Il-Fatturi ta' Riskju U l-Implikazzjonijiet Assoċjati Mal-Mineralizzazzjoni Renali f'Mard Kronika tal-Kliewi fil-Qtates

ASTRATT

1. Sfond

Nefrokalċinożi hija karatteristika patoloġika tal-mard kroniku tal-kliewi (CKD). L-implikazzjonijiet patofiżjoloġiċi tiegħu għall-qtates b'CKD mhumiex esplorati.

2. Għanijiet

Identifika l-fatturi tar-riskju tan-nefrokalċinożi u evalwa l-influwenza tagħhom fuq il-progressjoni tas-CKD u l-mortalità minn kull kawża.

3. Annimali

Wieħed u ħamsin qattus ewtirojde li huma proprjetà ta' klijent bi stadji ta' International Renal Interest Society (IRIS) 2-3 CKD ażotemika.

4. Metodi

Studju retrospettiv tal-koorti. Sezzjonijiet istopatoloġiċi tal-kliewi ġew ivvalutati għan-nefrokalċinożi (tebgħa von Kossa). Is-severità tan-nefrokalċinożi ġiet iddeterminata b'analiżi tal-immaġni (ImageJ). Rigressjonijiet loġistiċi ordinali saru biex jiġu identifikati fatturi ta 'riskju ta' nefrokalċinożi. L-influwenza tan-nefrokalċinożi fuq il-progressjoni tas-CKD u r-riskju tal-mortalità ġew evalwati bl-użu ta' mudell imħallat lineari u rigressjoni ta' Cox, rispettivament. Il-qtates kienu kkategorizzati skont il-konsum ta' dieta ristretta għall-fosfati (PRD) irrappurtat mis-sid tagħhom, fejn il-PRD kienet tinkludi Iktar minn jew ugwali għal 50 fil-mija, 10-50 fil-mija, jew xejn mill-konsum tal-ikel.

5. Riżultati

Nefrokalċinożi kienet ikklassifikata bħala ħafifa għal severa f'78.4 fil-mija u assenti għal minima f'21.6 fil-mija tal-każijiet. Konċentrazzjoni tal-kalċju totali fil-plażma tal-linja bażi ogħla (tCa; odds ratio [OR]=3.07 għal kull 1 mg/dL; P=.02) u tiekol PRD (10 fil-mija -50 fil-mija: JEW=8.35; P=.01; Akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija: JEW {{20 }}.47;P=.01) kienu fatturi ta' riskju ta' nefrokalċinożi indipendenti. Qtates b'nefrokalċinożi assenti għal minima kellhom żieda fil-krejatinina fil-plażma (0.250 ± 0.074 mg/dL/xahar; P=.002), urea (5.06 ± 1.82 mg/dL/xahar; P=. 01), u konċentrazzjonijiet ta' fosfat (0.233 ± 0.115 mg/dL/xahar; P=.05) fuq sena, u kellhom ħinijiet medjan ta' sopravivenza iqsar minn qtates b'nefrokalċinożi minn ħafifa għal severa.

6. Konklużjoni u Importanza Klinika

TCa ogħla fil-plażma fid-dijanjosi ta' CKD u t-teħid ta' PRD huma assoċjati b'mod indipendenti man-nefrokalċinożi. Madankollu, in-nefrokalċinożi mhijiex assoċjata ma' progressjoni mgħaġġla ta' CKD fil-qtates.

Ikklikkja hawn biex tkun taf x'inhuma l-effetti ta' Cistanche fuq il-Kliewi

KLIEM EWLENIN

kalċifikazzjoni, CKD-MBD, iperkalċemija, nefrokalċinożi.

INTRODUZZJONI

Disturbi fil-metaboliżmu tal-minerali u tal-għadam huma preżenti fil-qtates b'mard kroniku tal-kliewi (CKD), anke fl-istadji bikrija tal-marda.1,2 Il-kliewi għandhom rwol fundamentali fl-omeostasi tal-kalċju u l-fosfat. Tnaqqis gradwali fin-nephrons li jaħdmu f'CKD jirriżulta f'żamma tal-fosfat,3 li jistimulaw l-ormoni fosfaturiċi, fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 (FGF23), u sussegwentement ormon tal-paratirojde (PTH), biex jinżammu l-konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi tal-fosfat fil-plażma.4-6 Madankollu, mhux biss dan ir-rispons adattiv jinfluwenza r-regolamentazzjoni tal-metaboliżmu tal-kalċju iżda wkoll it-tibdil tal-għadam. Meta dan ir-rispons adattiv eventwalment jonqos milli jipprevjeni l-konċentrazzjoni tal-fosfat fil-plażma milli tiżdied, jippromwovi kalċifikazzjoni ektopika. Dawn ir-risponsi adattivi huma kollettivament imsejħa mard tal-kliewi kroniku-disturb minerali u fl-għadam (CKD-MBD).7

In-nefrokalċinożi hija kkaratterizzata minn depożitu ta' kristalli ta' fosfat tal-kalċju tubulointerstizjali (CaP) jew ossalat tal-kalċju (CaOx),8 fil-bnedmin kważi esklussivament fil-medula renali.9 Dan il-proċess jibda mill-formazzjoni tal-plakki ta' Randall fil-papilli renali, li jaġixxu bħala nadir għal kalċifikazzjoni progressiva. .9,10 L-osservazzjoni ta’ dan il-fenomenu fuq mikroskopija tad-dawl tissejjaħ nefrokalċinożi mikroskopika (hawnhekk imsejħa nefrokalċinożi).8,11 Kalċifikazzjoni ektopika spontanja tista’ tiġi spjegata, parzjalment, permezz ta’ melħ tal-kalċju u fosfat li jippreċipita minn fluwidu supersaturat meta l-prodott tal-fosfat tal-kalċju. (CaPP) jaqbeż il-prodott tas-solubilità. Studji preċedenti wrew li żieda fil-konċentrazzjoni tal-fosfat fis-serum u CaPP ikkorrelata b'mod pożittiv mal-kontenut tal-kalċju renali,12,13 u żieda fil-konċentrazzjoni tal-kalċju fis-serum kienet fattur ta 'riskju indipendenti għal nefrokalċinożi f'pazjenti CKD tal-bniedem.11 Nefrokalċinożi hija prevalenti fil-bnedmin u l-qtates b'CKD.14, 15 Id-depożizzjoni tal-kalċju renali nstabet fuq l-istoloġija f'Ikbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija tal-qtates b'International Renal Interest Society (IRIS) Stadju 2 sa 4, meta mqabbla ma' 21 fil-mija fi qtates mhux ażotemiċi.15 In vivo fil-firien, kontenut ta' kalċju renali kienet korrelatata b'mod negattiv mat-tneħħija tal-krejatinina, li tissuġġerixxi impatt ta' ħsara fuq il-funzjoni renali.13,16

Qtates b'CKD huma f'riskju akbar li jiżviluppaw iperkalċemija totali fil-plażma, bil-prevalenza tiżdied mal-avvanz tal-azotemia.17 Fil-qtates CKD li jieklu dieta ristretta għall-fosfat (PRD), iż-żieda fil-konċentrazzjonijiet tal-fosfat fil-plażma u tal-kalċju totali (tCa) huma assoċjati mal-progressjoni tas-CKD. 18 Madankollu, għad irid jiġi determinat jekk id-disregolazzjoni tal-omeostażi tal-kalċju u l-fosfat għandhiex rwol fil-patoġenesi tan-nefrokalċinożi. Barra minn hekk, l-implikazzjonijiet ta' nefrokalċinożi assoċjati ma' CKD fil-qtates ma ġewx investigati. L-għanijiet tal-istudju tagħna kienu li: (a) jesploraw fatturi ta 'riskju għal nefrokalċinożi fil-qtates CKD u (b) jevalwaw assoċjazzjonijiet ta' nefrokalċinożi ma 'bidliet fil-parametri CKD-MBD, progressjoni CKD, u mortalità għal kull kawża.

