Ir-Rwol Ta' Agonisti tar-Riċetturi -1 Glucagon-Like Peptide (GLP-1 RA) f'Mard Newrodeġenerattiv Relatat mad-Dijabete Parti 2
Aug 15, 2023
Il-GLP-1 RA u l-Infjammazzjoni tas-Sistema Nervuża Ċentrali (CNS).
Huwa magħruf sew li l-infjammazzjoni tas-CNS għandha rwol ewlieni fil-patofiżjoloġija tal-NDs.82 F'mudelli tal-annimali ta 'indeboliment konjittiv assoċjat mad-dijabete tat-tip 2 u studji in vitro ta' glukożju għoli, markaturi newroinfjammatorji, bħal IL-1, TNF- , IL-6, u MCP-1, u risponsi infjammatorji, bħar-riċettur 4 li jixbaħ lill-pedaġġ, cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, NF-κB, antiġen komuni tal-lewkoċiti, u nitric oxide synthase inducible kienu żdied fil-moħħ.83–88 Fost il-parteċipanti bid-dimenzja u l-patoloġija AD, id-dijabete tat-tip 2 kellha relazzjoni pożittiva b’mod sinifikanti ma’ JNK.89
Telf tal-memorja kkawżat minn infezzjoni jew infjammazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali huwa prinċipalment minħabba li l-infjammazzjoni tista 'twassal għal ħsara u mewt ta' newroni fil-moħħ, teqred il-konnessjonijiet newronali, u tikkawża li n-newroni jitilfu l-kapaċità tagħhom li jibagħtu u jirċievu sinjali b'mod normali. Dawn se jaffettwaw il-ħażna u l-irkupru tal-memorja, li jirriżultaw f'telf ta 'memorja.
Fortunatament, madankollu, hemm diversi passi pożittivi li nistgħu nieħdu biex nipprevjenu u nittrattaw l-effetti ħżiena tal-infjammazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali biex intejbu l-memorja tagħna.
L-ewwelnett, żomm ħin ta 'rqad adegwat u rutina tajba ta' xogħol u mistrieħ. Studji wrew li l-abbiltà tan-nies li jżommu u jikkonsolidaw il-memorja waqt l-irqad hija ħafna ogħla minn dik fl-istat tal-qawmien. Irqad suffiċjenti jista 'jagħti lill-moħħ biżżejjed ħin biex jipproċessa l-informazzjoni tal-memorja.
It-tieni, dieta tajba u stil ta 'ħajja b'saħħtu wkoll għandhom effett pożittiv fuq il-protezzjoni tas-sistema nervuża ċentrali u l-memorja. Kul aktar ikel rikk fl-antiossidanti u aċidi grassi, bħal ħut, ħaxix, u ġewż. Barra minn hekk, wieħed għandu joqgħod 'il bogħod minn sustanzi ta' ħsara bħat-tabakk, l-alkoħol, u d-drogi biex iżomm is-saħħa fiżika u mentali.
Fl-aħħarnett, is-sistema nervuża ċentrali tista 'wkoll tissaħħaħ billi teżerċita l-moħħ. Titgħallem affarijiet ġodda, tagħmel attivitajiet mentali u logħob tal-memorja, eċċ., Jistgħu jeżerċitaw il-moħħ, jippromwovu konnessjonijiet newronali u jtejbu l-kapaċità tal-memorja.
Fil-qosor, is-saħħa tas-sistema nervuża ċentrali hija relatata mill-qrib mat-titjib tal-memorja. Għandna nieħdu miżuri attivi biex nipproteġu s-sistema nervuża ċentrali, intejbu l-memorja, nagħtu attenzjoni għas-saħħa, u neżerċitaw il-moħħ fil-ħajja tagħna ta 'kuljum sabiex inkunu nistgħu jkollna stat fiżiku u mentali aħjar. Minn dan il-lat, irridu ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja tagħna b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja tal-laħam ikkapuljat ġej minn varjetà ta 'ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu karbossiliku, polisakkaridi, flavonoids, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' diversi kanali.
Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja
In vitro, glukożju għoli żied l-espressjoni ta 'Familja NLR rikombinanti inflammasome, markaturi tal-proteina 3 li fihom id-dominju ta' pyrin (NLRP3) fiċ-ċelloli tal-hippocampal.90 Barra minn hekk, l-infjammazzjoni tas-CNS hija rispons immuni medjat minn mikroglia u astroċiti. L-evidenza turi li ċaqliq akut tal-glukożju jifforma l-istress li jbiddel l-attività mikrogliali (eż., attivazzjoni infjammatorja jew awto-degradazzjoni), li jista 'jkun wieħed mill-mekkaniżmi ta' deterjorament konjittiv f'pazjenti dijabetiċi.91 Ġrieden dijabetiċi juru wkoll bidliet fl-astroċiti fl-ippokampus.92. ,93
Peress li l-astroċiti huma ċelluli importanti ta 'appoġġ newronali, il-bidliet fl-astroċiti jistgħu jaggravaw id-disfunzjoni tal-funzjoni newronali. It-tim tagħna qabel iddisinja mudell IR indott mill-aċidu palmitiku in vitro u stabbilixxa sistema ta 'ko-kultura newron-microglia-astrocyte, li kkonferma li l-attivazzjoni mikrogliali indotta mill-IR u s-sekrezzjoni ta' ċitokini żdiedu b'mod sinifikanti. Dan l-istudju kkonferma wkoll li l-mikroglia attivata tista 'tattiva l-passaġġ NF-κB fl-astroċiti, jattiva l-astroċiti, u jnaqqas l-appoġġ għan-newroni (dejta mhux murija). Madankollu, l-assoċjazzjoni bejn l-ipergliċemija u n-newroinfjammazzjoni mhix mifhuma b'mod ċar. Xi riċerkaturi ssuġġerew li disfunzjoni mitokondrijali medjata mill-istress ossidattiv tistimula l-upregulation ta 'HSP60 mitokondrijali u fl-aħħar mill-aħħar tibda mogħdijiet infjammatorji indotti mid-dijabete billi tattiva riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell.94
GLP-1 RA intwera li jeżerċita effetti anti-infjammatorji fis-CNS. Taħt kundizzjonijiet infjammatorji in vitro, il-GLP-1 irażżan is-sekrezzjoni ta' ċitokini u kimokini assoċjati ta' TNF{- - fil-mikroglia BV{-2.95 Liraglutide naqqas ukoll il-mikroglia attivata u t-tagħbija tal-astroċiti fil-moħħ indotta minn kroniku. infjammazzjoni fil-ġrieden.96 Barra minn hekk, it-trattament b'liraglutide ipprevjeni l-proċess newroinfjammatorju, jippromwovi l-produzzjoni ta 'molekuli anti-infjammatorji bħal IL10, TGF, u arginase 1.97 F'mudell ta' infjammazzjoni indotta minn lipopolysaccharide (LPS), liraglutide inibixxi l-polarizzazzjoni ta 'pro- mikroglia infjammatorja u ppromwova l-polarizzazzjoni ta 'mikroglia anti-infjammatorja, naqqset espressjoni ta' ċitokini infjammatorji, u naqqset l-attivazzjoni tal-passaġġ NF-κB.98 Bl-istess mod, exendin-4 naqqas ukoll il-livelli tal-mRNA ta 'IL-1 u TNF-in Il-mikroglia stimulat mill-LPS u attenwat b'mod sinifikanti l-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar NF-κB.99 L-effett anti-infjammatorju tal-GLP-1 iseħħ ukoll fin-newroinfjammazzjoni kkaġunata mid-dijabete. Matul it-trattament ta' exendin-4, IL- 1b żdiedet b'mod temporanju fil-ġrieden normogliċemiċi u naqas fil-ġrieden ipergliċemiċi.88 Liraglutide jipproteġi wkoll l-astroċiti kontra TNF u IL indotti minn prodott aħħari ta' glikazzjoni avvanzata (AGE){29} } sekrezzjoni.100
Hemm diversi mekkaniżmi possibbli li bihom GLP-1 RA jirregola n-newroinfjammazzjoni. L-ewwel, GLP-1 RA inibixxa l-espressjoni tal-mRNA tal-IL-1 indotta minn LPS, filwaqt li l-prekondizzjonament tal-inibitur ta' adenylate cyclase inibixxi dan l-effett, li jissuġġerixxi li l-effett anti-infjammatorju tiegħu medjat b'cAMP.101 Il-mogħdija tal-cAMP/PKA hija wkoll involuti fil-protezzjoni tal-astroċiti mir-rispons infjammatorju indott mill-AGE.100 It-tieni, l-effetti anti-infjammatorji tal-GLP-1 RA huma medjati parzjalment mill-metabolit tiegħu b'mod fosforilat dipendenti fuq AMPK. Terapiji li jinibixxu d-degradazzjoni tal-GLP-1 jistgħu jdgħajfu l-effetti medjati mill-metaboliti.102
Il-GLP-1 RA u Newroġenesi
Newroġenesi hija proċess komplut li fih iċ-ċelloli staminali newrali (NSCs) jipproliferaw, jgħaddu minn diviżjoni bilanċjata u żbilanċjata biex isiru ċelloli proġenitriċi diretti u gradwalment jemigraw lejn żoni funzjonali, jgħaddu minn bidliet fil-plastiċità, u jistabbilixxu konnessjonijiet sinaptiċi ma 'newroni oħra biex jiġġeneraw funzjoni newrali. In-newroġenesi tal-adulti hija ġġenerata prinċipalment f'żewġ partijiet tal-moħħ: iż-żona subventrikulari tal-ventrikul laterali u ż-żona subgranulari tal-ġir dentat fl-ippokampus. L-integrazzjoni tan-newroni mwielda fl-adulti fiċ-ċirkwiti tal-ippokampus tal-adulti tissuġġerixxi rwol importanti għan-newroġenesi tal-ippokampu tal-adulti fit-tagħlim u l-memorja. għalhekk, sinjalazzjoni indebolita ta 'l-insulina tista' taffettwa n-newroġenesi. It-tnaqqis tan-newroġenesi kkaġunat mid-dijabete fid-dentat tal-hippocampal jimplika mekkaniżmu potenzjali għal tnaqqis konjittiv relatat mad-dijabete.105–110 Spjegazzjoni possibbli hija li fatturi pro-infjammatorji fid-dijabete tat-tip 2 jikkompromettu caveolin endoteljali-1, membrana ewlenija. proteina intrinsika fil-caveolae fuq il-wiċċ taċ-ċellula, li twassal għal disfunzjoni vaskulari, li taffettwa n-newroġenesi, u sussegwentement twassal għal AD.111 Indeboliment medjat minn IKK /NF-κB112 u sistemi ta’ trasportatur ta’ -aminobutyric acid u glutamate113 jistgħu wkoll ikunu involuti f’ħsara kkawżata mid-dijabete tan-newroġenesi.
