mill-mekkaniżmu ta' paracrine li jimmodula l-bilanċ taċ-ċitokin Th1/Th2 [116]. Fil-mudell tal-firien ta' glomerulonefrite indotta minn anti-Thyl.1-, MSCs ipossiċi prekundizzjonati(ċelloli staminali mesenkimali)tnaqqas l-apoptożi glomerulari, l-awtofaġija u l-infjammazzjoni permezz tat-trasduzzjoni tas-sinjali ta 'HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)ittaffi l-ipertensjoni tal-kliewi u ttejjeb il-funzjoni tal-kliewi fil-{0}}kliewi,1-mudell tal-kliewi [118]. L-ebda avvenimenti avversi u avvenimenti avversi severi ma ġew osservati klinikament meta ttrattat anti-korp kontra vaskulite assoċjata ma 'antikorpi ċitoplasmika antinewtrofili [119] u mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti [120] b'ċelluli stromali mesenkimali awtologi. Ir-riċerka eżistenti tipproponi wkoll li l-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)possibilment ittaffi glomerulosclerosis segmentali fokali permezz ta' IL-22 [121].

Bħala konklużjoni, kemm il-mudelli tal-annimali kif ukoll il-provi kliniċi pprovdew ħafna evidenza tal-potenzjal tal-MSCs(ċelloli staminali mesenkimali)fit-trattament ta 'mard tal-kliewi; madankollu, ftit hemm riċerka dwar it-trattament tal-mard imsemmi hawn fuq b'MSC-EVs(vesikli extraċellulari), li għad irid jiġi esplorat. Dan huwa possibbli minħabba s-separazzjoni, il-purifikazzjoni, u l-produzzjoni tal-massa tal-EVs(vesikli extraċellulari)jibqa’ sfida; barra minn hekk, il-mekkaniżmu li bih l-MSC-EVs jittrattaw mard tal-kliewi ma ġiex spjegat. Barra minn hekk, b'kunsiderazzjoni tas-sors ottimali, dożaġġ xieraq, u rotta xierqa ta 'amministrazzjoni ta' EVs(vesikli extraċellulari), jeħtieġ li ssir aktar riċerka biex tiġi vvalutata l-effikaċja tal-applikazzjoni tal-MSC-EVs għat-trattament kliniku tal-mard tal-kliewi.

cistanche wirkungfikliewi

Konklużjoni

F'din ir-reviżjoni, aħna ġabar fil-qosor l-avvanzi reċenti tal-effetti kumplessi u kritiċi tal-MSC(ċelloli staminali mesenkimali)-EVs(vesikli extraċellulari)f'mard tal-kliewi, inklużi AKI, CKD, DN, ARVD, u trapjant tal-kliewi. Numru kbir ta 'artikoli jsostnu li l-biċċa l-kbira tal-mard tal-kliewi jistgħu jibbenefikaw mill-MSC(ċelloli staminali mesenkimali)-EVs(vesikli extraċellulari); madankollu, l-effetti tat-trapjant tal-kliewi għadhom kontroversjali. Għalkemm MSC(ċelloli staminali mesenkimali)-EVs(vesikli extraċellulari)iżolati minn sorsi differenti juru wegħda kbira bħala aġenti terapewtiċi għall-mard tal-kliewi fi studji fuq l-annimali u provi prekliniċi, aktar studji huma meħtieġa peress li ftit xogħlijiet kliniċi biss ġew deskritti bħalissa.

Referenzi

1. Fraser SDS, Roderick PJ. Mard tal-kliewi fl-Istudju Globali tal-Piż tal-Mard 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.

2. Chade AR. Bastimenti żgħar, rwol kbir: mikroċirkolazzjoni renali u progressjoni ta 'korriment renali. Pressjoni għolja.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. Ir-Rapport Annwali 2015 tar-Reġistru tal-Assoċjazzjoni Ewropea tal-Kliwi-Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u t-Trapjant (ERA-EDTA): sommarju. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.

4. Bastani B. Il-preżent u l-futur tan-nuqqas ta' organi tat-trapjant: xi rimedji potenzjali. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.

5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U.Clinical trials withċelloli staminali mesenkimali: aġġornament. Trapjant taċ-Ċelloli. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.

6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Vesicles extraċellulari derivati ​​minn ċelluli staminali mesenchymal tal-korda taż-żokra tal-bniedem: paradigma terapewtika ġdida. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004

7. Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Ċelloli staminali mesenkimalijoqogħdu f'7d prattikament l-organi u t-tessuti kollha ta' wara t-twelid. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.

8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH.Multilineage cells minn tessut xaħmi uman: implikazzjonijiet għal terapiji bbażati fuq iċ-ċelluli. Tissue Eng. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.

9. Erices A, Conget P, Minguell J. Ċelluli proġenitriċi mesenchymal fid-demm tal-kurdun taż-żokra uman.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.1365-2141.2000.01986.x,

10. Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. Iżolament ta'ċelloli staminali mesenkimalita’ oriġini fetali jew materna minn plaċenta umana. Stem Cells.2004;22(7):1338-45.

11. Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y.Differenzjazzjoni multipotenzjali ta 'ċelloli staminali derivati ​​mill-awrina umana: potenzjal għal terapewtiċi applikazzjonijiet fl-uroloġija. Stem Cells.2013;31(9):1840-56.

12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S,Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Twassil terapewtiku taċ-ċelluli stromali mesenkimali: sfidi translazzjonali għall-applikazzjoni klinika. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.

    ---