Cistanche tubulosa

METODI

1. Għażla tal-każ

Ġew riveduti r-rekords ta’ 2 prattiki tal-ewwel opinjoni bbażati f’Londra bejn l-1 ta’ Jannar 1992 u l-31 ta’ Diċembru 2017 u ġew identifikati qtates CKD ażotemiċi li għaddew minn eżamijiet kompluti ta’ nekropsija. Id-dijanjosi ta' CKD ażotemika kienet definita bħala konċentrazzjoni tal-krejatinina fil-plażma Akbar minn jew ugwali għal 2 mg/dL b'gravità speċifika tal-awrina (USG)<1.035, or plasma creatinine concentration ≥2 mg/dL on 2 consecutive occasions 2-4 weeks apart without evidence of a pre-renal cause. All cats with a CKD diagnosis were offered a PRD. A variety of PRD was used throughout the study (Feline Low Protein Diet [wet]; Masterfoods, Bruck, Austria; Waltham Veterinary Diet, Feline Low Phosphorus Low Protein [dry and wet]; Effem, Minden, Germany [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]; Feline Veterinary Diet Renal [dry and wet], Royal Canin SAS, Aimargues, France [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]) with a phosphorus content of 0.7-1.1 g/Mcal and calcium-to phosphorus ratio (Ca:P) of 1.3-2.1. Cats not accepting a PRD continued on their maintenance diets.

Inclusion required a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) kidney block for histopathological evaluation. Cats were excluded if they had clinically suspected hyperthyroidism and their plasma total thyroxine (TT4) concentration was >40 nmol/L, kienu qed jiġu amministrati medikament għal ipertirojdiżmu, kellhom evidenza ta 'marda oħra konkorrenti, jew kienu qed jiġu kkurati b'kortikosterojdi, furosemide, jew bisfosfonati. Qtates bl-IRIS CKD stadju 4 fid-dijanjosi u qtates mingħajr żjara ta' segwitu wara d-dijanjosi ta' CKD ukoll ġew esklużi. Ġew inklużi qtates li qed jirċievu amlodipine besylate għal pressjoni għolja sistemika.

2. Dejta klinikopatoloġika

Inġabru kampjuni tad-demm, tal-awrina u tan-nekropsija bil-kunsens infurmat tas-sid u l-approvazzjoni tal-Kumitat tal-Etika u l-Benessri tal-Kulleġġ Veterinarju Rjali (URN20131258E). Inġabru kampjuni tad-demm permezz ta 'puncture ġugulari f'tubi eparinizzati u ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) u l-awrina nkisbet b'cystocentesis. Il-kampjuni ġew maħżuna f'4 C għal<6 hours before centrifugation and separation. Heparinized plasma was analyzed biochemically at an external laboratory (IDEXX laboratories, Wetherby, UK). Inhouse urinalyses, including USG measurement by refractometry, dipstick chemical analysis, and microscopic urine sediment examination, were performed on the day of collection. Urinary tract infection was confirmed by bacterial culture (Royal Veterinary College Diagnostic Laboratory Services, Hatfield, UK).

Systolic blood pressure (SBP) measurements were made as previously described by Doppler.19 Indirect ophthalmoscopy was performed using a retinal camera (ClearView, Optibrand, Fort Collins, Colorado) in cats with an average SBP >160 mm Hg. Systemic hypertension was defined as an average SBP >160 mm Hg in conjunction with ocular pathology consistent with hypertensive damage, or SBP >170 mm Hg f'2 okkażjonijiet konsekuttivi.

Clinical records were reviewed to extract the following: age, sex, breed, body weight, SBP, tCa, ionized calcium (iCa), plasma creatinine, urea, phosphate, potassium, sodium, chloride, total protein, albumin, and TT4 concentrations, plasma alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) activities, PCV, USG, and urine culture results. The proportion of PRD recorded as being fed at every visit (until death) from each cat with PRD prescribed after CKD diagnosis was reviewed from our clinical records. Owners were asked at each visit to estimate the proportion of PRD by volume of the total quantity of food fed. A time-averaged proportion of PRD fed by volume of the total ration was calculated from this estimate for each cat. Where the proportion fed was missing from the record at a particular visit, the proportion stated at the previous visit was imputed, except if it was the visit at which euthanasia was recommended and the cat had deteriorated clinically from the previous visit. Cats were categorized according to the time-averaged ingestion of PRD, where PRD comprised ≥50%, >10 fil-mija,<50%, or none of their food intake for their CKD duration.

Suppliment Cistanche

3. Dejta istopatoloġika

Eżamijiet tan-nekropsja ġew offruti lill-klijenti kollha meta l-qtates tagħhom ġew ewtanizzati u nkiseb il-kunsens infurmat minn dawk li qablu. Fin-nekropsja, kull kilwa ġiet dissezzjonata b'mod lonġitudinali u trasversali u ffissata (10 fil-mija newtrali buffered formalin). Tessuti tal-kliewi ffissati bil-formalina (inklużi l-kortiċi u l-medulla) kienu inkorporati fil-paraffin għal evalwazzjoni istopatoloġika futura. Sezzjoni 4-μm ta’ tessut FFPE kienet imtebba’ b’von Kossa biex tidentifika depożiti ta’ hydroxyapatite.20 Ġew immaġini sezzjonijiet tal-kliewi sagittali mtebbgħin, blinded għad-dejta tal-każ, bl-użu ta’ mikroskopju diġitali (Leica DM4000, Wetzlar, il-Ġermanja) għal valutazzjoni mikroskopika ta’ nefrokalċinożi. (Figura 1). ImageJ (Verżjoni 2.1.0, Istituti Nazzjonali tas-Saħħa, Bethesda, Maryland) intużat biex tikkwantifika n-nefrokalċinożi minn stampi rappreżentattivi maqbuda fir-reġjun medullari. Nefrokalċinożi ġiet ikklassifikata skont il-proporzjon medju ta 'tessut imtebba' b'mod pożittiv minn 5 immaġini medullari maqbuda b'10 ingrandiment. Ġew ikklassifikati kif ġej:<0.06% = grade 0, 0.06% to 1% = grade 1, and >1 fil-mija=grad 2 (Figura 1). Din is-sistema ta' gradazzjoni, stabbilita minn qabel qabel analiżi statistiċi, ipprovdiet kwantifikazzjoni oġġettiva tas-severità tan-nefrokalċinożi (0.06 fil-mija u 1 fil-mija huma ekwivalenti għal 1 10 5 cm2 u 1.4 10 4 cm2, rispettivament). Sezzjoni FFPE biswit minn kull każ kienet imtebba' bl-aħmar Alizarin (f'pH 4.2), li ppermettiet differenzazzjoni tal-kristall CaP u CaOx.20

FIGURA 1 Kilwa, tebgħa von Kossa,x10 ingrandiment. Eżempju ta' kull grad ta' nefrokalċinożi (0-2) jidher kif ġej: (A) u (B) qattus nru. 7 bi grad 0 nefrokalċinożi (0.004 fil-mija); (Ċ) u (D) qattus nru. 34 b'nefrokalċinożi ta' grad 1 (0.327 fil-mija); (E) u (F) qattus nru. 39 b'nefrokalċinożi ta' grad 2 (5.51 fil-mija). Tbajja pożittiva ta' Von Kossa hija deskritta b'kulur iswed fl-immaġini oriġinali (A, C, u E), jew aħmar jgħajjat ​​wara l-ipproċessar bl-użu ta' ImageJ (B, D, u F; 8-kulur bit; limitu {{16} }) għall-kwantifikazzjoni taż-żona proporzjonali tan-nefrokalċinożi f'kull każ (n=51)

