Ir-Riċettur Relaxin-3, RXFP3, Huwa Modulatur tal-Mard Relatat mat-Tixjiħ

Astratt:Matul il-proċess ta 'tixjiħġisem tagħna jsir inqas mgħammra tajjeb biex jittrattawċellulariStress, li jirriżulta f'anżieda fil-ħsara mhux imsewwija. Dan jikkawża gradi differenti ta' indebolimentfunzjonalità u anriskju akbar ta’ mortalità. Wieħed mill-l-aktar strateġiji effettivi kontra t-tixjiħjinvolvi interventi lijikkombinaw appoġġ newrometaboliku simultanjumaDNA miżjudaprotezzjoni għall-ħsara/tiswija. Għalhekk, jidher prudenti li tiżviluppastrateġiji terapewtiċidik il-miradan l-approċċ kombinatorju. Studji wrew li l-fattur ADP-ribosylation (ARF) GTPaseattivazzjoni proteina GIT2 (GIT2) taġixxi bħala proteina fundamentali fil-proċess ta 'tixjiħ. GIT2 jista 'jikkontrollait-tnejnTiswija tad-DNAumetaboliżmu tal-glukożju. Permezzin vivoil-koregolamentazzjoni tanalizza nstab liGIT2 jifforma relazzjoni mill-qrib ibbażata fuq il-koespressjoni mar-riċettur ta' relaxin-3 (RXFP3). ĊellulariL-espressjoni RXFP3 hija affettwata direttament minnĦsara fid-DNAustress ossidattiv. Espressjoni żejda jewl-istimulazzjoni ta’ dan ir-riċettur, bil-ligand endoġenu tiegħu relaxin 3 (RLN3), tista’ tirregola l-ħsara fid-DNAproċessi ta' rispons u tiswija. Interessanti, RLN3 huwa peptide simili għall-insulina u ntwera litikkontrolla mard multipluproċessi marbuta ma’mekkaniżmi tat-tixjiħ, e.g., ansjetà, dipressjoni, memorjadisfunzjoni, aptit,umekkaniżmi anti-apoptotic. Hawnhekk niddiskutu l-mekkaniżmi molekularisottostanti r-rwoli varji tas-sinjalar RXFP3/RLN3 fit-tixjiħ u disturbi relatati mal-età.

Kliem ewlieni:riċettur tal-peptide tal-familja relaxin 3;tixjiħ; Riċetturi akkoppjati mal-proteini G; DNA; ħsara;GIT2

Ikklikkja Hawnhekk Biex Ikseb Prodotti Kontra l-Aging Cistanche Għall-Bejgħ

1. Introduzzjoni

It-tixjiħ huwa bla dubju wieħed mill-aktar proċessi bijoloġiċi molekulari kumplessi. Il-maġġuriity ta 'organiżmi ewkarjotiċi jgħaddu mill-proċess ta' tixjiħ bħala livelli progressivi ta 'ċellulari uħsara fit-tessut jakkumulaw matul il-ħajja tal-organiżmu. Filwaqt li kumplessa tal-għaġeb,tixjiħ jistgħu jiġu deconstructed bħala proċess bijoloġiku molekulari biex jiżvelaw serje qalba tafunzjonijiet li jirrappreżentaw firma konsistenti li jippresta ruħu għal ġeneriċi potenzjali hemmhekkinterventi apewtiċi. Għal dan il-għan, riċerka konsiderevoli ssuġġeriet li permezz tal-immirar ta 'dawn il-firma prinċipali karatteristiċi kapaċità tractable biex jikkontrollaw il-proċess ta' tixjiħ jista 'tkun inġinerija. Hawnhekk niddiskutu kif mira ġdida bħal din setgħet ġiet identifikata reċentement.

1.1. Tixjiħ u Disturbi Relatati mat-Tixjiħ

Iż-żieda fil-popolazzjoni anzjana fid-dinja ikkawżat prevalenza akbarta’ kundizzjonijiet ta’ mard kroniku relatati mat-tixjiħ, bħal disturbi newrodeġenerattivi (eż,marda ta 'Alzheimer (AD)), mard kardjovaskulari, artrite, mard kroniku tal-kliewi, uDijabete Mellitus tat-Tip II (T2DM) [1]. It-tixjiħ huwa proċess newrometaboliku degradattivjaffettwa kull organu, u jmexxi l-progress ta 'numru kbir ta' mard. Tixjiħ huwaproċess multi-fatturi kumpless u, filwaqt li xi fatturi li jikkontribwixxu jistgħu jkunu uniċigħal kull individwu, hemm ħafna fatturi etjoloġiċi komuni madwar il-popolazzjonijiet [1,2]. It-tixjiħ huwa karatterizzat mill-akkumulazzjoni ta 'ħsara molekulari, li tikkawża telf progressiv ta' anl-aħjar funzjoni tal-organiżmu, li eventwalment twassal għal disfunzjoni sistemika u mewt [1,3].

