Ir-Rwol Ta 'l-Infjammazzjoni fil-Mard Dijabetiku tal-Kliewi

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung u Ju-Young Moon, et al

Il-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD) kien il-kawża ewlenija ta’ mard kroniku tal-kliewi għal aktar minn 20 sena. Madankollu, matul dawn l-għoxrin sena, l-approċċ kliniku għal din il-kundizzjoni ma tantx tjieb lil hinn mill-amministrazzjoni ta 'aġenti li jbaxxu l-glukożju, imblokkaturi tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone għall-kontroll tal-pressjoni tad-demm, u aġenti li jbaxxu l-lipidi. Il-proporzjon ta' pazjenti dijabetiċi li jiżviluppaw DKD u progress għal mard renali fl-aħħar stadju baqa' kważi l-istess. Din il-ħtieġa mhux sodisfatta għal trattament ta 'DKD hija kkawżata mill-patofiżjoloġija kumplessa tal-mard tal-kliewi dijabetiċi, u d-diffikultà li tittraduċi t-trattament minn bank għal sodda, li tkompli żżid mal-argument dejjem jikber li DKD mhix marda omoġenja. Biex naqbdu aħjar l-ispettru sħiħ ta 'DKD fid-disinn tagħna ta' korsijiet ta 'trattament, għandna bżonn għodod dijanjostiċi mtejba li jistgħu jiddistingwu aħjar is-sottogruppi fi ħdan il-kundizzjoni. Per eżempju, DKD tipikament jitqiegħed fil-kategorija wiesgħa ta 'mard tal-kliewi mhux infjammatorju. Madankollu, studji ta 'analiżi tat-traskriptome mal-ġenoma kollu jindikaw b'mod konsistenti l-attivazzjoni tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni infjammatorja f'DKD. Din ir-reviżjoni se tutilizza dejta umana biex tiddiskuti l-potenzjal għad-definizzjoni mill-ġdid tar-rwol tal-infjammazzjoni fid-DKD. Aħna nikkummentaw ukoll dwar il-potenzjal terapewtiku ta 'terapija anti-infjammatorja mmirata għall-mard tal-kliewi dijabetiċi.

Kliem ewlieni:Nefropatiji dijabetiċi; Patoġenesi; Infjammazzjoni

ħxejjex tad-dragun cistanchegħal Nefropatiji dijabetiċi

INTRODUZZJONI

In-numru ta 'mediċini immuno-onkoloġija (IO) fil-pipeline ta' żvilupp fl-2020 kiber għal 4,720, żieda ta '22 fil-mija meta mqabbla ma' 3,876 fl-2019, u żieda ta '233 fil-mija meta mqabbla man-numri tal-2017 [1]. B'mod sorprendenti n-numru ta 'miri tal-mard fil-pipeline qabeż ukoll minn 265 fl-2017 għal 504 fl-2020. Din il-qabża kbira fil-mediċini IO hija mmexxija mill-progress fl-analiżi istoloġika. Matul l-aħħar għaxar snin, ir-riċerkaturi setgħu jiżguraw il-volum meħtieġ ta 'dejta minn kampjuni tat-tumur u tessut normali ta' ħdejn waqt l-operazzjonijiet tal-kanċer biex issa jipproċedu b'analiżi multi-omics b'mod sostanzjali. L-espressjoni speċifika tal-mard tal-miri IO anke fi ħdan l-istess tip ta 'kanċer issa saret viżibbli grazzi għal din it-teknika, li mbagħad, tista' twitti t-triq għal terapija onkoloġika tassew personalizzata.

Sejbiet kliniċi bħar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) u l-eskrezzjoni tal-albumina urinarja (UAE) jistgħu jintużaw biex jiġi djanjostikat mard tal-kliewi dijabetiku (DKD) f'pazjenti dijabetiċi mingħajr bijopsija tal-kliewi [2-5]. Dawn l-indikaturi kliniċi għad-DKD huma utli biex tirrikonoxxi d-DKD; madankollu, għandha limitazzjonijiet. Bijopsija tal-kliewi tista 'tirfina d-dijanjosi, iżda l-klassifikazzjoni eżistenti tan-nefropatija dijabetika tipprovdi biss skala ta' severità ta 'korriment tal-organi tal-kliewi [6], mhux indikazzjonijiet tal-mekkaniżmi varji involuti fil-patoġenesi tad-DKD. Hija r-raġuni li l-fehim u l-għażliet ta’ trattament tagħna għad-DKD huma limitati u d-DKD hija r-raġuni ewlenija għat-terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi [7-10].

Il-mogħdijiet patofiżjoloġiċi differenti ta’ DKD jattivaw firxa wiesgħa ta’ fatturi ta’ sinjalazzjoni u traskrizzjoni intraċellulari bħall-fattur nukleari kappa-B (NF-κB), transducers ta’ sinjal ta’ Janus kinase, u attivaturi ta’ traskrizzjoni (JAK/STAT), u kinażi attivat minn mitoġenu (MAPK). ). Liema u kif dawn il-fatturi patofiżjoloġiċi jinvolvu l-progressjoni tad-DKD f'liema punt fis-sekwenza tal-avvenimenti għadhom mhux ċari. Għalkemm id-DKD ġejja minn disturbi metaboliċi, karatteristika patofiżjoloġika tad-DKD f'pazjenti bid-dijabete hija akkumpanjata minn infjammazzjoni kronika u sterili bħall-osservazzjoni ta 'infiltrazzjoni sinifikanti taċ-ċelluli infjammatorji fir-riżultati tal-bijopsija tal-kliewi. L-infjammazzjoni tkompli tippreżenta ruħha bħala fattur patofiżjoloġiku importanti li jeħtieġ li jiġi eżaminat għall-potenzjal tagħha bħala fattur kawżattiv, mhux sempliċement prodott sekondarju insinifikanti. F'din ir-reviżjoni, se niddiskutu r-rwol tal-infjammazzjoni fil-bidu tad-DKD u l-progressjoni fid-DKD tal-bniedem. Aħna nikkummentaw ukoll dwar il-potenzjali terapewtiċi li jimmirawkontra-infjammatorjiterapija fid-DKD.