4. Tomografija mikro-kompjuterizzata (mikro-CT) għal nefrokalċinożi makroskopika

Il-blokki tal-kliewi FFPE ġew skennjati għal nefrokalċinożi makroskopika bl-użu ta' skaner ta' tomografija mikro-kompjuterizzata (CT) (Skyscan 1172, Bruker, Kontich, il-Belġju) bl-użu ta' kamera żgħira (4000 x 2672 pixels) mingħajr filtru. L-immaġini nkisbu bl-użu tal-parametri tal-iskanjar li ġejjin: daqs tal-voxel isotropiku 5 μm għal kull pixel, vultaġġ tas-sors 50 kV, kurrent tas-sors 200 μA, ħin ta 'espożizzjoni 670 ms, u skan ta' rotazzjoni tal-immaġini 180 b'pass ta 'rotazzjoni ta' 0.4. L-immaġini ta' projezzjoni ġew rikostruwiti f'tomografi bl-użu ta' NRecon 1.7.5.9 (Bruker, Kontich, il-Belġju) u ġew pożizzjonati mill-ġdid bl-użu ta' Dataviewer 1.5.6.6 (Bruker, Kontich, il-Belġju). Tomogrammi ġew analizzati bl-użu tas-softwer ta 'analiżi Bruker CT-Analyzer (CTAn) 1.20.3 (Bruker, Kontich, il-Belġju) u viżwalizzazzjonijiet 3-dimensjonali (3D) mogħtija bil-volum ġew maħluqa bl-użu ta' CTVox 3.3 (Bruker Kontich, il-Belġju). Fil-qosor, għal kull blokka, il-volum tat-tessut ġie kkalkolat billi ġie mmultiplikat il-fond bl-erja medja minn 5 tomogrammi spazjati f'distanzi ugwali fil-kampjun kollu; Il-volum ta 'nefrokalċinożi ġie kkalkulat bl-użu tal-għodda ta' analiżi 3D f'CTAn. Il-proporzjon tal-volum tan-nefrokalċinożi għat-tessut tal-kliewi (VN: KT) ġie kkalkulat bl-użu tal-formula:

5. Analiżi statistika

Analiżi statistiċi saru bl-użu ta 'softwer R (Verżjoni 4.1.1 GUI 1.77 High Sierra build, R Foundation for Statistical Computing, Vjenna, Awstrija). Ir-rata ta' żball tat-Tip I kienet stabbilita għal .05. Varjabbli kontinwi ġew ivvalutati għan-normalità permezz ta' spezzjoni viżwali tal-istogrammi u bl-użu tat-test Shapiro-Wilk. It-test ta 'Levene intuża biex jittestja jekk il-gruppi kellhomx varjanzi ugwali. Il-biċċa l-kbira tad-dejta ma kinitx imqassma b'mod normali u għalhekk id-dejta numerika hija ppreżentata bħala medjan (25, 75 perċentil) għall-konsistenza. Id-dejta kategorika hija ppreżentata bħala perċentwali.

5.1 Fatturi ta' riskju ta' nefrokalċinożi

Il-varjabbli tal-linja bażi tqabblu bejn il-gruppi jew b'analiżi tal-varjanza 1-mod (ANOVA) segwit mit-test posthoc ta' Tukey jew mit-test posthoc ta' Kruskal-Wallis u Dunn għal varjabbli kontinwi b'distribuzzjonijiet normali jew distorti, rispettivament. Proporzjonijiet ta' riżultati kategoriċi tqabblu bl-użu tat-test eżatt ta' Fisher.

Il-fatturi ta' riskju ta' nefrokalċinożi mikroskopika tal-linja bażi ġew evalwati bl-użu ta' rigressjoni loġistika ordinali. Età, piż tal-ġisem, tCa, krejatinina, urea, fosfat, potassju, sodju, klorur, proteina totali, albumina, ALT, ALP, PCV, USG, u ħin ta’ sopravivenza CKD ġew imdaħħla bħala varjabbli kontinwi, filwaqt li s-sess u l-proporzjon ta’ PRD inġeriti ( "Ma tiekolx PRD" vs "Tiekol 10 fil-mija -50 fil-mija PRD" vs "Tiekol akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija PRD") ġew imdaħħla bħala varjabbli kategoriċi għal analiżi univarjabbli. Varjabbli assoċjati ma' nefrokalċinożi f'P < .10, u b'dejta disponibbli għal mill-inqas nofs il-qtates (n > 25), iddaħħlu f'mudell multivarjabbli. Eliminazzjoni b'lura manwali ġiet applikata biex jinkiseb il-mudell finali b'P <.05. Verżjoni ordinali tat-test Hosmer-Lemeshow intużat biex tevalwa t-tajjeb ta 'tajbin tal-mudell finali, u l-preżenza ta' kolinearità fost il-fatturi ta 'riskju indipendenti sinifikanti (P ​​<.05) ġiet evalwata bil-fattur tal-inflazzjoni tal-varjanza. Residwu għall-outliers u osservazzjonijiet influwenti ġew iċċekkjati minn spezzjoni viżwali tal-plott ta' Quantile-Quantile. Relazzjoni lineari bejn il-preditur kontinwu u l-logit ġiet evalwata billi l-varjabbli jiġu kategorizzati f'intervalli ugwali ta '"baxx", "medju," u "għoli" fl-analiżi ta' rigressjoni loġistika u evalwat it-tendenza ta 'żieda jew tnaqqis tal-koeffiċjent. Ir-riżultati huma rrappurtati bħala odds ratio (OR; intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija [CI]).

5.2 Bidliet fil-parametri CKD-MBD maż-żmien dwar nefrokalċinożi

Mudelli lineari b'effetti mħallta ntużaw biex jevalwaw il-bidliet fil-varjabbli klinikopatoloġiċi kontinwi matul iż-żmien. Id-dejta lonġitudinali miż-żjarat kollha disponibbli matul l-ewwel 365 jum wara d-dijanjosi tas-CKD ġiet inkluża għal dawn li ġejjin: piż tal-ġisem, tCa, krejatinina, urea, fosfat, potassju, sodju, klorur, proteina totali, albumina, ALT, ALP, u PCV. Grupp ("grad 0" vs "grad 1" vs "grad 2"), il-ħin (f'xhur [30.4 ijiem]), u l-interazzjoni bejn il-grupp u l-ħin ġew ittrattati bħala effetti fissi. In-numru tal-każ ta' kull qattus u l-ħin imniżżel fi qtates individwali ġew inklużi bħala 2 effetti każwali mhux korrelatati. Ir-residwi ġew preżunti li huma indipendenti fil-mudell, u n-normalità ġiet iċċekkjata. Ma sar l-ebda tentattiv biex tiġi imputata data nieqsa. Ir-riżultati huma rrappurtati bħala koeffiċjent ( ) ± SE.

