Rispons tar-Riċetturi Bħat-Toll għall-Infezzjoni tal-Virus tal-Epatite B U l-Potenzjal Ta' Agonisti TLR Bħala Immunomodulaturi għat-Trattament tal-Epatite B Kronika: Ħarsa Ġenerali Parti 1

Astratt:

L-infezzjoni tal-virus kronika tal-epatite B (HBV) għadha problema ewlenija tas-saħħa globali. L-immunopatoloġija tal-marda, speċjalment l-interazzjoni bejn l-HBV u l-immunità innata tal-ospitanti, hija mifhuma ħażin. Barra minn hekk, letteratura inkonsistenti dwar l-HBV u l-immunità innata tal-ospitanti wasslet għal kontroversji. Madankollu, reċentement, kien hemm żieda fin-numru ta 'studji li enfasizzaw ir-rabta bejn ir-risponsi immuni intrinsiċi, inklużi riċetturi Toll-like (TLRs), u infezzjoni kronika tal-HBV.

It-TLRs huma l-molekuli sensing ewlenin li jiskopru mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu u jirregolaw l-induzzjoni ta 'ċitokini pro- u anti-infjammatorji, u b'hekk isawru l-immunità adattiva. Is-soppressjoni tar-rispons TLR ġiet irrappurtata f'pazjenti b'epatite B kronika (CHB), kif ukoll f'mudelli oħra, inklużi shrews tas-siġar, li jissuġġerixxu assoċjazzjoni ta 'rispons TLR fil-kroniċità tal-HBV. Barra minn hekk, agonisti TLR ġew irrappurtati li jtejbu r-rispons immuni innat tal-ospitanti kontra l-infezzjoni tal-HBV, u jenfasizzaw il-potenzjal ta 'dawn l-agonisti bħala immunomodulaturi għat-titjib tat-trattament CHB. F'dan l-istudju, niddiskutu l-fehim attwali tar-risponsi immuni innati tal-ospitanti waqt l-infezzjoni tal-HBV, b'mod partikolari niffokaw fuq ir-rispons TLR u l-agonisti TLR bħala immunomodulaturi.

Infezzjoni kronika tal-virus tal-epatite B (HBV) tista’ taffettwa s-sistema immuni. L-infezzjoni tal-HBV irażżan ir-rispons tas-sistema immunitarja għall-virus, li tirriżulta f'infezzjoni kronika.

F'pazjenti b'epatite B kronika, l-immunità hija mrażżna. Dan huwa dovut għall-attakk tal-virus fuq iċ-ċelloli immuni u r-rispons infjammatorju kkawżat mill-infezzjoni. Is-sistema immuni tal-pazjent tista 'ma tkunx kapaċi tirrispondi b'mod effettiv għall-virus, u tikkawża li l-virus jippersisti fil-ġisem.

F'termini ta 'trattament, il-modifikaturi immuni jistgħu jsaħħu l-immunità tal-pazjenti u jgħinuhom ineħħu l-virus. Madankollu, dawn il-mediċini jistgħu wkoll jikkawżaw sistema immuni attiva żżejjed, li tista 'twassal għal mard awtoimmuni.

Bħala konklużjoni, hemm interazzjoni kumplessa bejn l-infezzjoni kronika tal-HBV u l-immunità. Strateġiji terapewtiċi biex inaqqsu r-replikazzjoni virali u jtejbu l-immunità għandhom jiġu kkombinati ma 'trattament individwalizzat biex jinkiseb l-aħjar effett terapewtiku. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità tagħna. Cistanche għandu l-effett li jtejjeb b'mod sinifikanti l-immunità. L-irmied tal-laħam fih diversi komponenti bijoloġikament attivi, bħal polisakkaridi, żewġ faqqiegħ, Huang Li, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jistimulaw il-laħam. Diversi tipi ta 'ċelluli tas-sistema immuni, iżidu l-attività immuni tagħhom.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Kliem ewlieni:

virus tal-epatite B; kronika; infezzjoni; riċettur simili għall-pedaġġ; Agonisti TLR.

