Trattament ta 'tumur: TERAPIJA taċ-Ċelluli CAR-T u l-applikazzjoni klinika tagħha

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

L- immunoterapija taċ- ċellula T tar- riċettur ta ' l- antiġen kimeriku (ċellula T tar- riċettur ta ' l- antiġen kimeriku, CAR- T) hija li ċ- ċelluli T ta ' l- inġinerija ġenetika iżolati minn pazjenti jew donaturi alloġeneiċi jesprimu riċettur ta ' l- antiġen kimeriku (riċettur ta ' l- antiġen kimeriku). riċettur, CAR), terapija taċ-ċelloli adottivi li tirrikonoxxi u toqtol speċifikament iċ-ċelloli tat-tumur. CAR-T huwa wieħed mill-avvanzi ewlenin fil-qasam tal-immunoterapija tal-kanċer f'dawn l-aħħar snin. Għandu vantaġġi kbar fit-trattament ta 'tumuri malinni ematoloġiċi u għandu prospetti wiesgħa ta' żvilupp. Dan l-artikolu jirrevedi l-istruttura bażika u l-funzjoni taċ-ċelloli CAR-T, l-applikazzjonijiet tagħhom f'tumuri malinni ematoloġiċi, u l-isfidi li jiffaċċjaw.

Kontra t-tumur:cistanche deserticola &Ċellula T tar-riċettur tal-antiġen kimeriku

Struttura u Funzjoni taċ-Ċelloli CAR-T

CAR-T juża teknoloġija ta 'modifika tal-ġeni biex jittraduċi materjal ġenetiku b'dominji speċifiċi ta' rikonoxximent tal-antiġeni u sinjali ta 'attivazzjoni taċ-ċelloli T f'ċelloli T, sabiex iċ-ċelloli T ikunu jistgħu jimmiraw u jirrikonoxxu antiġeni rilevanti fuq il-wiċċ taċ-ċelloli tat-tumur, u b'hekk jattivaw ċelloli effettor T. ċelloli, u b'hekk jeżerċitaw effett kontra t-tumur. Dan il-proċess ta 'rikonoxximent fil-mira ma jiddependix fuq l-interazzjoni bejn ir-riċettur tradizzjonali taċ-ċellula T (TCR) u l-kumpless ewlieni tal-istokompatibilità (MHC), u jevita ċ-ċelloli tat-tumur billi jnaqqas l-espressjoni tal-MHC. Ħarba immuni. CAR-T jista 'jinqasam fid-dominju extraċellulari, dominju transmembrane u dominju intraċellulari skond l-istruttura tiegħu. Ir-reġjun extraċellulari huwa ġeneralment framment varjabbli b'katina waħda (scFv) li jimmira u jirrikonoxxi l-antiġen. Ir-reġjun transmembrane normalment jiġi derivat minn CD28 jew CD8 u jista' jaffettwa l-interazzjoni bejn is-CARs. Id- dominju intraċellulari huwa d- dominju tas- sinjalar CD3ζ, li fih tliet motifi ta ' attivazzjoni immunoreceptor tyrosine bbażati fuq tyrosine (ITAMs), li jistgħu jibdew transduction tas- sinjal intraċellulari permezz ta ' attivazzjoni ta ' fosforilazzjoni, jattivaw iċ- ċelloli T, jippromwovu l- proliferazzjoni, is- sekrezzjoni taċ- ċitokina u ċ- ċitotossiċità.