It-tixjiħ u ħafna disturbi relatati mat-tixjiħ jinvolvu bilanċ tal-enerġija mfixkel [3]. RegIntwera li l-metaboliżmu tal-glukożju, permezz tas-sistema insulinotropika kanonikali tkun regolatur kruċjali tar-rata tat-tixjiħ [4]. L-alterazzjoni tal-kontroll tal-enerġija jewganelles u tnaqqis sinifikanti fl-assorbiment tal-glukosju huma sinjal ta' disfunzjoni metabolika.Fi żminijiet ta 'stress jew tnaqqis temporanju tal-provvisti tal-glukosju, metaboliżmu tal-enerġija ċellularise jaqleb b'mod rifless mill-glukożju għal metaboliżmu tax-xaħam jew tal-proteini biex jiggarantixxi l-enerġijaproduzzjoni. Din il-bidla metabolika tista' tikkawża stress ossidattiv [5], bħala l-kataboliżmu ta 'dawnsorsi ta' enerġija alternattivi huma inqas effiċjenti fl-enerġija u jipproduċu ATP aktar baxx. Il-Harman ħielsait-teorija tal-istress radikali/ossidattiv tistipula li l-ħadid fiżjoloġiku u metalli oħra fil-ġisem jikkawża akkumulazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) fiċ-ċelloli, bħala prodott sekondarju tan-normalreazzjonijiet redox. ROS huma essenzjalment prodotti sekondarji ta 'varjetà ta' mogħdijiet li huma involutifil-metaboliżmu aerobiku. L-akkumulazzjoni ta 'stress ossidattiv tikkostitwixxi waħda mill-aktaripoteżi realistiċi ta 'tixjiħ u disturbi newrodeġenerattivi [1]. Dan l-istress ossidattiv fidawran jista 'jikkawża ħsara fid-DNA, fil-forma ta' double-strand breaks (DSBs). Filwaqt li d-DNAtiswija tal-ħsara (DDR) funzjonijiet proċess biex isewwi dawn DSBs, huwa stabbilit sew libl-età, id-DDR hija indebolita u ma tistax tkompli twettaq din il-funzjoni bl-aħjar mod. Dan iwassalgħall-induzzjoni ta' mutazzjonijiet u/jew aberrazzjoni kromosomali, li mbagħad jistgħu jikkawżawmewt taċ-ċelluli, u, f'każijiet estremi, kanċer u disturbi newrodeġenerattivi [2]. Bit-tixjiħhemm kapaċità mnaqqsa biex tlaħħaq ma 'stress ċellulari, li tikkawża li l-ġisem isir aktarsuxxettibbli għal varjetà wiesgħa ta' patoloġiji [6]. Is-sistema nervuża ċentrali (CNS), magħmulatat-tessut post-mitotiku, huwa affettwat profondament minn defiċjenzi DDR. Disfunzjoni tad-DDR fitessuti newrali maturi hija marbuta kemm ma 'tixjiħ prematur kif ukoll ma' disturbi newrodeġenerattivi,bħal AD [7]. 

It-tixjiħ bħala proċess patoloġiku naturali qed jiżviluppa bil-mod u kkoordinat mill-interazzjoni ta' sistemi ta' sinjalar multipli f'diversi tessuti somatiċi. Din il-kumplessitàjagħmilha proċess diffiċli biex timmira terapewtikament. Chadwick et al. [2] murijali sistemi kumplessi bħal dawn jippossjedu ċertu grad ta 'organizzazzjoni, b'xi proteinili jippossjedu funzjoni ta' netwerk regolatorju akbar minn oħrajn. Dawn huma l-hekk imsejħa'keystones' (alternattivament imsejħa 'hubs'). L-immirar ta' dawn il-proteini jiffaċilita r-regolazzjonidawn id-disturbi kumplessi, b'kuntrast mal-kontroll tal-proċess f'kull punt molekulari. Waħdabażi bħal din identifikata reċentement hija GIT2 (G protein-coupled receptor kinase interazzjonitraskrizzjoni 2), proteina ta' attivazzjoni ta' GTPase tal-fattur ta' ribosilazzjoni ADP (Arf-GAP), u klassiProteina ta' interazzjoni ta' riċettur akkoppjat mal-proteini G (GPCR) [2,8,9]. GIT2 ġie identifikat bħala anproteina importanti marbuta ma 'diversi aspetti tal-proċess ta' tixjiħ, permezz semantika latentiindiċjar (LSI). Peress li l-GIT2 huwa pedament potenzjalment importanti fit-tixjiħ, jista 'jirrappreżentamira terapewtika kruċjali. Madankollu, miri terapewtiċi kanoniċi huma riċetturi, jonekanali, kinażi, u fosfatasi, għalhekk GIT2, li hija proteina ta’ armar, ma tagħmilxjirrappreżentaw mira effettiva drogabbli [10]. Dan l-aħħar intwera li, barra minn hekkbiex jirregolaw avvenimenti intermedjarji tal-metaboliżmu taċ-ċelluli bħall-mobilizzazzjoni tal-kalċju, GPCRs jistgħujirregola wkoll b'mod effettiv il-profili ta 'espressjoni ta' proteini ta 'sinjalazzjoni multipli permezz ta' aktar bil-modmodalitajiet ta' sinjalazzjoni barra mill-funzjonijiet tradizzjonali dipendenti fuq il-proteina G [11]. Danjissuġġerixxi li l-GPCRs jistgħu jintużaw biex jirregolaw l-espressjoni ta 'proteini ta' sinjalazzjoni speċifiċi,biex ittejjeb l-attività terapewtika [1,9]. GPCRs huma wkoll kandidati tad-droga interessanti minħabbaid-diversità għolja tagħhom, il-mirabilità, u l-involviment fi kważi kull proċess fiżjoloġiku.Ir-riċerka li għaddejja tagħna wriet ukoll li l-funzjonijiet tas-sinjalar ta 'dawn ir-riċetturihuma ferm aktar sfumati milli kunċettwali qabel [2,10]. Din is-sinjalar kumplessitàjiffaċilita l-ħolqien ta’ terapewtiċi GPCR ġodda u selettivi għas-sinjali. Riċerka preċedenti,bl-użu ta 'ġrieden GIT2 knock-out (KO) biex jinvestigaw relazzjonijiet ta' espressjoni fil-kuntesttat-tixjiħ metaboliku, identifikat GPCR konsistentement downregolat, il-familja relaxinriċettur tal-peptidi 3 (RXFP3), fis-CNS, il-frixa, u l-fwied [10]. Din l-assoċjazzjoni, għalhekk,jissuġġerixxi forsi li GIT2 jista 'jaġixxi bħala adapter ġdid ta' sinjalazzjoni speċifika għat-tixjiħ għall-riċettur RXFP3.