IR-RWOL TA 'L-INFLAMMAZZJONI FIL-PATOFISJOĠIJA TA' DKD

Il-patoġenesi tad-DKD hija kumplessa, u mogħdijiet multipli jinvolvu bosta snin qabel id-dijanjosi klinika tad-DKD. Il-proċessi pro-infjammatorji u pro-fibrotiċi matul l-iżvilupp u l-progressjoni tad-DKD jirriżultaw minn alterazzjonijiet metaboliċi, iperfiltrazzjoni, stress ossidattiv reattiv (ROS), attivazzjoni immuni u ta 'infjammazzjoni, u fibrożi sussegwenti [11-15]. DKD normalment hija kklassifikata bħala marda glomerulari mhux infjammatorja; madankollu, studji ta 'analiżi tat-traskriptome mal-ġenoma kollu jindikaw b'mod konsistenti l-preżenza qawwija ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni infjammatorja [16]. Din l-evidenza hija sostnuta minn riżultati riċenti tas-sekwenzjar tal-RNA ta' nukleu wieħed b'kampjuni ta' bijopsija tal-kliewi ta' pazjent tad-dijabete tat-tip 2 (T2D). Il-kliewi dijabetiċi kellhom żieda approssimattiva ta' 7- għal 8-darbiet fil-lewkoċiti meta mqabbla mal-kontrolli, u total ta' 347 ċellula immuni kienu jikkonsistu f'49 fil-mija ċelluli T, 21 fil-mija ċelluli B, 23 fil-mija monoċiti, u 7 fil-mija. ċelluli tal-plażma. L-espressjoni ta 'TNFRSF21 ġiet regolata 'l fuq fis-subsett dijabetiku infiltranti CD14 plus monocyte, interleukin 1 riċettur tip 1 (IL1R1) żdiedet f'CD16 plus monocytes, u ċelluli li jippreżentaw l-antiġen u interleukin 18 riċettur 1 (IL18R1) żdiedu f'CD4 plus u CD8 flimkien ma 'ċelluli T [17]. Inibituri tal-kotrasportatur tas-sodju-glukożju 2 (SGLT2) u terapiji ta' inkretin, inklużi agonisti tar-riċettur ta' peptide 1 simili għal glukagon (GLP-1R) u inibituri ta' dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), jaġixxu wkoll mhux biss billi jbaxxu l-livell tal-glukożju iżda wkoll billi timblokka l-mekkaniżmu ta' korriment fil-kliewi relatat mal-attivazzjoni taċ-ċelluli immuni intrinsika u r-rispons infjammatorju [18-21]. Biex nifhmu aħjar ir-rwol tal-infjammazzjoni fil-patofiżjoloġija tad-DKD, aħna noqorbu għall-attivazzjoni immuni f'pazjenti DKD, inklużi risponsi immuni intrinsiċi u adattivi. Niddiskutu wkoll ir-rispons infjammatorju fid-DKD minn studji umani (Fig. 1).

Figura 1. Attivazzjoni ta 'Infjammazzjoni f'mard tal-kliewi dijabetiku. Attivazzjoni ta 'Infjammazzjoni fil-mard tal-kliewi dijabetiċi. Diversi fatturi infjammatorji bħal riċettur ta 'rikonoxximent tal-mudell (PRR), ċitokini infjammatorji, chemokines, ċelloli immuni intrinsiċi, mogħdijiet ta' komplement u ċelloli immuni adattivi huma marbuta mal-attivazzjoni tar-risponsi immuni u infjammatorji fil-mard tal-kliewi dijabetiċi. ATP, adenosine triphosphate; AGE, prodott aħħari avvanzat ta 'glycation; CSF-1, fattur li jistimula l-kolonji-1; TLR, riċettur bħal Toll; NLRP, dominju ta' oligomerizzazzjoni li jgħaqqad nukleotidi, ripetizzjoni b'ħafna lewċina, u dominju ta' pirin; IL, interleukin; TNF-, fattur tan-nekrożi tat-tumur; IFN-, interferon-; TGF- , transforming growth factor- ; EC, ċellula endoteljali; TEC, ċellula epiteljali tubulari; CCL, CC motif chemokine ligand; CX3CL1, CX3-C motif chemokine 1; eGFR, rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata.

Riċetturi għar-rikonoxximent tal-mudelli

Riċetturi li jixbħu n-nollijiet

Riċetturi li jixbħu lill-Membrana Toll (TLRs) u riċetturi ċitoplasmiċi Nod-like (NLRs) huma ż-żewġ sensuri ewlenin taċ-ċelluli immuni li għandhom rwol ċentrali fil-bidu tar-rispons immuni intrinsiku billi jħossu mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni (PAMPs) u assoċjati mal-ħsara. mudelli molekulari (DAMPs). TLRs huma espressi f'diversi ċelluli immuni bħal makrofaġi, ċelluli dendritiċi, ċelluli T, ċelluli B u ċelluli naturali killer. TLRs huwa wkoll espress fuq ċelluli mhux immuni, inklużi ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi, ċelluli endoteljali, podoċiti, u ċelluli mesanġjali [22]. TLR1, 2, 4, 5, u 6 jinsabu fuq il-wiċċ taċ-ċellula u jiskopru PAMPs u DAMPs bħal lipopolysaccharide batterjali, lipopeptides, flagellin, DNA batterjali, RNA double-stranded, u proteini kaxxa 1 tal-grupp ta 'mobilità għolja [23]. Ladarba jinxtegħlu, it-TLRs jagħmlu sinjal permezz ta' kinases 1 u 4 assoċjati mar-riċettur ta' MyD88/interleukin (IL), li jattivaw fatturi regolatorji MAPK, NF-κB u interferon. F'pazjenti DKD, TLR2 u TLR4 ġew irrappurtati li jikkontribwixxu għall-patoġenesi infjammatorja. Il-monoċiti sistemiċi għandhom livelli ogħla ta' espressjoni ta' TLR2 u TLR4 f'pazjenti b'dijabete tat-tip 1 (T1D) u T2D, u dawn l-espressjonijiet TLR huma korrelatati b'mod pożittiv mal-livelli ta' emoglobina A1C u reżistenza għall-insulina [24-26). TLR4 tubulari renali huwa espress żżejjed u assoċjat ma 'infiltrazzjoni tal-makrofaġi interstizjali f'pazjenti T2D [27]. Din l-espressjoni tubulari TLR4 hija korrelatata negattivament mal-funzjoni renali. TLR4 glomerulari jiżdied f'pazjenti T2D b'UAE jew DKD ċara u għandu valur pronjostiku fil-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi (CKD) [28].