5.3 Assoċjazzjoni ta' nefrokalċinożi u fatturi oħra mas-sopravivenza

Id-data tad-dijanjosi azotemic CKD kienet definita bħala linja bażi, filwaqt li l-mewt ta 'kull kawża kienet l-avveniment ta' interess. Iż-żminijiet tas-sopravivenza kienu murija b'kurva Kaplan-Meier u tqabblu fost il-gruppi bl-użu tat-test tal-log-rank u Kruskal-Wallis bit-testijiet posthoc ta' Dunn minħabba li l-qtates kollha laħqu l-endpoint tal-istudju. Varjabbli tal-linja bażi assoċjati mas-sopravivenza ġew esplorati bl-użu tal-analiżi tal-periklu proporzjonali ta' Cox. Ir-residwi ta' Martingale intużaw biex tiġi vvalutata l-assunzjoni ta' linearità tal-varjabbli kontinwi fil-mudell Cox. Ir-residwi għall-outliers u l-osservazzjonijiet influwenti ġew iċċekkjati permezz ta' spezzjoni viżwali tal-plott ta' Quantile-Quantile. Varjabbli kontinwi ġew trasformati f'varjabbli kategoriċi bbażati fuq tertili (età, sodju) jekk is-suppożizzjoni ta 'perikli proporzjonali, kif evalwat mill-ispezzjoni tal-kurva Kaplan-Meier, u l-valutazzjoni tal-indipendenza bejn kull varjabbli u ħin ma kinux sodisfatti. Varjabbli assoċjati mas-sopravivenza b'P <.10 f'analiżi univarjabbli ddaħħlu f'mudell Cox multivarjabbli. Il-mudell finali tar-rigressjoni ta 'Cox ġie derivat b'eliminazzjoni manwali b'lura b'P <.05. Ir-riżultati huma rrappurtati bħala proporzjon tal-periklu (HR; 95 fil-mija CI).

5.4 von Kossa b'korrelazzjoni ta' tbajja' aħmar ta' Alizarin u nefrokalċinożi makroskopika

Għal kull każ, ġew ikkalkulati żoni ta' nefrokalċinożi proporzjonali fil-medula renali b'ingrandiment X 2.5, kif imtebba' minn von Kossa u aħmar Alizarin separatament. Ir-relazzjoni bejn dawn iż-żewġ tekniki ta 'tbajja' għal nefrokalċinożi mikroskopika ġiet evalwata bl-użu tal-korrelazzjoni ta' Spearman. F'sottosett ta' 49 każ, in-nefrokalċinożi makroskopika ġiet evalwata bl-użu ta' mikro-CT. Il-korrelazzjoni ta' Spearman intużat biex tevalwa r-relazzjoni bejn il-volum ta' nefrokalċinożi proporzjonali (mikro-CT) u ż-żona ta' nefrokalċinożi proporzjonali (von Kossa, ħarsa ġenerali X 0.14- X 0.36 ingrandiment).

Estratt ta' Cistanche

DISKUSSJONI

Ir-riżultati tagħna indikaw li l-konċentrazzjoni ta 'tCa fil-plażma tal-linja bażi ogħla u l-inġestjoni ta' PRD kienu indipendenti mill-fatturi ta 'riskju ta' nefrokalċinożi. Qtates b'nefrokalċinożi ta' grad 0 kienu assoċjati ma' żieda fil-konċentrazzjonijiet ta' kreatinina, urea u fosfat fil-plażma matul l-ewwel 365 jum wara d-dijanjosi ażotemika ta' CKD. Din il-koorti ta 'qtates kellha wkoll ħinijiet ta' sopravivenza sinifikament iqsar meta mqabbla ma 'dawk b'nefrokalċinożi aktar severa (gradi 1 u 2). Ġiet osservata assoċjazzjoni pożittiva indipendenti sinifikanti bejn ir-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta u s-sopravivenza.

Il-mineralizzazzjoni tal-kliewi hija proċess ikkumplikat u multidimensjonali u l-patoġenesi tagħha f'assoċjazzjoni ma 'CKD għadha mhux ċara. Madankollu, evidenza dejjem tiżdied tissuġġerixxi li t-tfixkil tal-metaboliżmu minerali, partikolarment il-kalċju, u l-fosfat, x'aktarx jikkontribwixxu għan-nefrokalċinożi. fattur; qattus 1 biss (2 fil-mija) kellu iperkalċemija totali fil-linja bażi. Din is-sejba tissuġġerixxi li perturbazzjonijiet ħfief fl-omeostażi tal-kalċju jistgħu jippromwovu mineralizzazzjoni renali fil-qtates CKD. B'konsistenza mas-sejbiet tagħna, studju CKD fil-bnedmin wera li l-konċentrazzjoni ta 'tCa fis-serum kienet fattur ta' riskju indipendenti ta 'nefrokalċinożi. kellhom konċentrazzjonijiet ogħla ta’ tCa u iCa minn dawk mingħajr.22 Madankollu, studju istopatoloġiku fil-bnedmin ma sab l-ebda assoċjazzjoni ta’ konċentrazzjoni ta’ tCa fis-serum ma’ kontenut ta’ kalċju renali u depożizzjoni ta’ kalċju tubulari renali.12 Id-diskrepanzi fl-involviment tal-kalċju fin-nefrokalċinożi bejn l-istudji huma attribwibbli għall-istudju. eteroġeniċità tal-popolazzjoni, daqs tal-kampjun, u metodi ta 'skoperta ta' kalċifikazzjoni renali.

L-inġestjoni ta 'PRD ġiet identifikata bħala fattur ta' riskju ta 'nefrokalċinożi indipendenti fil-qtates CKD fl-istudju tagħna. Ir-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta tinfluwenza b'mod sinifikanti r-regolamentazzjoni minerali u ormonali f'CKD-MBD inkluż tnaqqis f'FGF23 u PTH.23,24 Studju reċenti wera li ċerti qtates CKD żviluppaw xejra ta' żieda fil-konċentrazzjonijiet ta' tCa u iCa, flimkien ma' eskrezzjoni ogħla ta' kalċju fl-awrina, wara a. Inizjazzjoni tal-PRD.18 Kontenut aktar baxx ta' fosfat tad-dieta u proporzjon ogħla ta' Ca:P tad-dieta, meta mqabbel ma' ikel disponibbli kummerċjalment ifformulat għal qtates adulti b'saħħithom,25 potenzjalment jistgħu jtejbu l-assorbiment tal-kalċju intestinali u jżidu l-konċentrazzjoni tal-kalċju fil-plażma.26 F'pazjenti umani, l-iperkalċjurja hija komuni. fattur ta' riskju ta' nefrokalċinożi.27 Huwa postulat, għalhekk, li n-nefrokalċinożi tista' tkun immexxija miż-żieda fil-konċentrazzjoni ta' tCa fil-plażma u eskrezzjoni msaħħa tal-kalċju fl-awrina wara t-tranżizzjoni għal PRD fil-qtates CKD. Madankollu, evidenza diretta li tappoġġja din l-ipoteżi ma setgħetx tinkiseb fl-istudju tagħna u studji prospettivi li jkejlu l-elettroliti urinarji huma meħtieġa.

Ir-riżultati tagħna wrew li n-nefrokalċinożi mhix assoċjata b'mod pożittiv mal-progressjoni tas-CKD u l-mortalità għal kull kawża. Din is-sejba hija intriganti għaliex hija kemmxejn kuntrarja għal studju preċedenti fil-bnedmin li ssuġġerixxa rwol detrimentali ta 'nefrokalċinożi fuq il-funzjoni renali billi tidentifika korrelazzjoni pożittiva bejn il-kontenut tal-kalċju renali u l-konċentrazzjoni tal-krejatinina fis-serum.12 Nefrokalċinożi identifikata permezz ta' immaġni (CT, ultrasonografija, jew radjografija) ġiet assoċjata wkoll ma’ riskju akbar ta’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadju f’pazjenti umani.28 Studju fil-qtates CKD wera assoċjazzjoni ta’ mineralizzazzjoni renali ma’ infjammazzjoni interstizjali u fibrożi aktar severa, li tissuġġerixxi r-rwol tiegħu fl-aċċellerazzjoni tal-progressjoni tas-CKD.15 Madankollu, reċenti studji ta 'koorti li jinvolvu pazjenti umani b'immaġini CT tal-kliewi sabu nuqqas ta' assoċjazzjoni bejn il-funzjoni renali u l-kalċifikazzjoni renali.22,29 Din l-osservazzjoni hija konsistenti mar-riżultati tagħna u tappoġġja l-ipoteżi tagħna li n-nefrokalċinożi, sa ċertu punt, tista 'ma teżerċitax effett ta' ħsara dirett. fuq il-funzjoni tal-kliewi u jikkontribwixxu għall-progressjoni tas-CKD. Madankollu, studji prospettivi futuri huma meħtieġa biex jifhmu aħjar l-implikazzjonijiet tan-nefrokalċinożi għad-deterjorazzjoni tas-CKD fil-qtates.