1.2. Riċettur tal-Peptidi tal-Familja Relaxin 3

RXFP3, magħruf qabel bħala GPCR135, ġie deorphanized permezz tal-identifikazzjonital-ligand endoġenu tiegħu relaxin-3 (RLN3), magħruf ukoll bħala peptide simili għall-insulina 7 (INSL7).Dan ir-riċettur tal-klassi A bħal rhodopsin, flimkien mal-familja tal-peptidi relaxin tiegħu u tagħhomriċetturi, hija fergħa tas-superfamilja ta’ l-insulina, li tikkonsisti f’insulina u simili għall-insulina.fattur tat-tkabbir 1 u 2 (IGF1 u -2) [12]. Dan ir-riċettur, oriġinarjament imsejjaħ SALPR(riċettur tal-peptidi li jixbħu somatostatin u angiotensin [13]), hija primarjament espressa fil-CNS [14–16]. Bħalissa hemm erba' membri fil-familja relaxin tal-GPCRs, jiġifieri, RXFP1-4. B'kuntrast ma' RXFP1 u RXFP2, RXFP3 u l-membru tal-familja relatat mill-qrib tiegħu RXFP4koppja lil G i, li tikkawża inibizzjoni tal-produzzjoni ta 'cAMP permezz ta' pertussis sensittiv għat-tossinamekkaniżmu [12]. RXFP3 u RXFP4, jixbħu wkoll lil xulxin fl-istruttura, fejn it-tnejnhuma riċetturi klassiċi tal-peptidi tat-tip I b'dominji amino (N)-terminali qosra, u t-tnejnhuma evoluzzjonalment relatati mar-riċetturi ta' somatostatin u angiotensin. Barra minn hekk, il-ligandi endoġeni għal dawn iż-żewġ riċetturi huma RLN3 u peptide simili għall-insulina 5 (INSL5),rispettivament, li t-tnejn għandhom rwol fis-sinjalar newroendokrinali [17]. 

Filwaqt li RXFP3 ġie kklassifikat bħala riċettur ta’ klassi A bħal rhodopsin, jidher li huwamhuwiex fl-intier tiegħu GPCR kanoniku bħal rhodopsin. Kif iddettaljat mill-vannGastel et al. [10], RXFP3 ma fihx dominju transmembrana tipiku 3 (TM3) Aspartate-ArginineTyrosine 'DRY' motif iżda minflok għandu motiv Threonine-Arginine-Tyrosine 'TRY'. Danvarjazzjoni naturali ta 'dan il-motiv klassiku ta' attivazzjoni GPCR tista 'turi attivazzjoni mibdulakinetika tal-istat, b'livell miżjud ta 'attività kostituttiva indipendenti mil-ligand.Barra minn hekk, il-motif ExxxD konservat ħafna, li huwa vitali għall-irbit RLN3, kienidentifikati fit-tieni dominju transmembrana fuq in-naħa extraċellulari [18]. 

Il-peptidi relaxin huma żgħar (madwar 60 aċidu amminiku twil), u simili għalinsulina, jaqsmu struttura komuni b'żewġ oqsma ma 'an - u a -katina fil-maturi tagħhomforma [12]. Il- -katina tidher li hija importanti għall-affinità li torbot riċettur-ligand, filwaqt liil -katina ta 'RLN3 hija prinċipalment responsabbli għall-irbit u l-attivazzjoni ta' RXFP3 [19]. RLN3huwa l-peptide tal-familja relaxin identifikat l-aktar reċentement, bil-preżenza tal-karatteristikaRxxxRxxI/V motif li jorbtu relaxin misjub fil- -katina tal-peptidi kollha relaxin; madankollu, il-il-bqija tas-sekwenza juri omoloġija baxxa ma' peptidi oħra tal-familja ta' relaxin. RLN3huwa l-uniku membru tal-familja relaxin b'sekwenza kkonservata madwar l-ispeċi [20,21], u dan in-newropeptide huwa maħsub li huwa l-peptide antenati tal-familja [20,22]. Il-Is-sistema RLN3/RXFP3 turi indikazzjonijiet qawwija ta’ ko-evoluzzjoni ligand-riċettur, fejnkważi l-aċidi amminiċi kollha ġew soġġetti għal għażla purifikazzjoni kemm għall-ġeni kif ukoll għall-wiri aparallel kważi perfett kemm fil-mammiferi kif ukoll fit-teleosti [23], kemm fl-istruttura kif ukoll fil-funzjoni [20,23]. Teleosts għandhom żewġ paralogi rln3 (rln3a u b) u ġeni tat-tip rxfp3-multi, li humamhux kollha ortologu għal mammiferi RXFP3 [23]. Madankollu, intwera li intraċellulariloops 1 u 3 huma importanti f'termini ta 'għażla, li jindika li parti kbira tal-għażlagħal dawn il-GPCRs jikkonċerna s-sinjalar tar-riċetturi downstream u mhux biss l-għażla għal-ligandjorbot [23]. 