x'inhu cistanche

Riċetturi bħal nod

L-NLRs huma espressi fiċ-ċitoplasma u jħossu PAMPs u DAMPs intraċellulari. NLRs, inklużi dominju ta' oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi, ripetizzjoni b'ħafna lewċina, u dominju pyrin li fih 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12, u NLRC4 (C għal CARD, attivazzjoni ta' caspase, u dominju ta' reklutaġġ), oligomerize biex jiffurmaw kumplessi inflammasome bi proteina adapter ASC (proteina qisha speck assoċjata mal-apoptożi li fiha dominju ta’ reklutaġġ li jattiva l-caspase) u proteina effettur, pro-caspase 1. Dawn jibdew kaskati infjammatorji li jwasslu għall-attivazzjoni ta’ caspase 1 u sekrezzjoni ta’ IL{{ 17}} u IL-18 [29]. NLRP3 huwa l-aħjar eżempju studjat ta 'NLRs fid-dijabete u DKD. L-ipergliċemija u l-arranġament metaboliku relatat tagħha jistgħu jaġixxu bħala DAMPs misjuba minn NLRP3 [30,31]. NLRP3 huwa attivat minn diversi ligandi, inklużi aċidu xaħmi, aċidu uriku, uromodulin, adenosine triphosphate extraċellulari, ipergliċemija, amyloid A fis-serum, u speċi ta' ossiġnu reattiv mitokondrijali [32-35]. Ċelloli mononukleari residenti tal-kliewi (MNCs), bħal makrofaġi u ċelluli dendritiċi, fihom il-partijiet kollha ta 'l-NLRP3 inflammasome u huma kapaċi inixxu ċitokini pro-infjammatorji maturi; għalhekk, MNCs tal-kliewi jgħaddu minn piroptosi dipendenti fuq il-caspase-1-[36,37]. Minbarra l-MNCs, ċelluli mhux immuni fil-kliewi inklużi ċelluli epiteljali tubulari, podoċiti, ċelluli endoteljali glomerulari, u ċelluli mesanġjali fihom ammont sostanzjali ta 'NLRP3 [30,38-40]. Studju sabiħ li jevalwa r-rwol ta 'NLRP3 f'ċelluli mhux ematopojetiċi li għaddejjin minn trapjant tal-mudullun kimeriku wera li NLRP3 huwa importanti biex jaggrava n-nefropatija dijabetika [38]. It-traskrizzjonijiet ta 'komponenti inflammasome NLRP3 u ċitokini pro-infjammatorji żdiedu f'monoċiti sistemiċi ta' pazjenti b'T2D, u dawn il-livelli ta 'traskrizzjoni huma attenwati bit-trattament b'metformin [41,42]. Fil-kliewi tad-dijabete tal-bniedem, l-mRNA glomerulari għal NLRP3, caspase-1, IL-1, u IL-18 żdied [43]. Il-podoċiti u ċ-ċelloli endoteljali ġew identifikati bħala s-sors primarju ta' IL-1 fil-glomerulosklerożi fid-DKD tal-bniedem. Interessanti, l-inibizzjoni ta' IL-1 minn anakinra, antagonist tar-riċettur ta' IL{-1, biex jipprevjenu attakki tal-gotta tejbet il-krejatinina fis-serum f'numru żgħir ta' pazjenti dijabetiċi rreġistrati b'CKD moderata għal severa [44].