It-titjib tal-passaġġ tas-sinjalar GLP-1R iwassal għall-proliferazzjoni taċ-ċelluli newronali114 u d-divrenzjar newronali.115 Fi ġrieden obeżi ħafna u reżistenti għall-insulina, liraglutide iġib effetti ta’ benefiċċju fuq il-kontroll metaboliku u l-plastiċità sinaptika u jtejjeb in-newroġenesi tal-ippokampju.116
Il-mekkaniżmu li bih GLP-1 RA jinfluwenza n-newroġenesi għadu mhux ċar. Mekkaniżmu wieħed possibbli huwa, parzjalment, permezz ta 'espressjoni akbar ta' achaete-scute homolog 1 tal-mammiferi (Mash1), li għandu rwol importanti fid-divrenzjar newronali u huwa maħsub li jtejjeb in-newroġenesi tal-hippocampal. Active Akt żied il-livelli tal-proteini u l-attività ta' transattivazzjoni ta' Mash1,117 li tissuġġerixxi l-funzjoni potenzjali tal-passaġġ PI3K-Akt attivat bil-GLP-1-.
GLP-1 RA u Plastiċità Sinaptika
Il-plastiċità sinaptika tirreferi għall-qawwa aġġustabbli tal-konnessjonijiet bejn iċ-ċelloli tan-nervituri, magħrufa bħala sinapsi. Huwa rikonoxxut b'mod wiesa 'li d-dijabete taffettwa l-plastiċità sinaptika tal-hippocampal, u dan it-tfixkil fil-plastiċità sinaptika huwa relatat mal-konjizzjoni.118 Reisi et al irrapportaw li kemm il-komponenti presinattiċi kif ukoll dawk postsinaptiċi huma involuti f'ħsara kkawżata mid-dijabete għall-plastiċità sinaptika.119 F'mudelli tal-annimali tad-dijabete. b'indeboliment konjittiv, il-plastiċità sinaptika kienet indebolita fiż-żewġ forom sperimentali ta 'titjib fit-tul (LTP)120-124 u depressjoni fit-tul (LTD). densità tas-sinsla.123 Barra minn hekk, proteini relatati mal-plastiċità sinaptika, inklużi CREB, pCREB, fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF), u proteini taċ-ċitoskeletru regolat mill-attività (Arc), huma mnaqqsa b’mod sinifikanti.128 Id-dejta preċedenti tagħna wriet li l-IR ċentrali jista’ b’mod sinifikanti jaffettwaw l-espressjoni ta 'proteini tal-plastiċità sinaptika, bħal proteina ta' densità postsinaptika-95 (PSD95), Arc, synapsin1, u BDNF, li tirriżulta fil-plastikità sinaptika indebolita tan-newroni u tnaqqis fil-kapaċità tat-tagħlim u l-memorja (dejta mhux murija). Sasaki-Hamada wera li t-tfixkil tal-plastiċità sinaptika sseħħ fl-istadju tal-prediabetes meta t-tolleranza tal-glukożju tkun indebolita.129 Barra minn hekk, l-età tal-bidu130 u t-tul tad-dijabete mellitus131 jista 'jkollhom xi influwenza fuq il-plastiċità sinaptika. Madankollu, bidliet akuti għal żmien qasir fil-konċentrazzjonijiet tal-glukożju jistgħu ma jikkontribwixxux direttament għall-plastiċità sinaptika assoċjata mad-dijabete, sakemm ma tkunx estremament severa.132
Ir-riċetturi tal-glutamate, inklużi r-riċetturi amino-3-hydroxy{-5-methyl-4-isoxazolepro-pionicacid (AMPA) u N-methylD-aspartate (NMDA), jimmedjaw it-trażmissjoni sinaptika eċċitatorja fis-CNS, u tagħha espressjoni fil-membrana postsinaptika hija assoċjata ma 'LTP u LTD u hija involuta fir-regolamentazzjoni ta' attivitajiet ta 'tagħlim u memorja. Ir-regolazzjoni anormali tar-riċetturi glutamaterġiċi tidher li tipparteċipa f'indeboliment indott mid-dijabete tal-plastiċità sinaptika.120,122,125,133,134 Barra minn hekk, is-sinjalar tal-insulina huwa importanti għall-plastiċità sinaptika. Ġrieden eterozigoti tas-subunità IR135 u tfixkil sħiħ ta 'IRS2 fil-ġrieden136 imfixkel l-LTP ta' trasmissjoni sinaptika fl-ippokampus. Histone deacetylases (HDAC2), membru tal-familja HDAC, hija korrelata ma 'komponenti ta' sinjalazzjoni ta 'l-insulina fin-newroni glutamaterġiċi postsinaptiċi ta' l-ippokampus tal-ġurdien adulti, u l-iperattività tas-sistema HDAC (inkluż HDAC2) tista 'tirriżulta fit-trażżin tas-sistema ta' sinjalazzjoni ta 'l-insulina u tfixkil konsegwenti tal-plastiċità sinaptika fid-dijabete tat-tip 2.137