1. Introduzzjoni

L-infezzjoni tal-virus tal-epatite B (HBV), li tikkawża epatite kronika, ċirrożi tal-fwied, u karċinoma epatoċellulari (HCC), għadha problema ewlenija tas-saħħa globali minkejja d-disponibbiltà ta’ vaċċin preventiv effettiv għall-HBV [1,2]. Skont stima reċenti, 296 miljun ruħ ġew affettwati minn infezzjoni kronika tal-HBV fl-2019, b'1.5 miljun infezzjoni annwali ġdida [3]. It-trattament attwali jinvolvi l-għoti ta’ pegylated interferon alpha (Peg-IFN-) u analogi tan-nukleu (t)ide (NAs), inklużi tliet analogi tan-nukleosidi (lamivudine, entecavir, u telbivudine) u tliet analogi tan-nukleotidi (adefovir, tenofovir disoproxil, u tenofovir alafenamide). Madankollu, dawn il-mediċini jistgħu jrażżnu biss ir-replikazzjoni tal-HBV; ma jistgħux jeliminaw l-infezzjoni tal-HBV, l-aktar minħabba n-natura persistenti tad-DNA ċirkolari magħluq b'mod kovalenti (cccDNA) u/jew DNA tal-HBV integrat fl-epatoċiti [4].

HBV huwa virus tad-DNA ċirkolari rilassat (cDNA) b'envelopp, ċirkolari, u parzjalment double-stranded [5]. HBV jappartjeni għall-familja Hepadnaviridae, li fiha ġenoma ta' madwar 3.2 kb b'erba' frejms ta' qari miftuħa li jikkoinċidu, li jikkodifikaw seba' proteini, inklużi polimerażi, qalba, pre-qalba, tliet proteini envelope/wiċċ (kbar, tan-nofs u żgħar), u Proteina X [6-8]. Il-proteini tal-pakkett u tal-qalba huma proteini strutturali, filwaqt li X u polimerażi huma proteini mhux strutturali [8]. Sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) intwera bħala riċettur tad-dħul għall-HBV [9], u l-interazzjoni hija speċifika għall-ospitant [10]. Serje kumplessa ta' avvenimenti jseħħu bejn virus u s-sistema immuni ospitanti, li jiddeterminaw ir-riżultat tal-infezzjoni [11].

Bl-istess mod, ir-riżultat tal-infezzjoni tal-HBV jiddependi ħafna fuq l-interazzjonijiet tal-virus-host, fejn, f'95 fil-mija tal-adulti immunokompetenti l-infezzjoni titneħħa, iżda f'aktar minn 90 fil-mija tat-trabi tat-twelid infettati dan ifalli u jiżviluppaw infezzjoni kronika [12,13]. ]. Infezzjoni kronika tal-HBV tiġi skoperta bl-espressjoni kontinwa tal-antiġen tal-wiċċ tal-epatite B (HBsAg) għal mill-inqas 6 xhur wara l-infezzjoni inizjali. Hemm dejta inkonsistenti dwar l-interazzjonijiet HBV-host, partikolarment ir-risponsi immuni intrinsiċi. Pereżempju, in-nuqqas ta’ rispons immuni intrinsiku, inkluż l-induzzjoni ta’ interferoni (IFNs) u ġeni stimulati mill-IFN (ISGs), f’chimpanzees akuti infettati bl-HBV [14] il-mudell woodchuck ta’ infezzjoni HBV [15] u pazjenti b’infezzjoni HBV [15] 16] jenfasizza l-HBV bħala virus stealth. Studju reċenti wera li l-HBV jibqa 'inviżibbli għar-riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell (PRRs) [17], li jista 'jkun dovut għall-kapaċità tal-proteini HBV li jinibixxu jew jevadu s-sistema immuni intrinsika tal-ospitant [18-22]. Notevolment, fl-istudju preċedenti tagħna, osservajna soppressjoni sinifikanti tal-fattur regolatorju tal-interferon 7 (IRF-7) u ISG15, kif ukoll l-ebda żieda fil-produzzjoni tal-IFN f'1- jew 3-jiem wara l-infezzjoni fil-mudell shrew tas-siġra [23], li kien jissuġġerixxi l-inibizzjoni tar-rispons immuni intrinsiku fi stadju bikri ta 'infezzjoni f'dan il-mudell.