L- ewwel ġenerazzjoni ta ' CARs, magħmula minn dominji ta ' sinjalar scFv u CD3ζ, kellhom tossiċità in vitro ta ' qtil taċ- ċelluli T, iżda ma wrew l- ebda effett antitumor fi provi kliniċi. It-tieni ġenerazzjoni ta' CARs żiedet dominju tal-kosta derivat minn CD28 jew 4-1BB fuq il-bażi tal-ewwel ġenerazzjoni, li estendiet iż-żmien ta' sopravivenza taċ-ċelloli CAR-T in vivo, u tejbet il-kapaċità ta' proliferazzjoni u t-tossiċità tal-qtil. Is-CARs tat-tielet ġenerazzjoni żiedu żewġ molekuli kostimulattivi fuq il-bażi tas-CARs tal-ewwel ġenerazzjoni, u l-effetti tagħhom kontra t-tumur komplew jitjiebu. Ir-raba' ġenerazzjoni ta' CARs, magħrufa wkoll bħala ċelloli T "korazzata" (ċelloli T diretti mill-ġdid għall-qtil universali taċ-ċitokini, TRUCKs), ittejjeb l-effikaċja tas-CAR-T permezz ta' modifika ġenetika biex tnixxi ċitokini speċifiċi jew tesprimi ligandi kostaturi addizzjonali, filwaqt li tintroduċi Is-sistema tal-ġeni suwiċida tikkontrolla l-attività CAR-T u tiġi attivata meta jkun meħtieġ biex titnaqqas iċ-ċitotossiċità.

Fil-preżent, il-provi kliniċi mwettqa madwar id-dinja jiffukaw prinċipalment fuq il-CAR-T tat-tieni ġenerazzjoni magħmula minn dominji kostimulanti ta' CD28 jew 4-1BB. Id- dominju ta ' ko- stimulatur CD28 jew 4- 1BB huwa ta ' sinifikat kbir fil- promozzjoni tal- proliferazzjoni u s- sopravivenza taċ- ċelluli CAR- T in vivo, u jista ' jtejjeb b' mod sinifikanti r- rata sħiħa ta ' remissjoni ta ' pazjenti li qed jirċievu terapija b' CAR- T. Studji wrew li d-dominju kostimulanti CD28 jista 'jinduċi rispons aktar mgħaġġel kontra t-tumur, iżda inqas durabbli; filwaqt li 4-1BB għandu rata ta 'tneħħija tat-tumur aktar bil-mod, iżda jista' jinduċi livell għoli sostnut ta 'rispons, iżda studji kliniċi wrew li l-espressjoni ta' rispons kostimulanti ta 'CD28. L- effikaċja klinika taċ- ċelluli CAR- T fil- qasam ta ' stimulatur hija simili għal dik taċ- ċelluli CAR- T li jesprimu 4- 1BB fit- trattament ta ' tumuri malinni ematoloġiċi. Minbarra CD28 u 4-1BB, ir-riċerka dwar iċ-ċelloli CAR-T derivati minn oqsma oħra tal-kosta qed titwettaq ukoll b'mod attiv, bħal OX40 (CD137), ICOS, eċċ.

Il-funzjoni ta 'estratt taċ-cistancheu ċelluli CAR-T: anti-tumur

Applikazzjoni klinika taċ-ċelluli CAR-T

L- immunoterapija CAR- T għamlet avvanz fit- trattament ta ' tumuri malinni ematoloġiċi. Fil-preżent, l-Istati Uniti L-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga (FDA) approvat erba' prodotti taċ-ċelluli CAR-T immirati lejn CD19, jiġifieri Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) u Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), dawn il-prodotti jintużaw prinċipalment għat-trattament ta' tfal u adulti żgħażagħ b'lewkimja limfoblastika akuta taċ-ċellula B li reġgħet tfaċċat/refrattarja (lewkimja limfoblastika akuta taċ-ċellula B, B- ALL) u ċerti tipi ta ' limfoma mhux ta ' Hodgkin taċ- ċellula B (B- NHL) fl- adulti, inkluż limfoma taċ- ċelluli B kbar diffużi li reġgħet tfaċċat/ refrattarja (DLBCL), limfoma taċ- ċelluli tal- mant rikaduta/ refrattarja (limfoma taċ- ċelluli tal- mant, MCL) u limfoma follikulari rikaduta/ refrattarja (limfoma follikulari, FL), u l- effett kurattiv huwa sinifikanti. Bl- iżvilupp ta ' numru kbir ta ' studji kliniċi CAR- T, iċ- ċelluli CAR- T immirati lejn miri differenti huma mistennija wkoll li jintużaw f' B- NHL, majeloma multipla (MM), lewkimja limfoċitika kronika (lewkimja limfoċitika kronika, CLL), lewkimja majelojde akuta (AML), limfoma taċ- ċelluli- T u tumuri solidi.