Investigazzjoni ulterjuri tal-funzjonijiet ta 'dan ir-riċettur kixfet li RXFP3 jista'għandhom rwol vitali f'diversi disturbi relatati mat-tixjiħ, peress li nstabet konnessjoni ma' diversiil-karatteristiċi tat-tixjiħ, bħall-istress ossidattiv u r-rispons għall-ħsara fid-DNA [24], simili għalil-qofol tat-tixjiħ GIT2 [6,7]. Barra minn hekk, riċerka minn gruppi oħra spjegat possibblirwoli għal RXFP3 fir-risponsi għall-istress [25], ansjetà [26], dipressjoni [26,27], għalf [15,28–30], tqanqil [28], u l-vizzju tal-alkoħol [31]. Minħabba l-pletora ta 'attivitajiet fiżjoloġiċi possibblita’ RXFP3, imiss se nivvalutaw kif il-funzjonalità ta’ RXFP3 tista’ jaqsam ma’ bosta mill-proċessi distintivi klassiċi involuti mal-proċess tat-tixjiħ (Figura1)

Figura 1.Ir-riċettur RXFP3 tal-bniedem jaqsam funzjonalment ma 'diversi karatteristiċi tat-tixjiħ. Il-Ir-riċettur RXFP3 intwera minn riċerkaturi multipli li huma assoċjati, fis-sinjalar molekularilivell, għal attivitajiet li jikkostitwixxu ħafna mill-karatteristiċi klassiċi tat-tixjiħ. Meta tagħmel dan l-RXFP3potenzjalment jirrappreżenta, flimkien mar-relazzjoni sinerġistika tiegħu mal-adapter tas-sinjalar GIT2,mira terapewtika ġdida fil-livell tas-sistemi għall-interdizzjoni multidimensjonali tal-patoloġikuproċess ta 'tixjiħ.

2. Intersezzjoni ta 'Sinjali RXFP3 mal-Kartuni tat-Tixjiħ

Filwaqt li l-proċess ta 'tixjiħ huwa netwerk kumpless ta' proċessi bijoloġiċi uniku għal kull wieħedindividwali, hemm diversi komponenti molekulari komuni tal-proċess tat-tixjiħ. Dawnkomponenti, jew l-hekk imsejħa 'marki ta' tixjiħ', li jidhru waqt tixjiħ normali b'saħħtu,taċċellera t-tixjiħ patoloġiku meta tkun aggravata u ttardja t-tixjiħ normali meta tkun meħlusa [32]. López-Otín et al. [32] iddeskriviet disa' karatteristiċi bħal dawn li jikkontribwixxu għall-proċess tat-tixjiħ:(1) instabbiltà ġenomika; (2) attrizzjoni tat-telomeri; (3) alterazzjonijiet epiġenetiċi; (4) telf ta 'proteostasis; (5) sensing ta 'nutrijenti deregolati; (6) disfunzjoni mitokondrijali; (7) senescence ċellulari;(8) eżawriment taċ-ċelloli staminali; u (9) komunikazzjoni interċellulari mibdula. Minħabba l-koinċidenzau l-okkorrenza simultanja ta 'dawn l-alterazzjonijiet fit-tixjiħ, huwa diffiċli li tiġi stmata lkontribuzzjoni relattiva ta' kull marka. Fit-taqsima li ġejja, l-involviment tal-Sistema ta 'sinjalazzjoni RXFP3/RLN3 fi proċessi multipli li jsostnu diversi karatteristiċi ta'tixjiħ ser jiġi deskritt.