Għalkemm l-inġestjoni ta' PRD kienet fattur ta' riskju ta' nefrokalċinożi indipendenti, l-analiżi tas-sopravivenza tagħna wriet li r-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta (meta kienet inbelgħet Ikbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija PRD) kienet assoċjata ma' MST itwal u żiedet il-probabbiltajiet ta' sopravivenza sa 3- darbiet għal qtates CKD meta mqabbla ma 'qtates li kkunsmaw id-dieti ta' manutenzjoni tagħhom (Tabella 4 u Figura 4). Dawn is-sejbiet jappoġġaw studji preċedenti li sabu benefiċċju tas-sopravivenza li jirriżulta minn restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta fil-qtates CKD.30-32 Barra minn hekk, riżultati mis-sottoanaliżi tagħna (Tabelli S2 u S3) urew li qtates CKD li komplew jingħataw dieti ta’ manteniment kellhom żidiet akbar fil-konċentrazzjonijiet ta 'krejatinina, urea u fosfat fil-plażma u tnaqqis fil-PCV u l-piż tal-ġisem matul l-ewwel sena wara d-dijanjosi ta' CKD, ikomplu jsaħħu l-evidenza attwali dwar l-effetti salutarji tar-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta biex tittaffa l-progressjoni tal-marda.23,24,32, 33 L-iperfosfatemja hija assoċjata ma' tnaqqis fil-funzjoni renali,34 u l-legaturi tal-fosfat intwera li jipproteġu kontra l-progressjoni ta' CKD.35,36.

Il-konċentrazzjoni tal-fosfat fil-plażma u l-PCV kienu tbassir indipendenti tal-mortalità għal kull kawża. L-iperfosfatemja u l-anemija huma assoċjati ma' CKD aktar progressiva u pronjosi aktar fqira fil-qtates u l-bnedmin.37-42 Iż-żamma tal-fosfat isseħħ hekk kif tonqos ir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari (GFR) iżda, fl-istadji bikrija ta' CKD, il-konċentrazzjonijiet tal-fosfat fil-plażma ġeneralment jinżammu fiżjoloġiċi. limiti bħala riżultat ta’ mekkaniżmi regolatorji ormonali adattivi, inkluż żieda fil-produzzjoni ta’ FGF23 u PTH u tnaqqis fil-produzzjoni tal-kalċitriol. . B'mod konsistenti mar-riżultati tagħna, studju preċedenti sab li konċentrazzjoni ogħla ta 'fosfat tas-serum kienet assoċjata b'mod indipendenti mas-sopravivenza f'773 qattus CKD.42 Il-patoġenesi tal-anemija f'CKD hija multifatturi iżda tnaqqis fil-produzzjoni tal-eritropojetin huwa fattur ewlieni li jikkontribwixxi.42,44 B'appoġġ għal tagħna sejbiet, studji oħra sabu wkoll assoċjazzjoni bejn PCV aktar baxx u żieda fil-mortalità fil-qtates CKD,38,39,45 iżda mhux kollha.42 Interessanti, la l-konċentrazzjoni tal-krejatinina fil-plażma u lanqas l-istadju IRIS ma kienu tbassir tal-mewt fl-istudju preżenti, li huwa inkonsistenti. bi studji preċedenti.38,39,42,45,46 Il-konċentrazzjoni tal-krejatinina fil-plażma tirrifletti GFR u hija bijomarkatur surrogat użat komunement biex tiġi evalwata l-funzjoni tal-kliewi.47 Id-diskrepanza tista’ tiġi spjegata bl-esklużjoni tal-qtates CKD tal-istadju IRIS 4 fl-istudju tagħna, u id-daqs tal-kampjun relattivament żgħir, bi 17-il qattus CKD tal-istadju 3 IRIS biss. Barra minn hekk, 29 fil-mija (n=15) tal-qtates b'CKD ażotemika fl-istudju tagħna ma rċevewx ġestjoni tad-dieta għal CKD, li setgħet affettwa r-riżultat u pprekludiet valutazzjoni preċiża tal-valur tbassir tal-konċentrazzjoni tal-krejatinina fil-plażma, u potenzjalment varjabbli oħra fil-ħin tad-dijanjosi tas-CKD dwar is-sopravivenza fl-istudju tagħna.

L-iskoperta tad-depożizzjoni tal-kalċju twettqet kemm bil-metodu von Kossa bl-użu ta 'nitrat tal-fidda kif ukoll tat-tbajja' aħmar ta' Alizarin. Il-prinċipju tal-metodu von Kossa huwa bbażat fuq l-irbit ta 'jonji tal-fidda ma' anjoni, bħal fosfat, ossalat, u karbonat, minn tessuti kalċifikati u t-tnaqqis ta 'melħ tal-fidda, li jwassal għall-osservazzjoni ta' tbajja 'tal-fidda metallika sewda.20,48,49. It-tbajja 'aħmar ta' Alizarin hija teknika oħra użata għad-dimostrazzjoni tal-kristalli tal-kalċju.50 Jingħaqad direttament mal-joni tal-kalċju u jista 'jintuża biex jiddifferenzja CaOx minn CaP minħabba li CaOx jista' biss jittebba' b'Alizarin Red f'pH ta' 7 iżda mhux f'pH 4.2, b'dan tal-aħħar użat fl-istudju tagħna.51,52 Aħna osservajna korrelazzjoni qawwija bejn dawn iż-żewġ metodi ta 'tbajja' ta' nefrokalċinożi, li tissuġġerixxi li d-depożiti minerali kienu primarjament komposti minn CaP. Din l-osservazzjoni hija interessanti minħabba li l-maġġoranza tal-uroliti tal-passaġġ urinarju ta 'fuq fil-qtates fihom CaOx.53 Jista' jkun li l-preċipitazzjoni ta 'CaP hija prerekwiżit għal nefrokalċinożi, nefrolitijażi, jew it-tnejn fil-qtates, proċess li jixbah il-formazzjoni tal-plakki ta' Randall fil-bnedmin. 8 Sar skanjar mikro-CT fuq il-kampjuni tal-kliewi FFPE biex jiġi ddeterminat jekk slide waħda mtebbgħin von Kossa kinitx rappreżentattiva tan-nefrokalċinożi. Sibna korrelazzjoni moderata bejn nefrokalċinożi mikro u makroskopika, li tappoġġja aktar it-tekniki u l-metodi kwantitattivi użati għall-klassifikazzjoni tas-severità tan-nefrokalċinożi fl-istudju tagħna, iżda tissuġġerixxi, kif jista’ jkun mistenni, li sezzjoni waħda tat-tessut tal-kliewi tagħti stima approssimattiva tas-severità ta’ nefrokalċinożi makroskopika evalwata b'immaġini 3D.

