Żvilupp ta' Terapija Għall-Atrofija Muskolari Spinali: Perspettivi Għal Distrofiji Muskolari U Disturbi Newrodeġenerattivi Parti 4

Strateġiji ta' oligonukleotidi kontra s-sensNusinersen/Spinraza™: approċċ ASO

L-ASOs huma fergħat qosra ta' aċidi nuklejċi sintetiċi li jorbtu l-RNA-mira permezz ta' pairing ta' bażi komplementari biex jimmodulaw l-istabbiltà, l-istruttura u l-funzjoni tal-RNA [247]. Nusinersen huwa 18-mer ASO modifikat minn 2'-O-2-metossietil. phosphorothioate biex jipproteġih minn degradazzjoni rapida.

Bit-titjib kontinwu tal-istandards tal-għajxien tal-bniedem, aktar u aktar nies qed jibdew jagħtu attenzjoni għall-problemi tas-saħħa tagħhom. Aspett importanti huwa l-memorja. Ħafna nies isibu li l-memorja tagħhom qed tonqos gradwalment, u kif itejbu l-memorja tagħhom saret ħaġa importanti ħafna.

F'dawn l-aħħar snin, studji wrew li hemm relazzjoni mill-qrib bejn ktajjen qosra ta 'aċidi nuklejċi u l-memorja. Il-katina qasira ta 'aċidu nuklejku hija molekula bijoloġikament attiva li tirregola s-sistema nervuża u s-sistema immuni. U l-memorja hija waħda mill-aktar funzjonijiet importanti tal-moħħ tagħna.

Il-ktajjen qosra ta 'aċidi nuklejċi jistgħu jtejbu l-vitalità tas-sistema nervuża billi jippromwovu t-tiswija u r-regolamentazzjoni tas-sistema nervuża, jagħmlu l-moħħ aktar b'aġilità u jtejbu l-memorja. Barra minn hekk, ktajjen qosra ta 'aċidi nuklejċi jistgħu wkoll inaqqsu l-lipidi tad-demm u l-pressjoni tad-demm, u jippromwovu s-saħħa kardjovaskulari, u b'hekk itejbu l-kapaċità metabolika tal-ġisem u jagħmlu l-ġisem aktar b'saħħtu.

Għalkemm it-tnaqqis tal-funzjoni tal-moħħ huwa fenomenu naturali, nistgħu nżommu l-memorja tagħna f'xi modi, bħal billi nieklu aktar ikel b'katina qasira rikk f'aċidi nuklejċi, bħal alka tal-baħar, kelp, tofu, eċċ Fl-istess ħin, regolari l-eżerċizzju fiżiku u ż-żamma ta’ drawwiet ta’ għajxien tajbin jistgħu wkoll jgħinu biex intejbu l-memorja tagħna.

Fis-soċjetà moderna, il-memorja hija importanti ħafna għal kulħadd. Għandna nagħtu attenzjoni għar-relazzjoni bejn ktajjen qosra ta 'aċidi nuklejċi u memorja, u nużaw diversi metodi biex intejbu l-memorja tagħna u nagħmlu ħajjitna aktar enerġija u vitalità. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf supplimenti biex tingħata spinta lill-memorja

Kien iddisinjat biex jimblokka l-irbit ta' hnRNPA1 mas-splicing intrronic silencer N1-(ISS-N1) motif inintron 7 tal-ġene SMN2. Il-blokk ta 'hnRNP A1 li jorbot ma' dan id-dominju mbagħad ifixkel sit ta 'inibitur ta' splice u b'hekk jippromwovi l-inklużjoni ta 'exon 7 fil-pre-mRNAthat huwa derivat mill-ġene SMN2 [128].

Minħabba d-daqs tagħhom, l-ASOs ma jistgħux jaqsmu l-barriera tad-demm u l-moħħ (BBB) ​​u għandhom jiġu applikati permezz ta 'amministrazzjoni intratekali sabiex ikunu jistgħu jittieħdu minn motoneuroni mill-fluwidu ċerebrospinali (CSF).