2.1. Disfunzjoni Metabolika u Mitokondrijali

Is-sindromu metaboliku (MetS), li huwa osservat prinċipalment fl-età medja tard u fl-anzjaniadulti, huwa karatterizzat minn reżistenza għall-insulina u jwassal għal indebolimenti kbar inkluż xaħmilipoġenesi, sinteżi difettuża tal-glikoġenu, u assorbiment tal-glukożju fil-muskolu skeletriku. Ma jiffunzjonaxzzjoni ta 'tessut xaħmi ikkawżat minn MetS hija rikonoxxuta b'mod wiesa' bħala karatteristika sinifikanti ta 'il-proċess tat-tixjiħ [33]. Filwaqt li ħafna individwi anzjani jidhru li jżommu ġisem b'saħħtuindiċi tal-massa (BMI), huma għadhom suxxettibbli għall-obeżità addominali, tiżdied il-probabbiltà tagħhom tajiżviluppaw MetS [34,35]. Barra minn hekk, alterazzjonijiet relatati mat-tixjiħ fil-mogħdijiet metaboliċi udistribuzzjoni tax-xaħam tal-ġisem jidhru li huma l-parteċipanti attivi f'ċiklu vizzjuż li huwa possibblifattur li jaċċellera fil-proċess tat-tixjiħ, kif ukoll għall-bidu ta 'ħafna mard [36]. Għall-mogħdijiet metaboliċi ċellulari, il-glukożju huwa l-aktar sors utilizzat ta 'enerġija ċellulariu huwa tipikament prodott minn karboidrati tad-dieta inġeriti, iżda jista 'jinħoloq ukollfil-ġisem innifsu permezz tal-glukoneġenesi. Il-glikolisi hija l-mekkaniżmu primarju tal-enerġijaġenerazzjoni f'varjetà wiesgħa ta 'ċelluli u tessuti [37]. Dan il-proċess mitokondrijali fl-aħħar mill-aħħartimmira li tiġġenera, mill-metaboliżmu tal-glukożju, adenosine triphosphate (ATP) u mnaqqsanikotinamide adenine dinukleotide (NAD). Madankollu, flimkien ma 'dan l-effett pożittiv ta'enerġetika mitokondrijali, dawn l-organelli huma wkoll is-sors primarju ta 'ROS, li għandhomġie implikat f'waħda mit-teoriji l-aħjar karatterizzati tat-tixjiħ, jiġifieri, l-istress ossidattivteorija [38,39]. ROS jista 'jikkawża ħsara billi jaffettwa b'mod irreparabbli l-istruttura ta' ħafnamolekuli tal-ġisem li huma kontrolluri qawwija tat-tixjiħ naturali, eż, ir-reġjuni telomeriċitad-DNA [39]. 

Intwera li anke livelli modesti ta 'disfunzjoni metabolika jistgħu jeżerċitaw profondieffetti fuq it-tessuti tas-CNS [3,40,41]. Dan huwa probabbli minħabba fatturi differenti, jiġifieri, enerġetika għoljarekwiżiti tas-CNS, flimkien ma’ sensittività għolja ta’ tessuti newronali post-mitotiċigħall-istress metaboliku [6,42]. Wieħed mill-organi ewlenin responsabbli għaż-żamma effettivainterazzjoni bejn l-attività newroloġika u l-bilanċ tal-enerġija hija l-ipotalamu. Danparti żgħira iżda vitali tal-moħħ hija involuta fil-proċess tat-tixjiħ, peress li tikkoordina t-tnejnfunzjonijiet periferali u ċentrali assoċjati mal-funzjonalità newroendokrinali, permezzl-assi ipotalamika-pitwitarja-adrenali (HPA) [43]. Is-sistema RXFP3/RLN3 hija ħafnaespress f'reġjuni differenti involuti fl-assi HPA, bħan-nukleu paraventrikulari,li jindika involviment fil-kontroll metaboliku [15,44–46]. Amministrazzjoni ta' kortikotropina li tirrilaxxafattur (CRF) intwera li jirriżulta fl-attivazzjoni ta' RLN3-li fihnewroni fin-nukleu incertus, li jappoġġjaw aktar ir-rwol funzjonali tiegħu fl-assi HPA [47]. DeAdder et al. [48] wera li l-wiri tal-biċċiet tal-moħħ imċaħħda mill-glukożju żdiedmewt taċ-ċelluli u ħsara, filwaqt li t-trattament b’RLN3 reġa’ lura dawn il-livelli għal-linja bażi.Barra minn hekk, billi bblokka r-riċettur bl-użu tal-antagonist RXFP3, B1-22R elimina l-effetttat-trattament RLN3. Barra minn hekk, iż-żieda ta 'L-NIL, inibitur NOSII, eliminata parzjalmentl-effett tat-trattament RLN3. Dan jindika l-involviment ta 'NO synthase fil-protezzjonifunzjoni tas-sistema RLN3/RXFP3 fil-privazzjoni tal-glukożju [48].

F'dawn l-aħħar snin deher evidenti li disfunzjoni mitokondrijali tista 'tkun waħda minnil-fatturi ċentrali li jippermettu li l-bidliet metaboliċi jkollhom impatt fuq il-proċess tat-tixjiħ [49,50]. GhalSistema ta 'sinjalazzjoni RXFP3, huwa interessanti li wieħed jinnota li l-fattur keystone tixjiħ identifikatGIT2 intwera wkoll li huwa regolatur qawwi tal-funzjonalità mitokondrijali [10,51,52]. Minħabba din id-dejta, mhuwiex sorprendenti li mekkaniżmi protettivi naturali, eż, fi żminijiet ta 'stress ossidattiv bħal fil-puplesija iskemika, li jinkludu mitokondrijali u respirazzjonil-appoġġ jista' jiġi affettwat minn peptidi ta' relaxin (relaxin-2 (RLN2) u RLN3) [53]. GIT2 għanduintwera wkoll li huwa sensittiv għal avvenimenti iskemiċi f'diversi tessuti [54]. Għalhekk, singleanaliżi tal-polimorfiżmu tan-nukleotidi ta 'koorti ta' pazjenti kbar identifikati GIT2 bħala markatur lijagħti suxxettibilità għal infart mijokardijaku MI bikri), pressjoni għolja, jew kronikamard tal-kliewi.