Madankollu, huwa ġeneralment diffiċli li jiġi identifikat il-punt ta 'żmien eżatt ta' infezzjoni inizjali ta 'l-ospitant, li jagħmilha diffiċli li jiġu kkaratterizzati l-istadji bikrija ta' infezzjoni HBV. Barra minn hekk, id-differenzi fir-rispons immuni intrinsiku, li jistgħu jkunu dovuti għad-differenzi fil-ġenotip tal-HBV, l-istat ta 'infezzjoni, jew il-ġenetika ospitanti, jibqgħu fil-biċċa l-kbira mhux definiti. Madankollu, bosta studji reċenti indikaw is-sensing ta 'HBV minn PRRs, inklużi riċetturi Toll-like (TLRs) [24,25]. Ir-rispons immuni intrinsiku għandu rwol importanti bħala l-ewwel linja ta 'difiża immuni kontra ħafna infezzjonijiet virali [26]. TLRs, riċetturi simili ta' ġene I (RIG-I) li jinduċibbli mill-aċidu retinojku (RLRs), riċetturi simili ta' dominju ta' oligomerizzazzjoni li jgħaqqdu nukleotidi (NOD) (NLRs) u riċetturi ta' lectin tat-tip C għandhom rwol essenzjali fis-sensazzjoni tal-patoġeni invadenti , inklużi viruses, u jibdew rispons immuni intrinsiku. Dan iwassal għas-sinteżi ta 'IFNs u ċitokini permezz ta' diversi mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni distinti, u b'hekk jillimitaw l-infezzjoni u jippromwovu risponsi immuni adattivi [27,28].

Għalkemm ir-rwol tal-immunità adattiva fil-kontroll tal-infezzjoni tal-HBV huwa dokumentat tajjeb, ir-rwol tal-immunità intrinsika f'dan ir-rigward għad irid jiġi esplorat fil-biċċa l-kbira [18]. Barra minn hekk, il-mekkaniżmi wara r-risponsi immuni speċifiċi għall-HBV [29] għad iridu jiġu investigati, li jistgħu jwittu t-triq għall-iżvilupp ta 'strateġiji ġodda għat-trattament ta' infezzjoni kronika tal-HBV. It-TLRs huma molekuli ewlenin ikkonservati b'mod evoluttiv tal-immunità intrinsika, li huma involuti fl-iskoperta bikrija ta 'mikro-organiżmi li jinvaduhom billi jissensu mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni (PAMPs) [30-32]. TLRs huma proteini transmembrane tat-tip I li fihom tliet oqsma: dominju ripetut extraċellulari b'ħafna lewċina li jirrikonoxxi PAMPs speċifiċi, dominju transmembrane wieħed, u dominju intraċellulari tar-riċettur Toll-interleukin 1 meħtieġ għat-trasduzzjoni tas-sinjal downstream [33,34]. Is-sinjalar TLR huwa involut fir-regolamentazzjoni ta 'ċitokini kemm pro- u anti-infjammatorji u torbot l-immunità innata bikrija u adattiva [35]. Diversi studji indikaw l-assoċjazzjoni ta 'sinjalazzjoni medjata minn TLR ma' mekkaniżmi antivirali u soppressjoni tar-replikazzjoni tal-HBV [36,37], kif ukoll soppressjoni tar-rispons TLR b'persistenza tal-HBV [38].