GLP-1 RA għandu effett definit fuq it-titjib tal-plastikità sinaptika. Exendin-4 jinibixxi t-tnaqqis ta' LTP fil-moħħ ta' ġurdien mitmugħ b'dieta b'ħafna xaħam138 u żied b'mod sinifikanti l-livell ta' fosforilazzjoni ta' CREB u l-livell ta' espressjoni ta' BDNF. Barra minn hekk, exendin-4 żied il-livelli tal-proteini tal-membrana tas-subunità GluR1 tar-riċettur AMPA u PSD95.139 Liraglutide salva wkoll l-effetti ħżiena ta’ dieta b’ħafna xaħam fuq LTP ta’ newrotrażmissjoni tal-ippokampju140 u saħħaħ in-numru ta’ sinapsi tal-ippokamp u kortikali f’ Ġrieden mudell AD.141
L-effett tal-GLP-1 RA fuq il-plastiċità sinaptika huwa parzjalment dovut għall-GLP-1R. F'mudell tal-ġrieden GLP-1R knockout, LTP fiż-żona CA1 tal-ippokampus kien imfixkel b'mod sever.142 Barra minn hekk, GLP-1 RA irregolat b'mod 'l fuq ir-riċettur newrotrofiku tat-tyrosine kinase tat-tip 2 u l-ġeni mTOR fl-ippokampus ta' ġrieden mitmugħa b'ħafna xaħam, li huma involuti fir-regolazzjoni tal-plastiċità sinaptika u LTP.143 Billi jimmodulaw ir-risponsi tal-kalċju għal glutamate u depolarizzazzjoni tal-membrana,144 u riċetturi AMPA,139,145 GLP-1 RA jista 'jkollhom rwoli importanti fir-regolazzjoni tal-plastiċità newronali.
GLP-1 RA f'AD u PD Relatati mad-Dijabete
AD huwa ND insidjuż progressiv klinikament ikkaratterizzat minn indeboliment tal-memorja, afasja, aprassja, agnożja, funzjoni eżekuttiva indebolita, bidliet fil-personalità u fl-imġieba, u manifestazzjonijiet komprensivi oħra tad-dimenzja. Il-PD hija marda deġenerattiva komuni oħra, u l-patoloġija ewlenija hija d-deġenerazzjoni u l-mewt ta 'newroni dopaminerġiċi (DA) fis-substantia nigra tal-midbrain, li twassal għal tnaqqis sinifikanti fil-kontenut DA fl-istriatum. Kemm AD kif ukoll PD huma NDs assoċjati mad-dijabete; madankollu, it-trattament attwali ta 'dawn iż-żewġ mardiet għadu jiffoka fuq it-titjib tas-sintomi. Huwa meħtieġ li jifhmu aħjar il-mekkaniżmi tagħhom biex jiksbu mediċini aħjar fuq il-patoġenesi tagħhom.
Id-dijabete u l-marda ta' Alzheimer
Id-dijabete hija marbuta mill-qrib mal-AD, u meta-analiżi wriet li pazjenti bid-dijabete kellhom inċidenza ta’ AD b’mod sinifikanti ogħla minn dawk mingħajr dijabete (riskju relattiv [RR], 1.53; 95% CI, 1.42–1.63),146 li jissuġġerixxi li d-dijabete jistgħu jippromwovu l-iżvilupp ta 'AD. L-insulina taġixxi fuq il-post l-enzima 1 u -secretase li jaqtgħu l-proteini prekursuri tal-amilojde biex tirregola l-livelli A u tiddegrada l-eċċess A billi timmodula l-enzima li tiddegrada l-insulina. għall-fosforilazzjoni ta’ tau.148 Għalhekk, IR jippromwovi l-patoloġija ta’ AD billi jnaqqas it-tneħħija ta’ l-amilojde u jżid it-tħabbil newrofibrillari ta’ iperfosforilazzjoni ta’ tau,149 li t-tnejn huma assoċjati ma’ indeboliment konjittiv.150,151