2. 1 Tumuri malinni taċ- ċelluli B

CD19 hija mira speċifika għal ċellula B li hija espressa b' mod wiesa ' fi kważi l- tumuri malinni kollha taċ- ċelluli B. Terapija CAR- T immirata għal CD19 uriet effikaċja rapida u durabbli fi provi kliniċi ta ' tumuri malinni taċ- ċelluli B bħal tfal u adulti b' B- ALL rikaduta/ refrattarja, DLBCL rikaduta/ refrattarja, FL rikaduta/ refrattarja, u effett antitumor CLL. CD20 huwa espress f'ċelloli B ta' l-istadji kollha ta' divrenzjar minbarra ċ-ċelloli tal-plażma. Iċ- ċelluli CAR- T immirati għal CD20 bħalissa jinsabu fl- istadju bikri tar- riċerka klinika u għandhom rata għolja ta ' rispons f' pazjenti b' limfoma mhux ta ' Hodgkin indolenti u indolenti. Barra minn hekk, cd19, iċ-ċelloli CAR-T bispeċifiċi CD20 urew tossiċità baxxa u effiċjenza għolja fil-provi kliniċi, u jistgħu jsiru mezz effettiv biex tingħeleb ir-rikorrenza tar-reżistenza għall-mediċina kkawżata mir-regolamentazzjoni tad-downregulation tal-antiġen. CD22, membru tal- familja sialoadhesin, huwa uniku għaċ- ċelloli B u huwa espress fil- maġġoranza l- kbira tal- tumuri malinni taċ- ċelluli B. Peress li madwar 50% tal- pazjenti li qed jirċievu terapija CAR- T immirata għal CD19 jesperjenzaw rikaduta ta ' reżistenza għall- mediċina, u l- mekkaniżmu ewlieni huwa l- ħarba immuni kkawżata minn telf ta ' antiġen, l- applikazzjoni ta ' ċelluli CAR- T immirati għal CD22 tista ' tkun ta ' benefiċċju għaċ- ċelloli CAR- T immirati għal CD19. Pazjenti li rkadew wara t- terapija T kienu effettivi. Fi prova klinika ta ' pazjenti B- ALL ittrattati b' ċelluli CAR- T speċifiċi għal CD22, ir- rata sħiħa ta ' rispons kienet >70%, inkluż numru kbir ta ' pazjenti li rkadew wara terapija CAR- T immirata għal CD19.

Il-benefiċċju ta ' L-estratt ta ' tubulosa Cistanche: kontra l-kanċer

2.2 MM

Il- proteina tal- maturazzjoni taċ- ċelluli B (BCMA) hija membru tas- superfamilja ta ' TNF, espressa f' xi ċelluli B maturi, ċelloli tal- plażma u kważi ċ- ċelluli MM kollha. Iċ- ċelluli CAR- T immirati lejn il- BCMA wrew rati ta ' rispons kompluti sodisfaċenti fit- trattament b' MM, iżda l- pazjenti kienu suxxettibbli li jirkadu fi żmien 12- il xahar wara l- kura. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) hija ċellula CAR-T li tesprimi epitopi BCMA doppji, li fiha dominju kostimulanti derivat minn 4-1BB u CD3ζ dominju ta 'sinjalazzjoni intraċellulari. Studji wrew li infużjoni waħda ta ' cilta- cel tista ' tipproduċi risponsi profondi u durabbli f' pazjenti b' MM rikaduta/ refrattarja, b' rata sħiħa ta ' rispons ta ' 67% fi żmien xahar mill- infużjoni u 62% fi żmien 3 xhur. Barra minn hekk, miri potenzjali oħra għat- trattament ta ' MM jinkludu SLAM7, CD38, CD138, immunoglobulina kappa light chain u GPRC5D, eċċ. Dawn il- miri wrew ukoll effikaċja inizjali fi provi kliniċi.