Għalhekk, l-attivazzjoni ta 'rispons immuni intrinsiku mill-agonisti TLR jista' jkollha rwol sinifikanti fil-modulazzjoni tar-riżultat ta 'infezzjoni kronika tal-HBV. Barra minn hekk, it-TLRs huma molekuli ta' attivazzjoni importanti fl-attivazzjoni tal-immunità mħarrġa u jistgħu jintużaw bħala aġġuvanti tal-vaċċin [39-42]. Fi studju preċedenti, il-fenomenu ta 'immunità mħarrġa fi trabi tat-twelid ta' ommijiet infettati bl-HBV kien irrappurtat [43]. Għalhekk, l-użu ta 'agonisti TLR bħala terapewtiċi/vaċċini speċifiċi għall-HBV jista' jiġi investigat biex itejjeb ir-rispons immuni kontra infezzjonijiet kroniċi. F'dan l-istudju, iddiskutejna l-fehim attwali tagħna tal-interazzjonijiet HBV-host billi niffukaw fuq interazzjonijiet TLR-HBV waqt infezzjonijiet kroniċi f'mudelli umani u annimali. Barra minn hekk, indirizzajna wkoll il-potenzjal immunomodulatorju tal-agonisti TLR għat-titjib tar-risponsi immuni innati tal-host waqt infezzjoni kronika tal-HBV.

2. Rispons TLR għall-infezzjoni HBV

Għalkemm ir-rispons immuni intrinsiku matul il-fażi bikrija tal-infezzjoni tal-HBV huwa meqjus bħala negliġibbli, numru dejjem jikber ta 'studji indikaw li l-infezzjoni tal-HBV timmodula r-risponsi immuni intrinsiċi, inkluż ir-rispons TLR [38]. L-HBV għandu firxa ristretta ta 'ospitanti, li jinfetta b'mod naturali lill-bnedmin u ċ-chimpanzees, u sa ċertu punt, shrews tas-siġar [44-46], li jillimita wkoll l-istudju bikri tar-rispons immuni tal-infezzjoni tal-HBV. Fi studju preċedenti, Isogawa et al. irrapporta l-induzzjoni ta’ IFN- / fil-fwied ta’ ġrieden transġeniċi HBV fi żmien 24 siegħa minn injezzjoni waħda ġol-vini ta’ agonisti TLR3, 4, 5, 7, u 9, li inibixxu r-replikazzjoni ta’ HBV [37], li tissuġġerixxi r-rwol ta’ kontra l-HBV ta’ dawn it-TLRs. Kontroll medjat tat-TLR tar-replikazzjoni tal-HBV bl-użu ta' agonisti TLR intwera wkoll f'ċelluli tal-fwied mhux parenkimali tal-ġrieden [47].

Espressjoni ferm baxxa tat-traskrizzjonijiet TLR, inklużi TLR1, 2, 4, u 6, kienet osservata f'ċelluli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) miksuba minn pazjenti b'epatite B kronika (CHB). Iċ-ċelloli wrew ukoll rispons indebolit taċ-ċitokini wara stimulazzjoni b'agonisti TLR2 u TLR4, li kkorrelataw mal-livell ta 'HBsAg fil-plażma tal-pazjenti [48], li jissuġġerixxi interazzjoni possibbli bejn HBsAg u sinjalazzjoni TLR. Studju ieħor wera li wara stimulazzjoni b'ligandi għal TLR2, TLR3, u TLR9 fuq PBMCs miksuba minn tfal b'infezzjoni kronika tal-HBV, kien hemm żieda fil-produzzjoni ta' IL-6, CCL3, u CXCL10 [49], li jindika l- induzzjoni ta' rispons infjammatorju medjat minn TLR.

Madankollu, fuq stimulazzjoni b'ligandi għal TLR2, TLR3, u TLR4, il-PBMCs minn tfal b'CHB wrew produzzjoni ta 'IFN b'mod sinifikanti aktar baxxi minn dawk minn tfal b'saħħithom [49], li jissuġġerixxi rispons IFN mrażżan. Espressjoni mnaqqsa b'mod sinifikanti ta 'molekuli ta' sinjalazzjoni TLR, inklużi IRAK4, TRAF3, u IRF7, instabet f'PBMCs ta 'pazjenti b'CHB, meta mqabbla ma' dik f'dawk ta 'kontrolli b'saħħithom [50], li jissuġġerixxi rispons immuni indebolit f'infezzjoni kronika tal-HBV. Instabu varjazzjonijiet ġenetiċi fil-ġene TLR3 li jaffettwaw ir-riżultat ta 'infezzjoni HBV [51,52], li jenfasizzaw l-involviment ta' TLR3. Tnaqqis fl-espressjoni ta' kemm TLR7 mRNA kif ukoll proteina kienet osservata f'PBMCs miksuba minn pazjenti b'CHB, meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom; madankollu, tnaqqis fl-espressjoni tal-mRNA TLR9 iżda żieda fil-livell tal-proteina TLR9 kienet osservata f'pazjenti b'CHB, li kkorrelata mad-DNA tal-HBV fis-serum tagħhom, li tissuġġerixxi rabta possibbli bejn l-espressjoni tal-proteina TLR9 u r-replikazzjoni tal-HBV [53]. Fi studju ieħor, l-espressjoni kemm ta 'TLR9 mRNA kif ukoll tal-proteina nstabet li kienet irregolata 'l isfel f'PBMCs minn pazjenti b'CHB [54], u enfasizza l-assoċjazzjoni ta' TLR9 ma 'infezzjoni HBV.