Huwa aċċettat b'mod wiesa 'li bidliet fil-mitokondrija huma involuti fl-iżvilupp ta' AD. Il-manifestazzjonijiet ta 'disfunzjoni mitokondrijali fl-AD jinkludu prinċipalment stress ossidattiv miżjud u produzzjoni ta' ROS, 152,153 ħsara mitokondrijali fid-DNA, 154 ħsara respiratorja mitokondrijali, u 155 anormalitajiet tal-kalċju. , fl-aħħar mill-aħħar jirriżulta fl-akkumulazzjoni ta 'mitokondrija li ma tiffunzjonax u frammentazzjoni mitokondrijali. Il-ħsara mitokondrijali tista 'mhux biss tkun il-mekkaniżmu patoloġiku komuni tad-dijabete u l-AD iżda wkoll il-punt ewlieni ta' crosstalk bejniethom. Żewġ markaturi relatati mal-AD, il-produzzjoni A u l-fosforilazzjoni tat-tau indotta mill-IR, forsi l-mekkaniżmi upstream tal-ħsara mitokondrijali relatata mal-AD. Iżżid il-vulnerabbiltà tal-mitokondrija tal-moħħ fil-firien dijabetiċi.162
ER, l-istress għandu rwol kumpless fil-kontroll tas-sopravivenza newronali, kaskata tal-amilojde, newrodeġenerazzjoni, u funzjoni sinaptika f'AD.163 In vitro, il-mogħdija ER stress/JNK/IRS1 imsemmija hawn fuq kienet involuta f'A 1-42 indotta minn oligomer. tau iperfosforilazzjoni, li tista 'tindika li l-IR jippromwovi r-rwol ta' stress ER f'AD.164 de la Monte et al issuġġerixxa li f'AD, netwerk ta 'sinjalazzjoni Mal trijangulat mibdi mir-reżistenza għall-insulina/IGF tal-moħħ jiġi trażmess permezz taċ-ċeramidi u l-istress ER disturb tal-omeostażi, li min-naħa tiegħu jippromwovi IR.165
Studji stabbilixxew li l-infjammazzjoni tikkontribwixxi għall-patoġenesi tal-AD. Fl-AD, A tagħmel ħsara lill-mikroglia tipproduċi ċitokini u chemokines infjammatorji, u taffettwa ċ-ċelloli residenti tas-CNS tal-madwar (astroċiti, oligodendroċiti u newroni), li jistgħu jaggravaw il-patoloġija tat-tau u fl-aħħar mill-aħħar iwasslu għal newrodeġenerazzjoni u telf ta 'newroni.166 L-infjammazzjoni tista' wkoll tkun rabta potenzjali bejn dijabete u AD. Takeda et al qasmu ġrieden transġeniċi ta 'Alzheimer (APP23) ma' żewġ tipi ta 'ġrieden dijabetiċi (ġrieden ob/ob u NSY) u sabu żieda sinifikanti fl-IL-6 fl-imħuħ ta' ġrieden ibridi mitmugħa b'dieta b'ħafna xaħam. 167 Barra minn hekk, intwera li l-għalf ta' ġrieden mudell AD (triple transgenic AD [3xTgAD]) b'dieta b'ħafna xaħam jista' jżid l-attivazzjoni tal-mikroglia.168 Dawn l-istudji jissuġġerixxu li d-dijabete mellitus u dieta b'ħafna xaħam jistgħu jaggravaw l-infjammazzjoni tal-AD .
In-newroġenesi hija difettuża fil-mudell AD, li huwa kkaratterizzat minn tnaqqis fil-proliferazzjoni u differenzjazzjoni, maturità newronali mnaqqsa, u sopravivenza mnaqqsa, qabel proċessi li jistgħu jaffettwaw in-newroġenesi b'mod sekondarju, bħal telf newronali, depożizzjoni tal-amilojde, u infjammazzjoni.169 L-ipergliċemija kronika tnaqqas il-kumplessità. u differenzjazzjoni ta 'newroni tat-twelid 3xTg-AD u faċilitazzjoni sinaptika depressa, akkumpanjata minn memorja difettuża dipendenti mill-ippocampal,109 li jissuġġerixxi li d-dijabete tippromwovi bidliet fin-newroġenesi AD li fl-aħħar mill-aħħar taggrava l-indeboliment konjittiv.
Dijabete u Marda ta' Parkinson
Reviżjoni sistematika u meta-analiżi ssuġġeriet li d-dijabete kienet fattur ta’ riskju għall-PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P <0.0001).170 Id-dijabete tista’ taggrava l- progressjoni tal-PD, inkluż indeboliment konjittiv u sintomi tal-mutur axjali.171 L-IR għadha r-rabta ewlenija bejn id-dijabete u l-PD u tista 'tfixkel il-funzjoni tad-dopamina nigrostriatal,172 taggrava t-tnaqqis tad-DA nigrostriatal,173 u ttejjeb l-indeboliment konjittiv174 u anormalitajiet fl-imġieba.175.