Ċelloli immuni innati

Fil-qosor, il-makrofaġi u ċ-ċelluli dendritiċi jinfiltraw il-kliewi dijabetiċi, u n-numru ta 'makrofaġi u ċelluli dendritiċi korrelatati ma' ħsara istoloġika u miżuri kliniċi bħall-UAE u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi [45,46]. Niffaċċjaw mistoqsijiet kritiċi fil-valutazzjoni ta’ dan il-proċess. L-ewwel, kif huma dawn iċ-ċelloli immuni intrinsiċi attivati ​​b'alterazzjoni metabolika u iperfiltrazzjoni glomerulari taħt kundizzjonijiet dijabetiċi? Ir-rispons infjammatorju jista 'jiġi indott minn prodotti metaboliċi aberranti multipli fid-dijabete, inkluż mewt taċ-ċelluli indotta mill-ipergliċemija, ROS mitokondrijali, iperuriċemija, u metaboliti tal-lipidi li jservu bħala DAMPs insensati minn TLRs u NLRs biex jikkawżaw ċelluli immuni intrinsiċi [47,48]. Prodotti metaboliċi disregolati jistgħu jevokaw ċelluli immuni direttament u jaffettwaw diversi ċelluli mhux immuni fil-kliewi biex inixxu chemokines u ċitokini jew jirreklutaw ċelluli immuni indirettament. It-tieni mistoqsija tinvolvi s-sors ta 'ċelluli immuni innati estiżi fil-kliewi dijabetiċi. Il-proliferazzjoni u l-manutenzjoni tal-MNCs jeħtieġu fattur li jistimula l-kolonji-1 (CSF-1), li jaġixxi esklussivament permezz tar-riċettur c-FMS. Il-livell tas-serum tas-CSF tal-makrofagi huwa elevat f'pazjenti bl-emodijalisi [49], u s-CSF-1 huwa mnixxi minn ċelluli epiteljali tubulari prossimali fil-mudell CKD, inkluż DKD [50-52]. Minħabba dawn is-sejbiet, żieda fis-CSF sistemika u renali-1 fid-dijabete tikkontribwixxi għall-proliferazzjoni u l-attivazzjoni tal-MNCs renali. Homing ta 'makrofaġi li jiċċirkolaw għall-kliewi hija wkoll kwistjoni fid-DKD. Ir-rispons għal żieda fl-espressjoni ta’ molekuli ta’ adeżjoni bħall-molekula ta’ adeżjoni interċellulari 1 (ICAM-1) u proteina 1 chemoattractant monocyte (MCP-1)/CC motif chemokine ligand 2 (CCL2) huwa rrappurtat li jippromwovi ċ-ċellula immuni infiltrazzjoni fil-kliewi dijabetiċi [53-55]. L-aħħar konsiderazzjoni hija d-diversità taċ-ċelloli immuni intrinsiċi u d-diffikultà biex jiġi definit l-istatus taċ-ċelloli immuni. Il-popolazzjoni tal-MNCs tal-kliewi mhijiex maqsuma sempliċement f'makrofaġi u ċelluli dendritiċi peress li markaturi tal-wiċċ klassiċi u speċifiċi bħal CD11b, F4/80, u CD68 għall-makrofagi jew CD11c, katina tqila tal-myosin II, u CD80/86 għal ċelluli dendritiċi huma ko-espressi fuq MNCs renali. Dan jissuġġerixxi diffikultà biex tiddistingwi l-funzjoni bejn il-makrofaġi u ċ-ċelloli dendritiċi. Dan għaliex l-ambjent in vivo huwa rregolat minn kimokini kumplessi u tal-plastik, ċitokini, u cross-talking interċellulari. Is-sotto-identifikazzjoni u l-karatterizzazzjoni funzjonali tal-MNCs tal-kliewi umani huma limitati minn nuqqas ta' informazzjoni dwar riċetturi speċifiċi għas-sottosett li jiddifferenzja. Dan joħloq ostaklu għall-iżvilupp tal-mira tat-trattament għal MNCs renali u sistemiċi fid-DKD [56].

luteolin

Ċitokini infjammatorji

Iċ-ċitokini infjammatorji huma molekuli polipeptidi prodotti minn ċelloli immuni, ċelloli endoteljali, ċelloli epiteljali, u fibroblasti b'modi awtokrini, parakrini u juxtacrine. IL-1, IL-18, IL-6, fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF), u IL-17 huma ċitokini pro-infjammatorji ewlenin li ġew studjati fl-iżvilupp u l-progressjoni tad-DKD [57,58]. Ir-rispons infjammatorju sterili jiddependi fuq is-sinjalar IL-1 permezz tar-riċettur IL-1. IL-1 u IL-18 jamplifikaw ir-rispons immuni billi jaġixxu bħala molekuli kostimulattivi għaċ-ċelloli T u ċ-ċelloli B. Livelli ta' IL-1 fl-awrina u fil-plażma f'pazjenti T2D huma assoċjati ma' markers ta' ħsara taċ-ċelluli epiteljali tubulari u podoċiti prossimali [59]. IL-18 huwa membru tas-superfamilja IL-1 u jistimula r-rilaxx ta' interferon- (IFN- ) u jimmodula ċelloli immuni intrinsiċi u adattivi. Kemm il-livelli tas-serum kif ukoll tal-awrina ta' IL-18 żdiedu b'mod sinifikanti f'pazjenti DKD tat-tip 2 [60,61]. L-espressjoni tal-IL-18 tubulari tal-kliewi żdiedet f'pazjenti DKD tat-tip 2, u din l-espressjoni żejda ġiet indotta bit-trasformazzjoni tal-attivazzjoni tal-mogħdija MAPK medjata mill-fattur tat-tkabbir- -[62]. Livelli ta' IL-18 fis-serum f'pazjenti dijabetiċi Ġappuniżi b'normoalbuminurja wrew rwol ta' tbassir fl-iżvilupp ta' albuminurja u telf rapidu ta' eGFR [63].

IL-6 jaġixxi bħala molekula kostimulatorja u reactant tal-fażi akuta fil-mira taċ-ċelloli T u taċ-ċelloli B għall-attivazzjoni. Il-livell tas-serum ta' IL-6 jiżdied f'pazjenti b'DKD [64,65] u jikkorrelata mal-wisa' tal-membrana tal-kantina glomerulari fil-glomerulopatija dijabetika [66]. F'koorti ta' pazjenti b'T2D, il-livelli ta' IL-6 li jiċċirkolaw kienu korrelatati ma' bidliet aterosklerotiċi, u IL-6 urinarju kienu assoċjati mal-progressjoni tad-DKD [67]. Ċitokini infjammatorji urinarji, speċjalment IL-6 u IL{-10, jistgħu jgħinu fl-identifikazzjoni tad-DKD f'pazjenti T2D, anke fin-nuqqas ta' UAE [68]. IL-6 mRNA huwa espress fuq ċelluli glomerulari u ċelluli interstizjali f'pazjenti DKD tat-tip 2, u l-espressjoni tiegħu tista' tkun assoċjata ma' proliferazzjoni mezanġjali u involviment f'korriment renali [69].