Studju preċedenti rrapporta produzzjoni mnaqqsa ta 'IFN- minn pDCs minn pazjenti b'CHB, li kienet bi tweġiba għal loxoribine, ligand għal TLR7, u CpG ODN, ligand għal TLR9 [55]. Barra minn hekk, bosta studji rrappurtaw korrelazzjoni inversa bejn in-numru ta 'pDCs u l-espressjoni ta' TLR9 f'pDCs mat-tagħbija tal-HBV fis-serum [55,56], li jissuġġerixxi r-rwol antivirali ta 'TLR9 fl-infezzjoni tal-HBV. Studju preċedenti rrapporta s-soppressjoni tal-produzzjoni ta' IFN indotta minn TLR9- minn DCs plasmacytoid miksuba minn pazjenti pożittivi għal HBeAg b'CHB [57]. Barra minn hekk, studju reċenti indika l-valur ta 'tbassir ta' pDCs u TLR9 f'pazjenti pożittivi għal HBeAg b'CHB; wara trattament b'IFN, l-espressjoni medjata minn pDC ta' l-antiġen 2 taċ-ċelluli dendritiċi tad-demm (BDCA-2), u l-espressjoni ta' traskrizzjoni 7 bħal immunoglobulina (ILT7) u TLR9 mRNA żdiedu b'mod sinifikanti fil-grupp ta' rispons meta mqabbel ma' dak fil- grupp li ma wieġeb [58].

Simili għal dik ta' pazjenti b'CHB, l-analiżi transcriptomic tal-mudell woodchuck ta' CHB wriet ukoll rispons limitat intraepatiku ta' tip I IFN [59]. Fil-mudell woodchuck ta 'epatite kronika, tendenza soppressiva ta' espressjoni TLR kienet irrappurtata fl-epatoċiti, meta mqabbla ma 'dak f'annimali b'saħħithom, li tissuġġerixxi indeboliment tar-rispons immuni intrinsiku f'infezzjoni kronika [60]. Madankollu, studju reċenti indika r-rwol ta 'TLR2 fir-riżoluzzjoni ta' infezzjoni HBV f'mudell ta 'woodchuck ta' epatite [61]. Fl-istudju preċedenti tagħna, sibna soppressjoni sinifikanti tar-rispons tal-IFN f'31 ġimgħa wara l-infezzjoni fil-mudell tas-siġra tas-siġra [62], li seta' kkontribwixxa għall-kroniċità.