2.3 Limfoma ta' Hodgkin

CD30 huwa membru tas- superfamilja tar- riċettur TNF, espress b' mod kullimkien fiċ- ċelloli reed- Sternberg, u huwa mira sigura u effettiva għat- trattament ta ' limfoma Hodgkin rikaduta/ refrattarja. Fi prova klinika ta ' fażi I, iċ- ċelluli CAR- T immirati lejn CD30 urew attività antitumor sinifikanti u tossiċità baxxa f' pazjenti b' limfoma ta ' Hodgkin li reġgħet tfaċċat/ refrattarja qabel b' limfodeplezzjoni ta ' intensità għolja.

2.4 T/NK tumuri malinni taċ-ċelluli

Ir-riċerka CAR-T dwar il-limfoma taċ-ċelluli T/NK għadha fl-istadju bikri, u l-iżvilupp huwa relattivament bil-mod. Il-limitazzjoni ewlenija hija li huwa diffiċli li ssib miri xierqa biex tevita l- "kannibaliżmu" taċ-ċelloli CAR-T. Il-miri ewlenin li bħalissa jinsabu fir-riċerka klinika huma CD5 u CD7. Fosthom, iċ-ċelloli CAR-T immirati lejn CD5 jevitaw "kannibaliżmu" billi jnaqqsu l-espressjoni ta 'CD5 endoġenu. Fi provi kliniċi, il- pazjenti b' limfoma taċ- ċelluli T periferali (PTCL) u lewkimja limfoċitika T akuta (lewkimja limfoblastika akuta taċ- ċellula T, T- ALL)) pazjenti huma effettivi. Iċ-ċelloli CAR-T immirati lejn CD7 ma jistgħux inaqqsu b'mod sinifikanti l-espressjoni CD7 tagħhom stess, iżda t-tfixkil immirat lejn CD7 jista' jagħmel iċ-ċelloli CAR-T reżistenti għall-"kannibaliżmu" mingħajr ma jaffettwa r-rikonoxximent tal-antiġeni, u b'hekk jikkonferma l-fattibbiltà tat-terapija mmirata lejn CD7. Fi prova klinika ta ' ċelluli CD-T derivati mid- donaturi, iċ- ċelloli CAR- T kellhom rati ogħla ta ' remissjoni u inqas tossiċità f' pazjenti b' T- ALL rikaduta/ refrattarja, għalkemm ċelloli taċ- ċelluli T u ċelloli NK pożittivi għal CD7 ġew ikklerjati malajr, iżda ċ- ċelloli T negattivi CD7 u ċ- ċelloli NK espandew b' mod drammatiku u kienu effett għal stimuli fungali u virali, li jissuġġerixxu li dawn iċ- ċelloli kienu immunoprotettivi.

2.5 AML

L-antiġeni tal-wiċċ taċ-ċelloli AML huma maqsuma ma 'antiġeni normali tal-wiċċ taċ-ċelluli majelojdi, għalhekk l-immirar dirett ta' antiġeni AML ikollu effetti sekondarji tossiċi severi fuq ċelloli majelojdi normali, u b'hekk jillimita l- potenzjal terapewtiku taċ- ċelloli CAR- T. Prova ta 'qabel l- użu kliniku użat teknoloġija ta' editjar tal- ġeni biex tittrasferixxi ċelloli ematopojetiċi u proġenituri awtologi CD33- knockout f' mudelli ta 'annimali stabbiliet sistema ematopojetika reżistenti għal terapija mmirata lejn CD33 u ppermettiet ċelloli CAR- T immirati lejn CD33 biex Isibu l- AML. Għalkemm bħalissa huwa diffiċli li tavvanza r-riċerka fil-klinika, ir-riżultati ta 'din il-prova jipprovdu mod ġdid biex tissolva l-problema. Ir-riċerka rilevanti biex jinstabu miri tal-AML li huma ttollerati minn tessuti normali titwettaq ukoll b'mod attiv.

Kontra t-tumur u ttejjeb l-immunità: benefiċċji cistanche salsa u tubulosa