TNF- għandu azzjonijiet pro-infjammatorji multipli f'DKD, inkluż induzzjoni u differenzjazzjoni ta 'ċelluli infjammatorji, ċitotossiċità għal ċelluli tal-kliewi, attivazzjoni ta' apoptożi, emodinamika glomerulari mibdula, permeabilità endoteljali vaskulari miżjuda, u stress ossidattiv miżjud. TNF- jattiva s-sinjalar bijoloġiku permezz ta 'TNFR1 u TNFR2. F'pazjenti b'DKD, il-mapep tal-metilazzjoni tad-DNA tal-ġenoma kollu għall-kliewi tal-bniedem enfasizzaw bidliet koordinati fis-sinjalar immuni permezz tal-metilazzjoni u l-espressjoni tal-ġeni, inkluża dik ta 'TNF-, u bidliet fil-metilazzjoni tat-TNF korrelatati mat-tnaqqis tal-funzjoni tal-kliewi [70]. F'pazjenti b'DKD, il-konċentrazzjonijiet fis-serum u fl-awrina ta 'TNF huma elevati b'mod sinifikanti u jikkorrelataw mill-qrib mal-UAE [71,72]. Espressjoni ta 'TNF glomerulari, iżda la riċettur 1 tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNFR1) u lanqas espressjoni TNFR2, korrelatati inversament ma' eGFR f'pazjenti DKD irreġistrati fl-istudju NEPTUNE [73]. B'mod intriganti, il-livelli ta' TNF fis-serum ma kinux jikkorrelataw mal-espressjoni glomerulari ta' TNF tissuġġerixxi produzzjoni intranali ta' TNF. F'koorti ta' pazjenti T1D normali u mikro-albuminuriċi (it-Tieni Studju Joslin Kidney), TNFR1 u TNFR2 solubbli fis-serum kienu assoċjati b'mod qawwi ma 'eGFR imnaqqas, indipendenti mill-UAE [74]. Koorti ta' inċident tat-tip 2 DKD (ACCORD) u progressiv tat-tip 2 DKD (VA-Nephron-D) żvelaw assoċjazzjonijiet ta' rduppjar f'TNFR1 u TNFR2 b'livelli ta' molekula ta' ħsara fil-kliewi-1 (KIM-1); ir-riskju ta' riżultati avversi tal-kliewi kien sinifikanti għaż-żewġ koorti [75].

IL-17 hija ċ-ċitokina ewlenija prodotta minn CD4 flimkien ma' IL-17 flimkien ma' ċelluli magħrufa bħala ċelluli T helper 17 u tingħaqad mar-riċettur IL-17. IL-17 għandu rwol kritiku fit-tneħħija ta' infezzjonijiet batteriċi u fungali. IL-17 disregolat f'mard awtoimmuni jattiva bosta kaskati ta' sinjalazzjoni li jwasslu għall-induzzjoni ta' IL-6, TNF- , CCL2, u CCL5. Filwaqt li jaġixxu bħala chemoattractants, dawn iċ-ċitokini u l-kimokini jirreklutaw ċelluli immuni, bħal monoċiti u newtrofili, għas-sit ta 'infjammazzjoni. Ir-rwol tal-IL-17 ġie studjat tajjeb fl-iżvilupp tat-T1D. Pazjenti b'T1D preżenti b'livelli elevati ta' IL-17 fil-plażma miżjuda fiċ-ċelluli T li jipproduċu IL-17- li jiċċirkolaw, u ċelluli Th17 speċifiċi għall-antiġen tal-gżejjer [76]. Il-livelli ta' IL-17 fil-plażma naqsu bil-progressjoni mit-tolleranza normali tal-glukożju għal T2D b'DKD [77]. Madankollu, CD4 flimkien ma 'IL-17 flimkien ma' ċelluli T instabu fil-kliewi tal-pazjenti T2D, u n-numru ta 'CD4 flimkien ma' IL-17 flimkien ma' ċelluli T kien korrelatat b'mod pożittiv mad-deterjorament fl-eGFR [78]. F'dan l-aspett, il-produzzjoni sistemika u lokali ta' IL-17 tista' tvarja fid-DKD.

Chemokines u r-riċetturi tagħhom

L-isem chemokine ġej mill-kapaċità ta 'dawn iċ-ċitokini żgħar jew proteini ta' sinjalar li jirreklutaw ċelluli permezz ta 'kimotassi. Chemokines jeżerċitaw effetti bijoloġiċi billi jorbtu riċetturi fuq il-wiċċ taċ-ċelloli fil-mira. Il-kimokini huma attivati ​​f'ċelluli tal-kliewi mhux immuni b'rispons għal alterazzjoni emodinamika u metabolika u għandhom rwol kritiku fir-reklutaġġ taċ-ċelluli infjammatorji, il-migrazzjoni u l-adeżjoni ċellulari f'DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), u CX3-C motif chemokine 1 (CX3CL1, Fractalkine) ġew studjati bħala kemokines pro-infjammatorji ewlenin fid-DKD. CCL2, li huwa prodott minn ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi u podoċiti fil-kliewi dijabetiċi, jirrekluta ċelluli mononukleari u ċelluli T tal-memorja fis-siti ta 'infjammazzjoni [80]. Aħna investigajna l-impatt tal-polimorfiżmu CCL2 (-2518 ġenotip A/G, ġarr A) fuq il-progressjoni tad-DKD f'pazjenti T2D [81]. Fl-analiżi tar-rigressjoni loġistika, il-ġarr tal-allel A żamm assoċjazzjoni sinifikanti mal-progressjoni għal mard renali fl-aħħar stadju (ESRD). Il-livell tal-awrina CCL2 f'pazjenti T2D kien ogħla b'mod sinifikanti minn dak f'adulti b'saħħithom u żdied gradwalment mal-istadju CKD [82,83]. L-espressjoni tubulointerstizjali CCL2 żdiedet b'mod sinifikanti fil-kliewi T2D. Barra minn hekk, il-livell urinarju ta' CCL2 kien korrelatat tajjeb man-numru ta' ċelluli CD68-pożittivi li jinfiltraw fl-interstizju. B'kuntrast, il-livelli tas-serum CCL2 baqgħu simili għal dawk ta 'voluntiera b'saħħithom. Ir-riċettur CCL2, CC chemokine receptor 2 (CCR2), huwa espress fuq MNCs u podoċiti differenzjati. CCL2 jeżerċita influwenza fuq iċ-ċitoskeletru ta 'actin permezz ta' CCR2 fuq podoċiti, li jaffettwa t-tħassir tal-proċess tas-sieq u l-iżvilupp sussegwenti ta 'l-albuminurja [84,85]. CCL5 jirrekluta monoċiti u ċelluli T u għandu rwol attiv fit-tqegħid ta 'lewkoċiti f'siti infjammatorji. Fl-Istudju Finlandiż dwar il-Prevenzjoni tad-Dijabete, il-progressjoni għal T2D f'individwi b'piż żejjed u f'dawk b'tolleranza indebolita tal-glukożju kienet ogħla b'mod sinifikanti f'suġġetti bl-ogħla konċentrazzjoni RANTES u aktar baxxa f'suġġetti bl-ogħla livelli ta' fattur inibitorju tal-migrazzjoni tal-makrofagi [86]. Kampjuni ta 'bijopsija minn pazjenti b'T2D u nefropatija ċara wrew upregulation qawwija ta' CCL2 u CCL5, prinċipalment fiċ-ċelloli tubulari. Kien hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-espressjoni ta 'dawn il-kimokini u l-attivazzjoni ta' NF-κB fl-istess ċelloli [87]. L-attivazzjoni tal-assi CX3CL1-CX3CR1 f'pazjenti T2D ġiet studjata b'rabta ma' kimokini ateroġeniċi peress li huma assoċjati ma 'anġjoġenesi, mortalità kardjovaskulari, u adeżjoni ta' monoċiti mal-adipoċiti [88,89]. Il-livell tal-plażma CX3CL1 kien ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti T2D meta mqabbel ma 'dawk li ma kinux dijabetiċi [90,91]. Barra minn hekk, il-livelli tal-plażma CX3CL1 ikkorrelataw b'mod pożittiv ma 'kimokini infjammatorji u ċitokini f'pazjenti T2D.