Kapsuli Cistanche

L-istudju retrospettiv tagħna kellu xi limitazzjonijiet. In-nefrokalċinożi ġiet identifikata minn kampjuni tal-kliewi miġbura fin-nekropsja, u mhux magħruf f'liema punt żviluppat il-kalċifikazzjoni renali f'dawn il-qtates. Nefrokalċinożi setgħet żviluppat qabel id-dijanjosi tas-CKD. Fl-istudju ġew inklużi biss qtates b'eżami tan-nekropsja mwettqa. Għalhekk, il-preġudizzju tal-għażla seta’ seħħ anke jekk ġew offruti eżamijiet tan-nekropsja lill-klijenti kollha meta l-qtates tagħhom ġew ewtanizzati fil-kliniċi tagħna. Varjetà wiesgħa ta 'dieti ta' manutenzjoni ġew mitmugħa qabel it-tranżizzjoni għal PRD. Għalkemm il-konċentrazzjonijiet ta 'minerali eżatti f'dawn id-dieti kienu diffiċli biex jiġu ddeterminati, huwa rrappurtat li l-valuri medjani tal-kontenut ta' fosfru u Ca:P huma 3 g/Mcal u 1.3, rispettivament, fost 82 ikel għall-qtates disponibbli kummerċjalment.25 Għalhekk, huwa loġiku. biex jassumi li l-qtates li aċċettaw PRD wara d-dijanjosi ta 'CKD irċevew konsum ta' fosfat fid-dieta aktar baxx u Ca:P tad-dieta ogħla minn dawk li komplew jiġu mitmugħa dieti ta 'manutenzjoni. Minħabba li l-allokazzjoni tal-grupp PRD ma kinitx randomised (il-qtates kollha ġew offruti PRD bħala parti mill-istrateġija ta 'ġestjoni tagħhom għal CKD fl-istudju tagħna għal raġunijiet etiċi), seta' ġie introdott preġudizzju tal-għażla, anke jekk ma ġew identifikati l-ebda differenzi fil-varjabbli klinikopatoloġiċi fost 3 gruppi fil-linja bażi. Għalhekk, l-effetti tal-PRD fuq il-progressjoni u l-mortalità tas-CKD għandhom jiġu interpretati b'kawtela minħabba li r-raġuni mhux magħrufa għaliex il-qtates ma kielux il-PRD tista' tkun marbuta mas-sopravivenza ifqar tagħhom. Barra minn hekk, varjetà ta 'PRDs, b'differenzi fil-kontenut ta' fosfru u Ca:P, ġew offruti matul il-perjodu ta 'studju u ma jistax jiġi dedott li r-riżultati mill-istudju tagħna jistgħu jiġu ġeneralizzati għall-PRD kollha disponibbli kummerċjalment minħabba li għalkemm il-proprjetajiet ġenerali tal-kliewi kliniċi. id-dieti huma simili, jeżistu varjazzjonijiet fil-formulazzjoni tad-dieta. Huwa meħtieġ studju lonġitudinali prospettiv biex jinvestiga aktar l-effett kawżali tar-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta fuq in-nefrokalċinożi. B'mod intriganti, il-firxa tal-kalċifikazzjoni makroskopika tista 'tiġi evalwata bl-użu ta' skanjar mikro-CT fl-istudju tagħna. Madankollu, il-volum tat-tessut tal-kliewi FFPE seta' ġie stmat iżżejjed minħabba l-interferenza tax-xama' tal-paraffin. Għalkemm inkisbu kejl ta 'żoni tal-wiċċ tat-tessuti multipli f'intervalli ta' fond regolari biex jipprovdu l-aħjar stima possibbli tal-volum tat-tessuti, il-proporzjon VN: KT potenzjalment seta' ġie sottovalutat. Madankollu, din il-possibbiltà hija meqjusa li għandha impatt relattivament minuri fuq il-korrelazzjoni bejn in-nefrokalċinożi mikro- u makroskopika rrappurtata. Fl-aħħarnett, nefrokalċinożi ġiet assoċjata ma 'iperparatirojdiżmu f'pazjenti umani.29 Din l-assoċjazzjoni x'aktarx hija attribwibbli għaż-żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma u fl-awrina ta' kalċju, eskrezzjoni urinarja ta 'fosfat, u assorbiment mill-ġdid renali ta' kalċju stimulat minn PTH, li jwassal għal kalċifikazzjoni renali.54, 55 Il-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast-23 ġie ssuġġerit ukoll li jkun involut fin-nefrokalċinożi.56 Sfortunatament, dejta dwar FGF23, PTH, u elettroliti urinarji ma kinitx disponibbli fl-istudju tagħna; għalhekk, l-involviment tagħhom fin-nefrokalċinożi ma setax jiġi investigat. Din il-limitazzjoni tipprojbixxi aktar evalwazzjoni tal-kontribut potenzjali ta' iperkalċjurja jew iperfosfaturja għan-nefrokalċinożi. L-istatus tal-kalċju fil-qtates fl-istudju tagħna ġie vvalutat bit-tCa minħabba li l-kejl tal-iCa bijoloġikament attiv ma kienx disponibbli fil-biċċa l-kbira tal-qtates. Studji addizzjonali, inklużi FGF23 fil-plażma, PTH, iCa, u kejl tal-kalċju u l-fosfat fl-awrina, huma ġġustifikati biex jikkaratterizzaw jekk dawn il-fatturi għandhomx rwol aktar importanti fin-nefrokalċinożi.

B'mod kollettiv, urejna li l-konċentrazzjoni ogħla ta 'tCa fil-plażma fid-dijanjosi ta' CKD u r-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta huma fatturi ta 'riskju indipendenti għal nefrokalċinożi għalkemm il-kawżalità ma tistax tiġi determinata. Il-kalċifikazzjoni extraosseous hija proċess multidimensjonali u kumpless li huwa regolat b'mod attiv minn diversi indutturi u inibituri.57,58 Ir-rwol ta 'inibituri tal-kalċifikazzjoni endoġeni, bħall-manjeżju, fetuin-A, u pirofosfat, fuq in-nefrokalċinożi għad irid jiġi esplorat fil-qtates CKD. Barra minn hekk, fil-qtates, in-nefrokalċinożi ma dehritx li kienet assoċjata mal-ħeffa tal-progressjoni tal-marda u r-riskju ta 'mortalità għal kull kawża fl-istudju tagħna. Madankollu, l-inġestjoni ta 'PRD akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija tista' tnaqqas ir-riskju ta 'mortalità għal kull kawża u ttawwal is-sopravivenza fil-qtates CKD. Dawn l-osservazzjonijiet kontradittorji jeħtieġu aktar studju. Fil-qtates, CKD hija sindromu eteroġenju b'rati ta 'progressjoni varjabbli ħafna x'aktarx immexxija minn fatturi multipli. Ir-riżultati tagħna jimplikaw taqlib fl-omeostażi tal-fosfat fil-kontribut għall-progressjoni mgħaġġla ta 'CKD minkejja li n-nefrokalċinożi ma kinitx evidenti f'dawn il-qtates. Studji prospettivi futuri li jivvalutaw l-iżvilupp u l-progressjoni tan-nefrokalċinożi fil-qtates b'CKD ażotemika huma ġġustifikati u jistgħu jwasslu għal qafas ġdid għal approċċi dijanjostiċi u terapewtiċi fil-ġestjoni ta 'CKD-MBD fil-qtates.

REFERENZI

1. Finch NC, Geddes RF, Syme HM, Elliott J. Konċentrazzjonijiet tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 (FGF-23) fi qtates b'mard tal-kliewi kroniku Nonazotemic bikri (CKD) u fi qtates ġerjatriċi b'saħħithom. J Vet Intern Med. 2013;27:227-233.

2. Geddes RF, Finch NC, Elliott J, Syme HM. Fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 f'mard kroniku tal-kliewi tal-qtates. J Vet Intern Med. 2013;27(2): 234-241.