Disfunzjoni mitokondrijali hija difett fl-istadju bikri tal-PD u prinċipalment tinkludi indeboliment tal-katina tat-trasport tal-elettroni mitokondrijali, alterazzjonijiet fil-morfoloġija u d-dinamika mitokondrijali, mutazzjonijiet fid-DNA mitokondrijali, u anomaliji fl-omeostasi tal-kalċju,176 li huma relatati mill-qrib mal-fenotip tal-PD. Il-ħsara mitokondrijali tista 'wkoll tkun ir-raġuni għaliex IR relatata mad-dijabete tippromwovi l-iżvilupp tal-PD. In vitro, f'newroni DA umani differenzjati, l-IR kienet assoċjata ma 'żieda fil-livelli ta' -synuclein u ROS, kif ukoll depolarizzazzjoni mitokondrijali, li tista 'tkun medjata minn kinase bħal polo-2.177 In vivo, fattur relatat mad-dinamika mitokondrijali Parkin tnaqqset b'mod sinifikanti fis-substantia nigra ta 'ġrieden mitmugħa dieta b'ħafna xaħam u ġrieden dijabetiċi, li wassal għall-akkumulazzjoni ta' sottostrat li jinteraġixxi mal-Parkin u t-tnaqqis ta 'PGC-1 .41 Ukoll, livelli għoljin ta' glukożju jistgħu jimmodulaw Parkin/ Awtofaġija mitokondrijali medjata minn ROŻ1-fiċ-ċelloli DA permezz tal-proteina li tinteraġixxi mat-thioredoxin.178 Il-mekkaniżmi kollha t'hawn fuq jissuġġerixxu li fatturi metaboliċi relatati mad-dijabete jistgħu jippromwovu l-PD billi jirregolaw il-mitokondrija.
Il-fergħat kollha tal-UPR fl-istress ER x'aktarx huma implikati fl-etjoloġija tal-PD.179 Fil-preżent, studji dwar jekk id-dijabete u l-IR jaggravawx l-istress ER fil-PD huma ftit. Madankollu, minħabba l-ubikwità ta 'mogħdijiet relatati mal-istress ER u IR crosstalk imsemmija hawn fuq, IR relatat mad-dijabete x'aktarx li jkun involut fil-ġenerazzjoni ta' stress ER fil-PD.
Simili għal AD, in-newroinfjammazzjoni hija involuta fid-deġenerazzjoni tan-newroni DA, li hija prinċipalment medjata minn ċelloli glial attivati u ċelloli immuni tal-madwar. Dan ir-rispons ċellulari jista' eventwalment iwassal għall-mewt taċ-ċelloli DA, li jwassal għall-progressjoni tal-marda.180 Studju li uża 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridine (MPTP) biex jimita ħsara newrali bħal PD sabet li n-newroinfjammazzjoni hija aggravata fin-nofs tal-moħħ tal-ġrieden tad-dijabete tat-tip 2, li huma aktar suxxettibbli għan-newrotossiċità indotta minn MPTP.181 Dan jista 'jindika li d-dijabete taggrava d-deġenerazzjoni newronali DA waqt il-progressjoni ta' PD, li jista' jkun medjat minn newroinfjammazzjoni.
In-newroġenesi tal-adulti hija affettwata serjament fil-PD, u għalkemm il-mekkaniżmi u l-effetti eżatti ta’ dawn il-bidliet mhumiex mifhuma bis-sħiħ, jista’ jkun hemm interazzjoni dinamika bejniethom u patoloġija relatata mal-PD.182 Għalkemm mhux ċar jekk hemmx crosstalk bejn id-dijabete. u PD fin-newroġenesi, bidliet patofiżjoloġiċi simili jistgħu jindikaw assoċjazzjoni mill-qrib bejn iż-żewġ mardiet.
GLP-1 RA Uri Effetti
Xi mekkaniżmi simili jew li jikkoinċidu ċertament jeżistu bejn id-dijabete u AD jew PD, bħal disfunzjoni mitokondrijali, stress ossidattiv, u infjammazzjoni, li jistgħu jsaħħu l-korrelazzjoni tagħhom. Barra minn hekk, dawn il-mekkaniżmi jistgħu jkunu l-bażi tal-użu tal-mediċina tad-dijabete GLP-1 RA biex tikkura AD u PD. F'xi mudelli AD u PD, numru konsiderevoli ta' studji ċċaraw ir-rwol tal-GLP-1 RA f'dawn il-proċessi ċellulari. Madankollu, GLP-1 RA għandu wkoll xi effetti speċifiċi għall-mard f'AD u PD, bħal livelli mnaqqsa A, iperfosforilazzjoni tau f'AD, u patoloġija mnaqqsa ta' sinukleina u telf newronali DA f'PD, li jissuġġerixxi li GLP{{4} } RA għandha funzjoni newroprotettiva qawwija (Tabelli 1 u 2).