Sistema ta' komplement

Is-sistema tal-kompliment hija effettur qawwi fis-sistema immuni intrinsika u hija involuta f'diversi infezzjoni u mard infjammatorju bħal mard awtoimmuni, sindromu uremiku emolitiku atipiku, u ematurja parossismali bil-lejl. Is-sistema komplementari hija kkostitwita minn ħafna proteini solubbli u marbuta mal-membrana, l-aktar proteases li jirrispondu għal sinjali ta 'periklu u jiġġeneraw effetturi immuni żejda. Fil-kliewi, ċelluli epiteljali tubulari prossimali jesprimu l-komplement C3 u C3 convertase marbut mal-membrana, li jistgħu jattivaw il-passaġġ tal-kompliment intrarenali f'diversi mard tal-kliewi [92-94].

Żewġ rwoli kritiċi tal-mogħdija tal-kompliment fil-patoġenesi tad-DKD huma l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-lectin b'rispons għal proteini glycated fuq il-wiċċ taċ-ċellula u proteini regolatorji tal-kompliment disfunzjonali permezz ta 'glikazzjoni taħt ipergliċemija fit-tul [95]. Studju ta’ koorti ta’ 95,202 individwi mill-popolazzjoni ġenerali segwiti għal 10 sena wera li konċentrazzjoni bażika għolja ta’ komplement C3 kienet assoċjata ma’ riskju akbar ta’ retinopatija dijabetika, nefropatija u newropatija [96]. L-analiżi tat-traskriptome differenzjali tal-kliewi dijabetiċi bikrija u l-kontrolli mqabbla mhux dijabetiċi żvelaw ħames mogħdijiet kanoniċi distinti. Fost dawn il-mogħdijiet, il-passaġġ tal-kompliment inbidel l-aktar b'mod sinifikanti fil-bidu tad-DKD [97]. F'koorti ta' 326 pazjent T2D segwiti għal 15-il sena, valur ogħla ta' mannose-binding lectin (MBL) kien assoċjat ma' proporzjon ta' periklu ta' 2.6 għall-iżvilupp ta' proteinurja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi [98]. L-istess grupp ippublika dejta minn 1,564 pazjent T1D b'follow-up medjan ta' 5.8 snin; Il-valuri MBL ikkorrelataw b'mod sinifikanti mal-UAE u mbassru l-bidu ta 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju [99]. Kampjuni ta' l-awrina minn pazjenti T2D bi proteinurja ġew analizzati bl-użu ta' spettrometrija tal-massa mmirata u wrew riskju baxx ta' ESRD b'CD59 ta' awrina għolja, inibitur tal-formazzjoni ta' kumplessi komplementari terminali (proporzjon ta' periklu [HR], 0.50; kunfidenza ta' 95 fil-mija). intervall [CI], 0.29 sa 0.87) [100]. F'kampjuni ta 'bijopsija minn pazjenti T2D, depożiti C1q kienu assoċjati ma' fibrożi interstizjali u atrofija tubulari (IFTA), infjammazzjoni interstizjali u leżjonijiet vaskulari. B'paragun, pazjenti b'depożiti C3c kisbu punteġġ għoli f'IFTA u sklerożi globali [101]. Pazjenti b'depożizzjoni C1q kellhom livell ta' proteina urinarja sinifikament ogħla u eGFR aktar baxx b'mod sinifikanti. L-espressjoni C5a tubulari renali żdiedet f'pazjenti DKD, u l-intensità tal-espressjoni ta 'C5a kienet korrelata mal-progressjoni tad-DKD [102].

Ċelloli immuni adattivi

L-infiltrazzjoni taċ-ċelluli T u taċ-ċelluli B fil-kliewi dijabetiċi ma ġietx osservata b'mod wiesa' daqs l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni intrinsika. Riżultati ta 'studju reċenti tefgħu dawl fuq ir-rwol taċ-ċelloli immuni adattivi f'mard metaboliku, inkluż DKD; partikolarment, żieda ta 'ċelluli Th1 u Th17 u tnaqqis ta' ċelluli Treg b'reazzjoni għall-ipergliċemija huma karatteristiċi distinti ta 'ċelluli immuni adattivi fid-DKD. Attivazzjoni mtejba ta 'profili Th1 ċirkolatorji u Th2 mrażżna kienu rrappurtati f'pazjenti b'T2D bi proteinurja [103]. F'nies b'T2D, Th1 u Th17 li jiċċirkolaw żdiedu proporzjonalment għall-albuminurja. Ċitokini fis-serum karatteristiċi tas-sottogruppi Th1 (IFN- , TNF- , IL-2) u Th17 (IL{-17) żdiedu f'nies b'DKD f'korrelazzjoni mal-albuminurja [104]. Aħna wrejna li żieda notevoli ta 'ċelluli CD4 plus , CD8 plus , u CD20 plus fiż-żona glomerulari u tubulointerstizjali u n-numru ta' ċelluli CD4 plus u CD20 plus korrelatati mal-ammont ta 'proteinurja f'pazjenti T2D (Fig. 2) [105] . L-infiltrazzjoni taċ-ċelluli T juxtaglomerulari tidher li għandha rwol f'alterazzjoni emodinamika f'T1D relatata mal-attività tas-sistema lokali angiotensin [106,107].