Barra minn hekk, TLR3 ma kienx indott u TLR9 ġie mrażżan [62]. Notevolment, studju preċedenti rrapporta wkoll espressjoni mnaqqsa ta 'TLR9 f'CD14 periferali flimkien ma' monoċiti miġbura minn pazjenti b'CHB [63]. Għalkemm il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf, studju preċedenti rrapporta li dawk li rrispondew għal IFN pegylated u dawk taħt trattament ETV wrew restawr tal-espressjoni ta 'TLR9, li jissuġġerixxi r-rwol ta' TLR9 fl-inibizzjoni tal-HBV [63]. Bl-istess mod, studju preċedenti wera tnaqqis fl-espressjoni ta 'TLR3 fil-PBMCs u ċ-ċelloli tal-fwied ta' pazjenti b'CHB meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom, li ġie rrestawrat permezz ta' terapija IFN, li jissuġġerixxi r-rwol ta 'TLR3 fl-inibizzjoni tal-HBV [64]. TLR2 u 4 jistgħu jinibixxu r-replikazzjoni tal-HBV b'mod indipendenti mill-IFN billi jattivaw mogħdijiet MAPK u PI-3 K/Akt fl-epatoċiti [36]. Notevolment, studju reċenti wera s-sensing ta 'HBV u l-induzzjoni ta' rispons immuni anti-HBV permezz ta 'sinjalazzjoni TLR2 wara infezzjoni f'epatoċiti umani primarji (PHH) [25], mudell ivverifikat in vitro ta' infezzjoni HBV [65]. Ġiet osservata espressjoni mrażżna ta 'TLR2 f'infezzjonijiet kroniċi tal-HBV [66,67], b'espressjoni mnaqqsa b'mod sinifikanti tal-produzzjoni ta' TNF- u IL-6 [66].

Barra minn hekk, studju reċenti wera l-assoċjazzjoni ta 'TLR2 fir-regolament tar-rispons taċ-ċelluli T helper 17 (Th17) fl-infezzjoni tal-HBV [68]. Bl-użu tal-mudell tal-ġurdien HBV, studji reċenti oħra wrew ir-rwol tas-sinjalar TLR fit-titjib tar-risponsi CD8 u taċ-ċelluli T speċifiċi għall-HBV, li jikkontrollaw l-infezzjoni [25,69]. Studju ieħor irrapporta espressjoni mnaqqsa ta 'TLR7 fiċ-ċelloli HepG2.2.15 li jirreplikaw l-HBV u l-kampjuni tal-bijopsija tal-fwied minn pazjenti b'CHB; ġiet osservata relazzjoni inversa bejn it-tagħbija tad-DNA HBV u l-espressjoni ta 'TLR7 f'kampjuni ta' bijopsija [70], li tenfasizza r-rwol antivirali ta 'TLR7 fl-infezzjoni tal-HBV, li ġiet ikkonfermata aktar mis-soppressjoni tar-replikazzjoni tal-HBV fiċ-ċelloli HepG2.2.15 minn agonist TLR7, R837 [ 70]. Fil-ġrieden transġeniċi HBV, l-aċidi grassi saturati (SFAs), ligandi potenzjali għal TLR4, intwerew li jaċċelleraw is-sinjalar tat-TLR4, li inibixxi r-replikazzjoni tal-HBV f'infezzjoni CHB b'mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku [71], li jissuġġerixxi rwol antivirali ta 'TLR4 kontra Infezzjoni HBV. Ir-rwol tar-rispons immuni intrinsiku fl-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-HBV intwera wkoll f'mudell tal-ġurdien idrodinamiku tal-HBV, fejn inokulazzjoni intraperitoneali tal-agonist STING, 5,6-dimethylxanthenon-4-aċidu aċetiku (DMXAA), indotta IFNs tat-tip I li naqqsu l-intermedji tar-replikazzjoni tad-DNA tal-HBV fil-fwied tal-ġrieden [72].

Fl-epatoċiti tal-ġrieden li jappoġġjaw ir-replikazzjoni tal-HBV, l-attivazzjoni ta' STING jew b'cGAMP jew b'agonist ta' STING naqqset b'mod sinifikanti d-DNA virali b'mod dipendenti fuq STING- u Janus kinase-1-[73]. B'mod ġenerali, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-immunità intrinsika għandha rwol sinifikanti fl-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-HBV; madankollu, huma meħtieġa aktar studji biex jiġu esplorati l-mekkaniżmi. L-interazzjoni ta 'TLRs f'mudelli differenti ta' infezzjoni HBV hija murija fil-Figura 1 (Figura 1A-F), li tissuġġerixxi r-rwol kruċjali tar-rispons TLR fl-inibizzjoni tal-infezzjoni tal-HBV. F'dan ir-rigward, urejna wkoll l-assoċjazzjoni ta 'TLRs ma' molekuli oħra, inklużi IRAK4, TRAF3, u IRF7 fl-induzzjoni ta 'IL-6, CCL3, u CXCL10 [36,49,74] (Figura 1G). Għalhekk, fehim xieraq tar-risponsi TLR fl-infezzjoni HBV huwa kritiku għal interventi terapewtiċi jew preventivi ta 'suċċess. Ukoll, il-potenzjal ta 'agonisti TLR, partikolarment agonisti għal TLR7, 8, u 9 huma taħt investigazzjoni f'diversi provi kliniċi, li jidhru promettenti bħala immunomodulaturi biex itejbu r-rispons immuni ospitanti [74], se jiġu diskussi fil-parti aktar tard tal-istudju.