2.2. Stress Ossidattiv

L-istress ossidattiv jirreferi għal żbilanċ bejn il-ġenerazzjoni ta 'ROS u antiossidanti, favur ROS, li jwassal għal tfixkil tas-sinjalar u l-kontroll redox u eventwalmentattakk ossidattiv molekulari [55]. ROS jinkludu radikali instabbli tal-ossiġnu (eż. superoxideradikali u molekuli mhux radikali bħall-perossidu tal-idroġenu) li, f'konċentrazzjonijiet moderati, għandhom funzjonijiet ta 'sinjalazzjoni intraċellulari importanti, eż, għall-kontroll tan-nervituritrasmissjoni u proċessi regolatorji immuni. Barra minn hekk, livelli baxxi ta 'stress ossidattivminn ROS saħansitra jidhru li huma ta 'benefiċċju għall-organiżmi. Fost oħrajn, Doonan et al. murijali jista’ tabilħaqq itawwal il-ħajja fil-ħmira uC. elegans[56,57], li juriir-rwol ta 'ROS biex tiskatta l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u s-sopravivenza b'reazzjoni għal stress normalikundizzjonijiet u sinjali fiżjoloġiċi [57]. L-espożizzjoni ossidattiva taċ-ċelloli sseħħ b'mod naturali bħalaROS huma prodotti kontinwament matul il-metaboliżmu aerobiku normali permezz tat-trasport tal-elettronikatina fil-mitokondrija, li mhix biss sors ta 'ATP, iżda wkoll ROS [58]. Madankollu,ROS mhumiex prodotti b'mod mhux regolat, b'rati ta 'produzzjoni ROS tipikamenthuwa estremament baxx (~0.1 nM H2O2 iffurmat min−1 Mg−1 proteina mitokondrijali, ~0.01 fil-mijatar-rata metabolika) [56]. Madankollu, il-livelli ta' ROS jistgħu jiżdiedu fil-mitokondrija bil-ħsara jew li qed tixjieħli tikkawża l-akkumulazzjoni ta 'ROS lil hinn mil-livelli fiżjoloġiċi [56]. Meta tagħhomproduzzjoni tegħleb il-kapaċità tas-sistemi antiossidanti, jistgħu jikkawżaw irriversibbliħsara molekulari lill-makromolekuli (eż., lipidi, proteini, u aċidi nuklejċi) u akkumulatitfixkil taċ-ċelluli, li jaffettwa funzjonijiet ċellulari multipli, li maż-żmien huwa assoċjatb'senescence ċellulari u tixjiħ [6,58]. 

Van Gastel et al. [24] identifikat superoxide dismutase 1 (SOD1), sirtuin 1 (SIRT1),Ras li jattiva GTPase, u peroxiredoxin 6 (PRDX6) fost il-proteini funzjonalmentjinteraġixxi ma 'RXFP3, li jindika rwol fir-rispons għall-istress ossidattiv. Telf ta' PRDX6espressjoni kienet osservata qabel fiċ-ċelloli li qed jixjieħu u ntwera li żżid ROSproduzzjoni [59]. Barra minn hekk, espressjoni żejda żgħira ta 'RXFP3 irriżulta f'żiedaespressjoni ta 'PRDX6, li tindika rwol sinerġistiku fir-rispons għat-tixjiħ u ossidattivStress [24]. Simili għal PRDX6, SOD1 huwa wkoll irregolat b'espressjoni żejda RXFP3 [24]. It-tħassir ta 'SOD1 f'mudelli ta' ħmira u ġrieden iwassal għal stress ossidattiv u DNA miżjudaħsara. Stressuri ossidattivi elevati, bħall-perossidu tal-idroġenu, jirregolaw in-nuklearilokalizzazzjoni ta' SOD1. Dan il-proċess huwa assoċjat ma 'l-Ataxia-Telangiectasia-muted(ATM)/mec1 serine/threonine protein kinase (Mec1) regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni għaljipprevjeni ħsara fid-DNA relatata mal-istress ossidattiv [60]. Simili għal SOD1, is-SIRT1/FoxOassi huwa importanti għar-regolazzjoni tar-rispons għall-istress metaboliku u ossidattivpermezz ta' espressjoni żejda ta' antiossidanti [61]. Evidenza riċenti wriet ukolldik ir-relaxin-3, li taġixxi permezz ta' RXFP3, għandha l-kapaċità li tnaqqas il-ħsara ossidattivaindott minn deprivazzjoni tal-glukożju fi flieli tal-moħħ ikkultivati, permezz tal-manipulazzjoni tal-sistema ta' ġenerazzjoni ta' ossidu nitriku [48]. L-ispeċifiċità ta' dan l-effett ta' relaxin-3 fl-RXFP3intwera b'inibizzjoni selettiva permezz tal-azzjoni tal-antagonist RXFP3,B1-22R [48]. Meħuda flimkien jidher li RXFP3-assoċja kumplessi ta' sinjalazzjoni (spissimsejħa riċettur somes [10,24]) jistgħu jaġixxu bħala sensor għall-istress ossidattiv u jirregolawir-rispons ċellulari għaliha.