Il-mekkaniżmu ta' GLP-1 RA fuq A mhuwiex ċar. Possibbiltà waħda hija li l-proteina prekursur tal-amilojde (APP) tingħaqad mal-GLP-1 bħala riċettur akkoppjat mal-proteini G, li jirriżulta f'sintesi mnaqqsa tal-APP.183 GLP-1 RA tnaqqas il-fosforilazzjoni tau mhux biss fil-mudell AD iżda wkoll fid-dijabete.32,33,184,185 Madankollu, il-mekkaniżmu li bih GLP-1 RA inaqqas l-iperfosforilazzjoni tat-tau jista 'jkun kumpless. Ġie rrappurtat li l-GLP-1 RA inaqqas il-fosforilazzjoni tat-tau permezz ta' Akt u GSK-3, mogħdija relatata mas-sinjalar tal-insulina, li kkonferma wkoll li r-reżistenza għall-insulina hija ċ-ċavetta għall-fosforilazzjoni tat-tau.186–188. ġie rrappurtat ukoll li l-effetti ta 'liraglutide fuq it-tnaqqis tal-iperfosforilazzjoni ta' tau billi jtejbu l-O-glycosylation tal-proteina taċ-ċitoskeletru newronali, ittejjeb il-passaġġ ta 'sinjalazzjoni JNK u ERK. ta' GLP-1 RA biex jipproteġi n-newroni mill-iperfosforilazzjoni tau, li jindika li d-disregolazzjoni mitokondrijali għandha crosstalk mal-patoloġija tau.46 Il-mekkaniżmu komuni ta' GLP-1 RA tnaqqis f'produzzjoni żejda A u iperfosforilazzjoni tau jista' jkun ir-restawr tal-proteina phosphatase 2A attività u inibizzjoni ta' - u secretase.191 Il-mekkaniżmu ta' GLP-1 RA biex ittejjeb id-deġenerazzjoni dopaminerġika u l-aggregazzjoni patoloġika -synuclein fil-mudell PD jistgħu jinvolvu l-inibizzjoni tal-mogħdija PI3K/Akt/mTOR192 u t-tisħiħ tal-AMPK/PGC -1mogħdija tas-sinjalar.193
Għalkemm xi riżultati nkisbu f'mudelli ta' annimali, studji kliniċi dwar GLP-1 RA jibqgħu limitati. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor ftit mid-dejta klinika dwar GLP-1 RA (Tabella 3), b'xi riżultati eċċitanti. Iżda xi studji naqsu milli jsibu effikaċja minħabba t-terminazzjoni bikrija194 jew xi studji jistgħu jonqsu milli jsibu l-effetti tal-mediċina minħabba żmien qasir ta’ segwitu jew limiti statistiċi baxxi.195 Diversi reviżjonijiet sistematiċi jew meta-analiżi ppruvaw jiġbru fil-qosor id-dejta klinika tal-GLP b’mod komprensiv. -1 RA fit-trattament ta 'AD jew PD, iżda r-riżultati għadhom inkonklussivi,196–200 possibilment minħabba li xi studji kliniċi għadhom għaddejjin u jeħtieġu attenzjoni kontinwa.201,202 Minħabba l-limitazzjonijiet ta' studji kliniċi, l-evalwazzjoni tad-drogi jeħtieġ li tiddependi fuq xi metodi ta 'eżami ġodda, bħall-immaġini.203 Hemm raġuni biex wieħed jemmen li bit-titjib kontinwu tat-teknoloġija, il-ġudizzju tal-effikaċja tad-droga se jkun aktar faċli u diversifikat.
Konklużjoni
F'dawn l-aħħar snin, il-linji gwida kliniċi bdew jenfasizzaw l-importanza ta 'NDs relatati mad-dijabete u r-riskju tagħhom ta' indeboliment konjittiv, minkejja tħassib mifrux. Id-dijabete u NDs relatati jaqsmu mekkaniżmi komuni, bħal IR ċentrali, stress ossidattiv, u infjammazzjoni, li huma l-bażi tal-crosstalk tagħhom, li ispiraw ukoll l-investigazzjoni ta 'aġenti ipogliċemiċi, partikolarment GLP-1 RA, bħala trattamenti potenzjali għad-dijabete u relatati NDs.
Din ir-reviżjoni tiddeskrivi fid-dettall l-effetti ta' benefiċċju tal-GLP-1 RA fuq il-mekkaniżmi patoloġiċi ċentrali tad-dijabete u mard deġenerattiv relatat. Madankollu, ir-rwol tal-GLP-1 RA fil-ġisem huwa kumpless. L-ewwel, GLP-1 RA intwera li għandu effetti ipogliċemiċi qawwija, u l-influwenza tal-glukożju fid-demm fuq dawn il-mekkaniżmi ma tistax tiġi eskluża. It-tieni, IR teżisti fl-imħuħ ta 'pazjenti bid-dijabete mellitus, AD, u PD u hija wkoll fattur li jaffettwa dawn il-mekkaniżmi. Għalhekk, mhuwiex ċar jekk il-GLP-1 RA jtejjeb direttament il-funzjoni mitokondrijali, inaqqas l-istress ER, u jnaqqas in-newroinfjammazzjoni, jew itejjebx indirettament dawn il-mekkaniżmi billi jnaqqas il-glukożju fid-demm u jtejjeb l-IR. Huma meħtieġa aktar studji biex jikkonfermaw l-effett protettiv ċentrali tal-GLP-1 RA, u aktar provi kliniċi għandhom isiru b'mod attiv.