Figura 2. Infiltrazzjoni tal-limfoċiti tal-kliewi fil-kliewi umani dijabetiċi tat-tip 2. Immunostaining għal CD4 plus, CD8 plus T cells, u CD20 plus cells f'pazjenti ta' kontroll u pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 (DM). B'paragun, hemm infiltrazzjoni sinifikanti ta 'ċelluli CD4 plus, CD8 plus T, u CD20 plus ċelluli għall-interstizju fil-kliewi dijabetiċi. Adattat minn Moon et al., bil-permess minn Karger Publishers [105].

PROVI ĠODDA GĦAR-REGOLAMENT TA' L-INFLAMMAZZJONI F'DKD

Pentoxifylline (PTX) huwa derivat tal-methylxanthine b'effetti varji, inkluż il-prevenzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits, it-titjib tal-fluss tad-demm, u l-modulazzjoni immuni [108,109]. Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' PTX qed jinibixxi phosphodiesterases 3 u 4 li primarjament jirregolaw intraċellulari messaġġier sekondarju cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Żieda fil-cAMP minn PTX jattiva proteina kinase A, li twassal għal produzzjoni attenwata ta 'ċitokini infjammatorji inklużi IL-1, IL-6, u TNF- [110,111]. Il-prova PREDIAN [112] evalwat l-effetti renoprotective ta 'PTX u terapija ta' imblokk tas-sistema renin-angiotensin (RAS) f'169 pazjent abjad b'T2D, stadju 3 jew 4 CKD, u UAE akbar minn 30 mg / jum għal sentejn. Il-grupp tat-trattament PTX (1,200 mg/jum) kien naqas il-proteinurja u l-konċentrazzjoni fl-awrina ta’ TNF- u naqas it-tnaqqis tal-eGFR (2.1 mL/min/1.73 m2 fil-grupp PTX vs 6.5 mL/min/1.73 m2 fil-grupp tal-plaċebo). Il-mistoqsijiet mhux solvuti tal-provi kliniċi PTX ġejjin min-numru żgħir ta 'pazjenti u tul qasir ta' studju. Ir-riżultat iebes tal-kliewi, ESRD jew mewt renali, lanqas ma ġie evalwat. Prova klinika li għaddejja b'PTX (NCT03625648) timmira pazjenti b'riskju għoli skont il-"mappa tas-sħana" tal-Kidney Disease Imroving Global Outcomes f'pazjenti b'T2D u CKD stadju 3 jew 4 [113]. Ir-riżultat primarju ta' dan l-istudju huwa ż-żmien għall-ESRD jew għal kull kawża ta' mortalità f'2,510 pazjent irreġistrat. Ir-riżultati jistgħu jwieġbu mistoqsijiet dwar il-kwistjonijiet attwali ta 'PTX f'DKD (Tabella 1).

L-effetti ta' barcitinib, inibitur selettiv ta' JAK-1, u -2, fuq proteinurja f'pazjenti T2D, ġew evalwati. Barcitinib naqqas il-proteinurja flimkien ma' kura b'inibitur ta' RAS fi studju ta' fażi 2 fuq 24 ġimgħa. B'mod dipendenti fuq id-doża, barcitinib naqqas l-albuminurja b'20 fil-mija għal 30 fil-mija meta mqabbel mal-plaċebo bl-ebda bidla fl-eGFR [114]. Bijomarkaturi infjammatorji bħall-awrina CCL2, TNFR1 tas-serum, TNFR2, molekula ta' adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari (VCAM-1), VCAM-2, u livelli ta' amyloid A fis-serum naqsu fil-grupp ta' kura b'barcitinib.

Kinase 1 li jirregola s-sinjal ta 'l-apoptożi (ASK1) huwa protein kinase kinase kinase attivat mill-mitoġenu li jirreaġixxi għall-istress li jindika permezz ta' kaskata ta 'kinażi downstream inklużi p38 u c-Jun N-terminal kinase. ASK1 jirregola l-espressjoni tal-ġeni fil-mira inklużi ġeni għal ċitokini infjammatorji [115,116]. Selonsertib huwa inibitur selettiv ASK1 ta' molekula żgħira li ġie evalwat għall-effikaċja fil-prevenzjoni tat-tnaqqis tal-eGFR f'pazjenti T2D fuq 48 ġimgħa. L-eGFR medju għaż-żewġ gruppi ma kienx differenti b'mod sinifikanti fi 48 ġimgħa; madankollu, riċerkaturi kliniċi sabu li selonsertib inibixxi t-tnixxija tal-krejatinina. Wara analiżi post hoc, ir-rata ta’ tnaqqis tal-eGFR tnaqqset b’71 fil-mija għall-grupp ta’ 18 mg meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo bejn 4 u 48 ġimgħa (differenza 3.11 ± 1.53 mL/min/1.73 m2 annwalizzata fuq sena; 95 fil-mija CI , 0.10 sa 6.13; nominali p=0.043). L-UAE ma kienx differenti bejn it-trattament selonsertib u l-grupp tal-plaċebo [117].

CCL2 ġie investigat bħala l-mira anti-infjammatorja fid-DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), l-aptamer li jimblokka CCL2 kontra l-bniedem, jeħel speċifikament u jinibixxi ċ-ċitokin pro-infjammatorju CCL2.