2.3. Ħsara fid-DNA

Is-sekwenza ta 'aċidu amminiku ta' RXFP3 turi siti multipli ta 'fosforilazzjoni għal kinasesinvoluti fid-DDR (jiġifieri, ATM/PRKDC fis-serine 269 u 360:https://scansite4.mit.edu/, aċċessata fit-12 ta’ April 2022). Dan jista 'jispjega l-assoċjazzjoni tiegħu ma' GIT2 fit-tixjiħ unewrodeġenerazzjoni. Kif diskuss, il-ħsara fid-DNA hija waħda mill-karatteristiċi tax-xjuħijaproċess [32]. Intwera li ħafna disturbi avvanzati tat-tixjiħ huma marbutamutazzjonijiet fil-proteini DDR, eż., isseħħ mutazzjoni fl-ATM li tikkawża Ataxia-Telangiectasia(AT) [62]. L-ATM għandu rwol ċentrali fiż-żamma tal-istabbiltà tal-ġenoma u l-fosforilatiproteini involuti fil-proċess kanoniku DDR. Il-fosforilazzjoni preferenzjaliiseħħ fuq residwi tas-serine (S) jew tat-treonina (T) preċeduti minn glutamina (Q), l-hekk imsejjaħMotivi SQ/TQ [63]. Dan huwa meħtieġ għat-tiswija normali tal-ħsara fid-DNA [63]. Interessanti,xi riċerkaturi wrew li ATM protein kinase huwa sensor għal ROS fil-bniedemċelluli, u kkonkludiet li l-ATM jista’ jiġi attivat direttament bl-ossidazzjoni [64]. RXFP3 fih tnejnSQ motifs, li jissuġġerixxi bil-qawwa l-involviment potenzjali ta 'RXFP3 bħala sensor għalstress ossidattiv, li jwassal għat-tixjiħ. RXFP3 fih ukoll sit ta 'fosforilazzjoni għal PRKDC.PRKDC jorbot ma 'motifi SxQ, li fil-każ ta' RXFP3 x hija leucine (L), misjuba fil-sekwenza tar-riċettur f'linja extraċellulari 2. Fil-GPCRs klassiċi tal-klassi A dawn l-ATM u l-PRKDCsiti jkunu jinsabu fid-dominju intraċellulari, filwaqt li f'RXFP3 jinsabu fihomil-linji extraċellulari. Madankollu, huwa probabbli ħafna li f'dan il-każ, is-siti għadhom aċċessibbligħal ATM/PRKDC intraċellulari. Riċentement ġie ipotetizzat li l-GPCRs jistgħu jkunuimdaħħal ġewwa 'l barra f'membrani intraċellulari bħan-nukleu, retikulu endoplasmiku,jew mitokondrija [65–67]. Dan ikun ifisser li l-linji extraċellulari huma aċċessibbli minnATM/PRKDC intraċellulari. Barra minn hekk, intwera wkoll permezz tal-aċċessibbiltà tal-wiċċtbassir topoloġiku li dawn it-tliet siti x'aktarx ikunu aċċessibbli għal idrofili solubblifatturi. Intwera wkoll li l-maġġoranza tal-GPCRs jinżammu ġewwa ċ-ċellularivesikli bħala riżerva ta' riċettur għar-riċiklaġġ tal-membrana tal-plażma [68], u l-motif TRY probabbliiżid l-ammont ta' riċetturi miżmuma intraċellulari [69].

Minbarra s-siti ta 'fosforilazzjoni għal ATM u PRKDC, instab li l-attivazzjonita 'RXFP3, permezz tal-ligand endoġenu tiegħu RLN3, żiedet il-fosforilazzjoni ta' PRKDCfilwaqt li jirriżulta fi tnaqqis tas-suxxettibilità tal-histone H2AX (H2AX) u l-kanċer tas-sider tat-tip 1fosforilazzjoni tal-proteina (BRCA1) [24]. Il-fosforilazzjoni H2AX hija waħda mill-ewwelindikaturi molekulari ta 'ħsara fid-DNA li mbagħad jistgħu jissewwew permezz tal-attività ta'BRCA1. Ko-immunopreċipitazzjoni, bl-użu ta 'purifikazzjoni selettiva ta' affinità ta 'N-terminallyRXFP3 immarkat bl-emagglutinin, indika wkoll l-interazzjoni ta 'RXFP3 u PRKDC attivat,li jenfasizza l-importanza ta 'RXFP3 fit-tiswija tal-ħsara fid-DNA permezz ta' PRKDC [24].