Abbrevjazzjonijiet
A , proteina amilojde; AD, marda ta 'Alzheimer; AGE, prodott aħħari avvanzat ta 'glycation; Akt, protein kinase B; AMPA, amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolepro-pionicacid; AMP, adenosine 5'-monofosfat; AMPK, protein kinase attivat minn AMP; Arc, ċitoskeletru regolat mill-attività; ATF6, li jattiva l-fattur tat-traskrizzjoni 6; APP, proteina prekursur tal-amilojde; BDNF, fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ; BiP, proteina immunoglobulina li torbot; CHOP, proteina omologa C/EBP; CNS, sistema nervuża ċentrali; cAMP, adenosine monofosfat ċikliku; COX, cyclooxygenase; CREB, proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP; DA, dopaminerġiku; Drp1, proteina 1 relatata mad-dinamina; ER, retikulu endoplasmiku; ERK-Yap, proteina assoċjata mal-kinase-Iva-regolata b'sinjal extraċellulari; GADD34, arrest tat-tkabbir u ġene li jinduċibbli ħsara fid-DNA 34; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP-1 RA, GLP-1 agonisti tar-riċetturi; GLP-1R, GLP-1 riċettur; GRP78, 78-kDa proteina li tirregola l-glukożju; GSK-3, glycogen synthase kinase 3; HDAC, histone deacetylase; HSP, proteina ta 'xokk tas-sħana; IGF, fattur tat-tkabbir qisu l-insulina; IKK, inibitur kappa B kinase; IR, reżistenza għall-insulina; IRE-1, enzima 1 li teħtieġ inositol; IRS, sottostrat tar-riċettur tal-insulina; JNK, c-Jun N-terminal kinase; LPS, lipopolisakkarid; LTD, depressjoni fit-tul; LTP, titjib fit-tul; MAPK, kinażi attivat mill-mitoġenu; Mash1, mammiferi achaete–scute omologu 1; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine; mTOR, mira tal-mammiferi tar-rapamicin; ND, mard newrodeġenerattiv; NLRP3, Familja NLR rikombinanti, dominju tal-pirina li fih il-proteina 3; NMDA, N-metil-D-aspartat; NSCs, ċelloli staminali newrali; NF-κB, fattur ta' traskrizzjoni nukleari-κB; PD, marda ta' Parkinson; PERK, ER kinase bħal PKR; PGC1a, riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome c coactivator 1a; PI3K, fosfoinositide-3 kinase; p-JNK, fosfo-Jun N-terminal kinase; PKA, protein kinase A; PSD95, proteina ta' densità postsinaptika-95; PKR, protein kinase R; ROS, speċi ta' ossiġnu reattiv; RR, riskju relattiv; SIRT1, proteina deacetylase sirtuin 1 dipendenti fuq NAD; UPR, rispons tal-proteini mhux mitwija; 3xTgAD, AD transġeniku triplu.
Rikonoxximenti
Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn għotja mill-Fond Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (81970687, 81670732 li jappartjenu lil Guixia Wang; 81900726 li jappartjenu lil Xue Zhao); l-għotja miċ-Ċentru ta 'Riċerka tal-Inġinerija ta' Dijanjosi Preċiża Individwalizzata u Trattament tal-Proġett tad-Dipartiment tax-Xjenza u t-Teknoloġija tal-Provinċja ta 'Jilin (20170623005TC); l-għotja mill-Proġett ta’ Innovazzjoni tal-Kummissjoni għall-Iżvilupp u r-Riforma (2017C019); l-għotja mid-Dipartiment tax-Xjenza u t-Teknoloġija tad-Dipartiment tal-Provinċja ta 'Jilin (20190901006JC li jappartjeni għal Guixia Wang; 20210101439JC li jappartjeni lil Xue Zhao); l-għotja mill-Fond ta' Riċerka tal-Ewwel Sptar tal-Università ta' Jilin (2021-zl-01 li jappartjeni lil Xue Zhao) u l-għotja minn Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 li jappartjeni lil Xue Zhao ).
Żvelar
L-awturi ma jirrappurtaw l-ebda kunflitt ta 'interess f'dan ix-xogħol.
Referenzi
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Dijabete tat-tip 2. Lancet (Londra, l-Ingilterra). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Dijabete tat-Tip 2 u disfunzjoni konjittiva - lejn ġestjoni effettiva taż-żewġ komorbiditajiet. Lancet Dijabete Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Disfunzjoni konjittiva fid-dijabete: kif jiġu implimentati linji gwida emerġenti. Diabetologia. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Il-fiżjoloġija tal-peptide bħal glucagon 1. Physiol Rev 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. Agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 għal trattament individwalizzat tad-dijabete mellitus tat-tip 2. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. L-agoniżmu tal-GLP-1 jistimula t-termoġenesi tat-tessut xaħmi kannella u l-kannella permezz tal-AMPK ipotalamika. Dijabete. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Distribuzzjoni u karatterizzazzjoni ta 'ċelluli li jesprimu riċettur ta' Glucagon-like peptide-1 fil-moħħ tal-ġurdien. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Farmakokinetiċi tal-assorbiment tal-moħħ tal-agonisti tar-riċetturi tal-incretin li juru wegħda bħala terapewtiċi tal-marda ta 'Alzheimer u Parkinson. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Id-dħul ta' exendin-4 fil-moħħ huwa rapidu iżda jista' jkun limitat f'dożi għoljin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Drogi żviluppati biex jittrattaw id-dijabete, liraglutide, u lixisenatide, jaqsmu l-barriera tad-demm-moħħ u jtejbu n-newroġenesi. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