Emapticap ġie evalwat fi studju ta' fażi 2a biex jikkonferma s-sigurtà u t-tollerabilità, kif ukoll, l-effett renoprotettiv u kontra d-dijabete f'pazjenti T2D b'albuminurja li qed jieħdu trattament b'inibituri RAS. Wara 12-il ġimgħa, l-albuminurja tnaqqset b'29 fil-mija meta mqabbla mal-linja bażi (p <0.05) iżda="" bl-ebda="" differenza="" sinifikanti="" mill-plaċebo="" [118].="" analiżi="" post="" hoc="" li="" teskludi="" pazjenti="" bi="" ksur="" kbir="" tal-protokoll="" uriet="" żieda="" fid-differenza="" fl-uae="" bejn="" iż-żewġ="" fergħat="" ta'="" trattament="" għal="" 32="" fil-mija="" fi="" 12-il="" ġimgħa="" (p="0.014)" u="" 39="" fil-mija="" f'20="" ġimgħa="" (p="0).">

CCX140-B huwa inibitur selettiv ta' CCR2 li ġie evalwat għal effett fuq il-proteinurja f'pazjenti T2D bl-albuminurja. Dan l-inibitur ittieħed flimkien ma' inibituri RAS fi studju ta' fażi 2 għal 52 ġimgħa. Bidliet fl-UAE mil-linja bażi matul 52 ġimgħa kienu –2 fil-mija għall-plaċebo, –18 fil-mija għal 5 mg CCX140-B, u –11 fil-mija għal 10 mg CCX140-B. L-effett tat-trattament li jbaxxi l-albuminurja baqa’ jippersisti matul it-52 ġimgħa tal-istudju [119].

Proteina ta' adeżjoni vaskulari{{0}} (VAP{-1) hija sialoglikoproteina tal-wiċċ endoteljali li għandha żewġ funzjonijiet. VAP-1 huwa indott taħt kundizzjonijiet infjammatorji u jaġixxi bħala molekula ta 'adeżjoni għat-traffikar tal-granuloċiti u l-limfoċiti [120,121]. VAP-1, magħruf ukoll bħala amine oxidase ramm li fih 3, jippossjedi attività mono-amine oxidase u jinteraġixxi ma' molekuli ta' adeżjoni tal-lewkoċiti inklużi Siglec-9 u -10. Dawn huma attivi fiċ-ċelloli endoteljali ta 'tessuti vaskularizzati fil-kliewi. Il-prodotti finali solubbli tal-qsim enżimatiku tiegħu huma perossidu tal-idroġenu u aldeidi reattivi li jwasslu għal cross-linking tal-proteini u stress ossidattiv eventwali [122]. ASP8232 huwa inibitur ta' molekula żgħira ta' VAP-1 evalwat għall-effett tiegħu fuq it-tnaqqis tal-albuminurja f'pazjenti T2D fuq 12-perjodu ta' studju tal-fażi 2 ta' ġimgħa [123]. L-UAE naqsu bi 17.7 fil-mija fil-grupp ASP8232 u żdiedu bi 2.3 fil-mija fil-grupp tal-plaċebo; id-differenza aġġustata bil-plaċebo bejn il-gruppi kienet –19.5 fil-mija (95 fil-mija CI, –34.0 sa –1.8; p=0.033).

KONKLUŻJONIJIET

Aġenti li jimmiraw l-infjammazzjoni flimkien ma 'terapija ta' imblokk RAS huma tendenza fi provi kliniċi riċenti għal DKD [3,124]. Madankollu, id-diffikultà fl-għażla ta 'pazjenti xierqa li jistgħu jibbenefikaw minn trattament anti-infjammatorju jimmina l-biċċa l-kbira tat-tentattivi biex tiġi evalwata sew din l-istrateġija ta' trattament. Barra minn hekk, mhux il-pazjenti DKD kollha jibbenefikaw minn JAK-1, -2 inibitur, jew aptamer li jimblokka CCL2 anti-uman. Xi popolazzjonijiet speċifiċi f'ċerti stadji ta' DKD jirrispondu b'mod effiċjenti għal dawk it-trattamenti; madankollu, l-approċċi dijanjostiċi kliniċi attwali ma jagħżlux għal pazjenti bħal dawn. Għandna bżonn bijomarkaturi ġodda li jiddeterminaw il-limitu ta 'infjammazzjoni għat-tbassir tal-progressjoni għal DKD u jservu bħala indikaturi tal-bidu ta' DKD anke f'pazjenti dijabetiċi bikrija. Aħna ġabar fil-qosor id-dejta umana tad-DKD relatata mal-infjammazzjoni f'din ir-reviżjoni. Il-livell ta' evidenza huwa baxx minħabba n-numru żgħir ta' pazjenti studjati. L-integrazzjoni tad-dejta ġenetika mad-dejta transcriptomika u proteomika fil-livell tat-tessut tal-kliewi se tkun għodda b'saħħitha biex tfittex bijomarkaturi u kandidati għat-trattament. Abbażi ta 'din il-perspettiva, nittamaw li studji futuri jespandu u jirfinaw il-fehim tagħna tal-iżvilupp u l-progressjoni tad-DKD, sabiex fl-aħħar mill-aħħar titnaqqas il-ħtieġa għal terapija ta' sostituzzjoni renali fid-DKD.

cistanche plant

Kunflitt ta' interess

L-ebda kunflitt ta' interess potenzjali rilevanti għal dan l-artikolu ma ġie rrappurtat.

Rikonoxximenti

Dan ix-xogħol kien appoġġjat mill-Programm ta 'Riċerka Bażika fix-Xjenza permezz tal-Fondazzjoni Nazzjonali għar-Riċerka tal-Korea ffinanzjata mill-Ministeru tal-Edukazzjoni (Għotja 2018R1D1A1B05049016).

Minn: 'Ir-rwol tal-infjammazzjoni fil-mard tal-kliewi dijabetiku' minn Su Woong Jung u Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, Nru 4, Lulju 2021