3. Locatelli F, Cannata-Andía J, Drüek T, et al. Ġestjoni ta 'disturbi tal-metaboliżmu tal-kalċju u tal-fosfat f'insuffiċjenza kronika tal-kliewi, b'enfasi fuq il-kontroll tal-iperfosfatemja. Nephrol Dial Trapjant. 2002;17(5):723-731.

4. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren Ö, et al. Il-konċentrazzjoni fiċ-ċirkolazzjoni ta' FGF-23 tiżdied hekk kif il-funzjoni renali tonqos f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi, iżda ma tinbidilx b'reazzjoni għall-varjazzjoni fit-teħid ta' fosfat f'voluntiera b'saħħithom. Kidney Int. 2003;64(6):2272-2279.

5. Bergwitz C, Jüppner H. Regolament tal-omeostażi tal-fosfat minn PTH, vitamina D, u FGF23. Ann Rev Med. 2010;61(1):91-104.

6. Geddes RF, Finch NC, Syme HM, Elliott J. Ir-rwol tal-fosfru fil-patofiżjoloġija tal-mard kroniku tal-kliewi. J Vet Emerg Crit Care. 2013;23(2):122-133.

7. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. Definizzjoni, evalwazzjoni u klassifikazzjoni ta 'osteodistrofija renali: dikjarazzjoni ta' pożizzjoni minn mard tal-kliewi: titjib tar-riżultati globali (KDIGO). Kidney Int. 2006; 69(11):1945-1953.

8. Priante G, Ceol M, Terrin L, et al. Nifhmu l-patofiżjoloġija tan-Nephrocalcinosis. Fi: Long L, ed. Aġġornamenti u Avvanzi fin-Nefrolitiasi - Patofiżjoloġija, Ġenetika, u Modalitajiet ta' Trattament. Londra, ir-Renju Unit: IntechOpen; 2017:3-52. https://www.intechopen.com/ books/updates-and-advances-in-nephrolithiasis-pathophysiology genetics-and-treatment-modalities/understanding-the-pathophysiology-of-nephrocalcinosis

9. Sayer JA, Carr G, Simmons NL. Nefrokalċinożi: għarfien molekulari dwar il-preċipitazzjoni tal-kalċju fil-kliewi. Clin Sci. 2004;106(6): 549-561.

10. Moe OW. Ġebel fil-kliewi: patofiżjoloġija u ġestjoni medika. Lancet. 2006;367(9507):333-344.

11. Evenepoel P, Daenen K, Bammens B, et al. Nefrokalċinożi mikroskopika f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi. Nephrol Dial Trapjant. 2015;30(5):843-848.

12. Gimenez LF, Solez K, Walker WG. Relazzjoni bejn il-kontenut tal-kalċju tal-kliewi u l-indeboliment tal-kliewi f'246 bijopsija renali umana. Kidney Int. 1987;31(1):93-99.

13. Nagano N, Miyata S, Obana S, et al. Sevelamer hydrochloride, li jgħaqqad il-fosfat, jipproteġi kontra d-deterjorament tal-funzjoni renali fil-firien b'insuffiċjenza renali kronika progressiva. Nephrol Dial Trapjant. 2003;18(10):2014-2023.

14. Kuzela DC, Huffer WE, Conger JD, et al. Kalċifikazzjoni tat-tessut artab f'pazjenti b'dijalisi kronika. Am J Pathol. 1977;86(2):403-424.

15. Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, Elliott J. Histomorphometry ta 'mard tal-kliewi kroniku tal-qtates u korrelazzjoni ma' markaturi ta 'disfunzjoni renali. Vet Pathol. 2013;50(1):147-155.

16. Jara A, Chacon C, Ibaceta M, et al. Effett tal-klorur tal-ammonju u fosfru tad-dieta fil-far ażotemiku. Parti II-ipertrofija tal-kliewi u depożizzjoni tal-kalċju. Nephrol Dial Trapjant. 2004;19(8):1993-1998.

17. van den Broek DHN, Chang YM, Elliott J, Jepson RE. Mard kroniku tal-kliewi fil-qtates u r-riskju ta 'iperkalċemija totali. J Vet Intern Med. 2017;31(2):465-475.

18. Tang PK, Geddes RF, Chang YM, Jepson RE, Bijsmans E, Elliott J. Fatturi ta 'riskju assoċjati ma' disturbi fl-omeostażi tal-kalċju wara l-bidu ta 'dieta ristretta għall-fosfat fi qtates b'mard kroniku tal-kliewi. J Vet Intern Med. 2021;35:321-332.

19. Syme HM, Barber PJ, Markwell PJ, Elliott J. Prevalenza ta 'pressjoni għolja sistolika fil-qtates b'insuffiċjenza renali kronika fl-evalwazzjoni inizjali. J Am Vet Med Assoc. 2002;220(12):1799-1804.

20. Kiernan JA. Metodi għal joni inorganiċi. Fi: Kiernan JA, ed. Metodi istoloġiċi u istokimiċi: Teorija u Prattika. 4 ed. Bloxham, Oxfordshire: Scion Publishing Ltd; 2007:337-353.

21. Evenepoel P, Lerut E, Naesens M, et al. Lokalizzazzjoni, etjoloġija, u impatt ta 'depożiti ta' fosfat tal-kalċju fl-allografts tal-kliewi. Am J Trapjant. 2009;9(11):2470-2478.

22. Ejlsmark-Svensson H, Bislev LS, Rolighed L, Sikjaer T, Rejnmark L. Tbassir tal-funzjoni tal-kliewi u kalċifikazzjonijiet f'iperparatirojdiżmu primarju: studju ta 'kontroll ta' każ ibitat. J Clin Endocrinol Metabol. 2018;103(9):3574-3583.

23. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. L-effett tat-tmigħ ta 'dieta tal-kliewi fuq il-konċentrazzjonijiet tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast fil-plażma 23 fi qtates b'mard tal-kliewi kroniku ażotemiku stabbli. J Vet Intern Med. 2013;27(6):1354-1361.

24. Barber PJ, Rawlings JM, Markwell PJ, et al. Effett tar-restrizzjoni tal-fosfat tad-dieta fuq l-iperparatirojdiżmu sekondarju renali fil-qattus. J. Żgħir Anim Pract. 1999;40(2):62-70.

25. Summers SC, Stockman J, Larsen JA, Zhang L, Rodriguez AS. Evalwazzjoni tal-kontenut ta 'fosfru, kalċju u manjesju f'ikel disponibbli kummerċjalment ifformulat għal qtates b'saħħithom. J Vet Intern Med. 2020;34(1):266-273.

26. Masuyama R, Nakaya Y, Katsumata S, et al. Il-proporzjon tal-kalċju u l-fosfru tad-dieta jirregola l-mineralizzazzjoni tal-għadam u l-fatturat fil-ġrieden knockout tar-riċetturi tal-vitamina D billi jaffettwa l-assorbiment intestinali tal-kalċju u l-fosfru. J Bone Miner Res. 2003;18(7):1217-1226.

27. Rönnefarth G, Misselwitz J. Nephrocalcinosis fit-tfal: stħarriġ retrospettiv. Pediatr Nephrol. 2000;14:1016-1021.

28. Tang X, Bergstralh EJ, Mehta RA, Vrtiska TJ, Milliner DS, Lieske JC. Nefrokalċinożi hija fattur ta' riskju għal insuffiċjenza tal-kliewi fl-iperossalurja primarja. Kidney Int. 2015;87(3):623-631.

29. Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, Mosekilde L, Vestergaard P. Ġebel renali u kalċifikazzjonijiet f'pazjenti b'iperparatirojdiżmu primarju: assoċjazzjonijiet ma 'varjabbli bijokimiċi. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100.

30. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, Barber PJ. Sopravivenza ta 'qtates b'insuffiċjenza renali kronika li sseħħ b'mod naturali: effett tal-ġestjoni tad-dieta. J Żgħir Anim Pract. 2000;41:235-242.

31. Plantinga EA, Everts H, Kastelein AMC, Beynen AC. Studju retrospettiv tas-sopravivenza tal-qtates b'insuffiċjenza renali kronika akkwistata offra dieti kummerċjali differenti. Veter Rec. 2005;157(7):185-187.

32. Ross SJ, Osborne CA, Kirk CA, Lowry SR, Koehler LA, Polzin DJ. Evalwazzjoni klinika ta 'modifika tad-dieta għat-trattament ta' mard tal-kliewi kroniku spontanju fil-qtates. J Am Vet Med Assoc. 2006;229(6):949-957.

33. Lou LM, Caverni A, Gimeno JA, et al. L-intervent tad-dieta ffoka fuq it-teħid tal-fosfat f'pazjenti bl-emodijalisi b'iperfosfatemja. Clin Nephrol. 2012;77(6):476-483.

34. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, et al. Fosfat għoli fil-plażma huwa fattur ta' riskju għat-tnaqqis fil-funzjoni renali u l-mortalità f'pazjenti ta' qabel id-dijalisi. Nephrol Dial Trapjant. 2007;22(10):2909-2916.

35. Nemoto Y, Kumagai T, Ishizawa K, et al. L-irbit tal-fosfat minn sucroferric oxyhydroxide itejjeb il-ħsara renali fil-mudell tal-kliewi fdal. Sci Rep. 2019;9(1):1-11.

36. Wang Q, Ishizawa K, Li J, et al. Nanopartiċelli li fihom il-fosfat urinarju tikkontribwixxi għall-infjammazzjoni u l-ħsara fil-kliewi f'mudell ta 'far pressjoni għolja sensittiv għall-melħ. Komun Biol. 2020;3(1):1-12.

37. Chakrabarti C, Syme HM, Elliott J. Varjabbli klinikopatoloġiċi li jbassru l-progressjoni ta 'azotemia fil-qtates b'mard kroniku tal-kliewi. J Vet Intern Med. 2012;26(2):275-281.

38. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal-Fattur tat-tkabbir tal-fibroblasti fil-plażma-23 u l-ħin ta' sopravivenza fi qtates b'mard kroniku tal-kliewi. J Vet Intern Med. 2015;29(6):1494-1501.

39. Kuwahara Y, Ohba Y, Kitoh K, Kuwahara N, Kitagawa H. Assoċjazzjoni ta 'dejta tal-laboratorju u mewt fi żmien xahar fi qtates b'insuffiċjenza renali kronika. J Żgħir Anim Pract. 2006;47(8):446-450.

40. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Livelli ta 'fosfat fis-serum u riskju ta' mortalità fost nies b'mard kroniku tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):520-528.

41. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Segwitu lonġitudinali u riżultati fost popolazzjoni b'mard kroniku tal-kliewi f'organizzazzjoni kbira ta 'kura ġestita. Arch Intern Med. 2004;164:659-663.

42. Boyd LM, Langston C, Thompson K, Zivin K, Imanishi M. Survival I qtates b'mard kroniku tal-kliewi li jseħħ b'mod naturali (2000–2002). J Vet Intern Med. 2008;22:1111-1117.

43. Slatopolsky E. Ir-rwol tal-metaboliżmu tal-kalċju, fosfru,s u vitamina D fl-iżvilupp ta 'iperparatirojdiżmu sekondarju. Nephrol Dial Trapjant. 1998;13(Suppl 3):3-8.

44. Chalhoub S, Langston CE, Eatroff A. Anemija tal-mard renali. X'inhu, x'għandek tagħmel, u x'hemm ġdid. J Feline Med Surg. 2011;13(9):629-640.

45. King J, Tasker S, Gunn-Moore D, et al. Fatturi pronjostiċi fil-qtates b'mard kroniku tal-kliewi. J Vet Intern Med. 2007;21:906-916.

46. ​​Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Is-sopravivenza tal-qtates b'insuffiċjenza renali kronika li sseħħ b'mod naturali hija relatata mas-severità tal-proteinurja. J Vet Intern Med. 2006;20:528-535.

47. Finch N. Kejl tar-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari fil-qtates: metodi u vantaġġi fuq markaturi ta' rutina tal-funzjoni renali. J Feline Med Surg. 2014;16(9):736-748.

48. McGee-Russell SM. Metodi istokimiċi għall-kalċju. J Histochem Cytochem. 1958;6(1):22-42.

49. Bonewald LF, Harris SE, Rosser J, et al. It-tebgħa ta' Von Kossa waħedha mhux biżżejjed biex nikkonferma li l-mineralizzazzjoni in vitro tirrappreżenta l-formazzjoni tal-għadam. Calcif Tissue Int. 2003;72(5):537-547.

50. Puchtler H, Meloan SN, Terry MS. Dwar l-istorja u l-mekkaniżmu ta ' l-alizarin u alizarin aħmar S tbajja għall-kalċju. J Histochem Cytochem. 1969;17:110-124.

51. Proia AD, Brinn NT. Identifikazzjoni ta 'kristalli tal-kalċju ossalat bl-użu ta' tebgħa S ta' alizarin aħmar. Arch Pathol Lab Med. 1985;109(2):186-189.

52. Lewin-Smith MR, Kalasinsky VF, Mullick FG. Identifikazzjoni istokimika ta 'ċelluloża mikrokristallina, ossalat tal-kalċju, u talc f'sezzjonijiet tat-tessut. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(8):963.

53. Kyles AE, Hardie EM, Wooden BG, et al. Anormalitajiet kliniċi, klinikopatoloġiċi, radjografiċi u ultrasonografiċi fil-qtates b'kalkoli ureterali: 163 każ (1984-2002). ĠAMA. 2005;226(6):932-936.

54. Lila AR, Sarathi V, Jagtap V, Bandgar T, Menon PS, Shah NS. Manifestazzjonijiet renali ta 'iperparatirojdiżmu primarju. Ind J Endocrinol Metabol. 2012;16(2):258-262.

55. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nefrolitiasi u kalċifikazzjonijiet renali f'iperparatirojdiżmu primarju. J Clin Endocrinol Metabol. 2011;96(8):2377-2385.

56. Takasugi S, Shioyama M, Kitade M, Nagata M, Yamaji T. Involviment ta 'estroġenu fin-nefrokalċinożi indotta mill-fosfru permezz tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23. Sci Rep. 2020;10(1):1-11.

57. Shanahan C, Crouthamel M, Kapustin A, et al. Kalċifikazzjoni arterjali f'mard kroniku tal-kliewi: rwoli ewlenin għall-kalċju u l-fosfat. Circ Res. 2011;109(6):697-711.

58. Babler A, Schmitz C, Büscher A, et al. Mikrovaskulopatija u kalċifikazzjoni tat-tessut artab f'liċenzja rregolata minn fetuin-a, pirofosfat u manjesju. PLoS WIEĦED. 2020;15(2):e0228938.

Pak-Kan Tang1|Rosanne E. Jepson2|Yu-Mei Chang3|Rebecca F. Geddes2|Mark Hopkinson1|Jonathan Elliott1

1 Dipartiment tax-Xjenzi Bijomediċi Komparattivi, Royal Veterinary College, Università ta' Londra, Londra, ir-Renju Unit

2 Dipartiment tax-Xjenza u s-Servizzi Kliniċi, Royal Veterinary College, Università ta' Londra, Londra, ir-Renju Unit

3 Uffiċċju ta' Appoġġ għar-Riċerka, Royal Veterinary College, Università ta' Londra, Londra, ir-Renju Unit