Figura 1. Ħarsa ġenerali tar-rispons TLR f'mudelli differenti ta 'infezzjoni HBV. (A) Soppressjoni ta 'TLRs u l-komponenti ta' l-adapter tiegħu f'pazjenti b'infezzjoni kronika ta 'HBV. (B) Restawr u r-rispons anti-HBV ta 'TLRs f'pazjenti b'infezzjoni kronika ta' HBV wara terapija Peg-IFN jew ETV. (C) Induzzjoni ta 'risponsi TLR bl-użu ta' agonisti TLR u inibizzjoni tar-replikazzjoni ta 'HBV fi ġrieden HBV-transġeniċi. (D) Inibizzjoni ta 'HBV minn TLR2 u komponenti ta' sinjalazzjoni downstream f'epatoċiti umani primarji infettati bl-HBV (PHH). (E) Rispons kontra l-HBV ta 'TLR2 u TLR3 wara l-użu ta' agonisti TLR1/2 u TLR3 f'PHH infettat bl-HBV. (F) Soppressjoni ta 'espressjoni TLR9 u ċitokini downstream waqt infezzjoni kronika ta' HBV f'mudell ta 'shrew tas-siġra. (G) Cartoon li juri r-relazzjoni ta 'TLRs ma' molekuli oħra ta 'sinjalazzjoni, inklużi IRAK4, TRAF3, u IRF7 fl-induzzjoni ta' IL-6, TNF- , CCL3, u CXCL10. Mal-attivazzjoni ta 'TLRs minn ligandi TLR rispettivi, molekuli tal-adapter Figura 1.

Ħarsa ġenerali tar-rispons tat-TLR f'mudelli differenti ta 'infezzjoni HBV. (A) Soppressjoni ta 'TLRs u l-komponenti ta' l-adapter tiegħu f'pazjenti b'infezzjoni kronika ta 'HBV. (B) Restawr u r-rispons anti-HBV ta 'TLRs f'pazjenti b'infezzjoni kronika ta' HBV wara terapija Peg-IFN jew ETV. (C) Induzzjoni ta 'risponsi TLR bl-użu ta' agonisti TLR u inibizzjoni tar-replikazzjoni ta 'HBV fi ġrieden HBV-transġeniċi. (D) Inibizzjoni ta 'HBV minn TLR2 u komponenti ta' sinjalazzjoni downstream f'epatoċiti umani primarji infettati bl-HBV (PHH). (E) Rispons kontra l-HBV ta 'TLR2 u TLR3 wara l-użu ta' agonisti TLR1/2 u TLR3 f'PHH infettat bl-HBV. (F) Soppressjoni ta 'espressjoni TLR9 u ċitokini downstream waqt infezzjoni kronika ta' HBV f'mudell ta 'shrew tas-siġra. (G) Cartoon li juri r-relazzjoni ta 'TLRs ma' molekuli oħra ta 'sinjalazzjoni, inklużi IRAK4, TRAF3, u IRF7 fl-induzzjoni ta' IL-6, TNF- , CCL3, u CXCL10. Mal-attivazzjoni ta 'TLRs minn ligandi TLR rispettivi, molekuli adapter huma reklutati, u permezz ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni downstream ċitokini proinfjammatorji, chemokines, IFNs, u ISGs huma attivati ​​u prodotti.

For more information:1950477648nn@gmail.com