Nusinersen kien l-ewwel mediċina li ġiet approvata għat-trattament ta 'SMA mill-FDA f'Diċembru 2016 u mill-EMA f'Ġunju 2017. Bħalissa, 31 prova klinika ġew irrappurtati minn https://clinicaltrials.gov. Hawnhekk aħna nirrapportaw għażla ta' studji li jiffokaw fuq is-sejbiet tad-doża b'dejta diġà żvelata. L-ewwel prova klinika ta’ fażi 1 b’Nusinersen (CS1, NCT01494701 u CS10,NCT01780246) saret ma’ 28 pazjent (ta’ 2 sa 14-il sena) b’SMA tip 2 u tip 3.

Dan l-istudju pprovda evidenza li l-kunsinna intratekali ta' doża waħda ta' Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg, jew 9 mg) hija sigura u tollerata tajjeb. Nusinersen aktar mid-doppju tal-livelli ta' SMNprotein fis-CSF fil-gruppi ta' trattament ta' 6 mg u 9 mg.

Dan kien akkumpanjat minn żieda sinifikanti fil-funzjoni tal-mutur illustrata mill-punteġġi Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) fil-grupp ta '9 mg [44]. Fażi 2 sussegwenti, studju open-label (CS3A; NCT01839656) b'pazjenti SMA tip 1 b'2-3 kopji SMN2 (ta' 3 ġimgħat sa 6 xhur) sar b'dożi multipli ta 'Nusinersen. Erba' pazjenti rċevew dożi axxendenti ta' 6 sa 12 mg u 16-il pazjent ingħataw injezzjoni intratekali ta' 12 mg.

Il-pazjenti fil-grupp ta' 12 mg urew kisbiet inkrementali fi stadji importanti tal-mutur tal-iżvilupp fuq il-punteġġ tal-Eżami Newroloġiku tat-Trabi ta' Hammersmith-2 (HINE-2) (mill-linja bażi sal-aħħar żjara p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Il-probabbiltà ta 'sopravivenza permanenti mingħajr ventilazzjoni żdiedet ukoll b'mod sinifikanti.

Eżami ta 'tessut post-mortem kixef distribuzzjoni uniformi ta' Nusinersen tul is-sinsla tad-dahar, inklużi motoneurons u moħħ li ħabtet ma 'inklużjoni mtejba ta' exon 7 f'SMN2 u żieda fil-proteina SMN [88]. Studji sussegwenti bi kura b'Nusinersen fi 28 pazjent b'SMAtype 2 u tip 3 (età 2-5 snin) għal madwar 3 snin urew benefiċċju fit-tul (CS2; NCT01703988u CS12; NCT02052791).

Il-pazjenti bdew b'dożi li qed jiżdiedu (3, 6, 9, 12 mg fuq 253 jum) segwiti b'perjodu ta' kura bi 12 mg kull 6 xhur għal aktar minn sentejn (CS12) [54]. Dan kien segwit mill-istudju SHINE (NCT02594124) permezz ta' applikazzjonijiet kontinwi ta' 12-il mg Nusinersen biex jiġu vvalutati l-effetti kliniċi fit-tul ta' Nusinersen.

It-trattament matul l-ewwel tliet snin irriżulta f'titjib fil-funzjoni tal-mutur u stabbilizzazzjoni tal-attività tal-mard li kienet differenti b'mod sinifikanti mill-istorja tal-mard naturali. Parteċipanti b'SMA ta' bidu aktar tard f'CS2 / CS12 / SHINE wrew żidiet fid-distanzi tal-mixi li ma kinux osservati f'cohorts tal-istorja naturali [210] bi stabbilizzazzjoni fl-għeja u titjib tal-funzjoni ambulatorja matul it-trattament b'Nusinersen (~ 5.5 snin) [209].

Ir-riżultati tal-fażi 1/2 inkoraġġew id-disinn ta' żewġ studji kbar, multiċentriċi, randomised, ikkontrollati b'falsità, fażi 3 b'Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) f'pazjenti SMA tip 1 u CHERISH (NCT02292537) f'pazjenti SMA tip 2. L-istudju ENDEAR (NCT07219) ) inkludew 122 pazjent SMAtype 1 ta’ 7 xhur jew iżgħar. Kienu randomised biex jirċievu dożi multipli intratekali ta' Nusinersen jew proċedura finta fi proporzjon ta' 2 għal 1 [89]. Fl-istudju CHERISH (NCT02292537) 126 tifel u tifla ġew assenjati b'mod każwali, fi proporzjon ta' 2:1, biex jirċievu dożi multipli ta' 12 mg Nusinersen. jew proċedura finta.

L-età medjana fil-bidu tal-istudju kienet 4 snin (2-9 snin) fil-grupp Nusinersen u 3 snin (2-7 snin) fil-grupp ta 'kontroll [196]. Fiż-żewġ studji, it-tfal ittrattati wrew titjib sinifikanti fil-funzjoni tal-mutur meta mqabbla ma 'gruppi ta' kontroll. Fl-istudju ENDEAR, is-sopravivenza ġenerali kienet ogħla fil-grupp ittrattat b'Nusinersen milli fil-grupp ta' kontroll.

Saret osservazzjoni impressjonanti ħafna, peress li trabi li damu l-marda iqsar fil-bidu tal-istudju kienu aktar probabbli li jibbenefikaw minn Nuusinersen minn dawk li damu mard itwal. Iż-żmien kruċjali tal-bidu tat-trattament b'Nusinersen forma ta' benefiċċju terapewtiku huwa bħalissa taħt investigazzjoni fi studju ta' fażi 2 ta' pazjenti pre-sintomatiċi (NURTURE, NCT02386553).

Il-25 pazjent inklużi għadhom ħajjin u ma jeħtiġux ventilazzjoni permanenti. Il-pazjenti kollha jistgħu joqogħdu mingħajr appoġġ u jiksbu mixi bi jew mingħajr għajnuna u xorta mingħajr appoġġ ta' ventilazzjoni [59]. F'Diċembru 2016 Nusinersen/Spinraza™ sar disponibbli b'doża rakkomandata ta' 12 mg għal kull trattament għall-pazjenti kollha. Bħalissa, is-sigurtà u l-effikaċja ta 'dożi ogħla huma l-fokus tal-istudju DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE huwa suddiviż f'partijietA, B, u Ċ.

Il-Parti A hija studju open-label li jiffoka fuq is-sigurtà u t-tollerabilità ta’ Nusinersen (3 × 28 mg dożi ta’ tagħbija u 2 × 28 mg dożi ta’ manteniment). Il-Parti B għandha turi li dożi ogħla jtejbu r-riżultati tal-parteċipanti mkejla minn CHOP INTEND u ħila tal-ħiliet motorji.

Din il-parti hija mfassla bħala studju randomised, double-blind, ikkontrollat ​​b'mod attiv bi trabi u SMApatients li jibdew aktar tard. Il-pazjenti se jirċievu dożi ta 'tagħbija ta' 4 × 12 mg, segwiti minn dożi ta 'manutenzjoni ta' 2 × 12 mg jew dożi ta 'tagħbija ta' 2 × 50 mg u dożi ta 'manutenzjoni ta' 2 × 28 mg.

Parteċipanti li jirċievu 12 mg ta 'Nusinersen approvat mill-FDA se jservu bħala kontrolli. Il-parti C open-label se tevalwa s-sigurtà u t-tollerabilità ta' pazjenti fi tranżizzjoni li diġà ġew ikkurati b'Nusinersen għal mill-inqas sena.

Huma se jirċievu doża inizjali waħda ta' 20 mg segwita minn żewġ dożi ta' manteniment ta' 28 mg f'erba' u tmien xhur wara l-bidu tat-terapija. Il-prova DEVOTE mbagħad tkun segwita mill-istudju ta' estensjoni open-label ONWARD (NCT04729907) bħala estensjoni fit-tul.

Programmi ta 'aċċess estiż (EAPs) għal Nusinersen inbdew f'diversi pajjiżi biex jivverifikaw benefiċċji terapewtiċi b'titjib fil-funzjoni tal-mutur [10, 83,100, 199, 232]. Żewġ studji fuq pazjenti SMA b'adultonset (età medja 16-65 u 18-72) ġew reċentement rappurtati minn Hagenacker et al., u Maggi et al. [111, 184]. Ir-riżultat primarju fiż-żewġ studji kien żieda fil-punteġġ HFMSE.

Maggi et al. Barra minn hekk irrapporta li l-punteġġ RULM (Revised Upper Limb Module) tjieb b'mod sinifikanti fis-sitters [184]. Iż-żewġ studji jipprovdu evidenza tas-sigurtà u l-effikaċja ta' Nusinersen f'pazjenti SMA tat-tip 2 u tat-tip 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com