2.4. Alterazzjonijiet epiġenetiċi

Alterazzjonijiet epiġenetiċi għall-aċidi nuklejċi huma komponent tas-sinjalar ċellulari normalipajsaġġ. Alterazzjonijiet għal mudelli ta 'profili epiġenetiċi tul il-proċess ta' tixjiħ huma potenzjalmentwieħed mill-fatturi ewlenin għall-kontroll ta’ trajettorji individwali ta’ tixjiħ b’saħħtu [70–72]. Bħala tixjiħhija marbuta ma' mekkaniżmi epiġenetiċi mibdula ta' regolazzjoni tal-ġeni, bħall-metilazzjoni tad-DNA,modifika tal-histone u remodeling tal-kromatin, u RNAs mhux kodifikanti, il-potenzjal terapewtikuil-kontroll ta’ dawn il-mekkaniżmi huwa strateġija potenzjalment effettiva għall-interdizzjoni tal-ġenerazzjoni ta 'fenotipi ta' tixjiħ patoloġiku. Intwera li l-istatus ta 'metilazzjoni ta'RXFP3 jista 'jkun assoċjat ma' bidliet relatati mat-tixjiħ f'diversi kanċers, inkluż endometrijaliu tumuri malinni ċervikali [73–75]. Intwera wkoll tibdil fl-istatus tal-metilazzjonigħal diversi riċetturi oħra fir-rigward ta' dawn il-kanċers speċifiċi, eż. riċettur ta' orexin-2 [76], CXC chemokine riċettur tat-tip 4 [77], u l-purinoceptor P2X 7 [78]. Huwa interessanti liinnota, madankollu, li fir-rigward tar-rwol ta 'RXFP3 fil-proċess ta' tixjiħ, Huang et al. [79] identifikat bidliet koordinati fir-regolament epiġenetiku RXFP3 flimkien ma 'CIDEA (mewt taċ-ċelluliattivatur CIDEA), li kien implikat ukoll fis-sinjalar molekulari metaboliku favur it-tixjiħattivitajiet [80].

2.5. Sensing ta' Nutrijenti

Il-proċess ta 'tixjiħ kumpless u kkomplikat huwa assoċjat impliċitament mal-glukometabolikusistema. Tabilħaqq, ħafna mill-ewwel ġeni li jirregolaw it-tixjiħ skoperti fi speċi bħalC. eleganskienu kważi kollha assoċjati mas-sistema insulinotropika [81,82]. Minħabba dan, huwa wkoll interessantili wieħed jinnota li s-sostenn metaboliku ta 'kważi l-mard kollu issa jidher, juril-importanza ta' intervent terapewtiku f'dawn is-sistemi [83–92]. Minn interventlat, modifiki sempliċi stil ta 'ħajja sussegwentement wrew li restrizzjoni kalorika(CR) jista 'jkun effettiv fil-kontroll tas-sistema glukometabolika biex ittaffi l-inċidenzau l-kobor tal-mard relatat mat-tixjiħ [93–99]. Għalhekk, huwa ċar li l-abbiltà taċ-ċelloli utessuti biex iħossu sorsi ta 'fjuwil għall-metaboliżmu tal-enerġija huwa kritiku għaż-żamma tal-omeostasitul il-ħajja kollha [100]. Il-komponenti ewlenin tal-mogħdijiet tas-sinjalar sensittivi għall-bidliet fiId-disponibbiltà tan-nutrijenti jinkludu l-insulina, TOR (mira ta’ rapamycin), AMPK (50 -AMP attivatprotein kinase), u s-sistema tar-riċetturi tat-togħma ħelwa [86,101,102]. Indebolimenti ta' dawn is-sinjalarmogħdijiet jistgħu jikkawżaw diversi disturbi metaboliċi. Għalhekk, tfixkel il-funzjonament ta 'AMPKjista 'jnaqqas il-kapaċità ta' reżistenza għall-istress taċ-ċelloli kif ukoll jiġġenera l-iżvilupp ta 'reżistenza għall-insulina [103,104]. L-attivazzjoni jew is-soppressjoni tas-sensuri metaboliċi jistgħu jiżdieduħajja f'diversi organiżmi u jtejbu l-indikaturi relatati mat-tixjiħ fil-bnedmin [105–107].

Filwaqt li ammont konsiderevoli ta 'sensing ta' nutrijenti huwa kkontrollat ​​minn fatturi direttamentmarbuta mas-sistema insulinotropika, hemm bosta sistemi oħra (inklużi GPCRs)li jirregolaw ukoll il-funzjonalità ta’ din il-paradigma li tirregola l-lonġevità. F'dan id-dawl, huwainteressanti li wieħed jinnota li RLN3 huwa peptide simili għall-insulina li ntwera wkoll li huwa akontrollur tas-sensing tan-nutrijenti u l-metaboliżmu kataboliku [108–110]. Li juri aktarsfumatura tal-pożizzjonament tas-sistema RXFP3, ġie muri wkoll dak ir-regolamenttat-teħid tal-ikel huwa wkoll assoċjat ma 'bidliet psikosoċjali, li jissuġġerixxi li RXFP3 jista'jaġixxi bħala rabta bejn risponsi ġeneriċi ta 'stress u mekkaniżmi ta' protezzjoni ċellulari għaltiġġieled l-effetti ħżiena ta' privazzjoni ta' nutrijenti [29]. Biex tkompli tinvestiga dan, itikun interessanti li tiġi investigata proposta bħal din permezz tal-implimentazzjoni tal-RXFP3introduzzjoni ta 'antagonist jew attenwazzjoni ta' espressjoni ta 'RXFP3 selettiva tat-tessut jew sajlenser bilapproċċi qosra ta' hairpin RNA jew CRISPR/Cas9.

2.6. Senescence taċ-Ċellola

Mard relatat mat-tixjiħ huma kkawżati mid-degradazzjoni progressiva tal-integrità ta 'sistemi ta' komunikazzjoni fi ħdan u bejn l-organi. Dan il-proċess huwa assoċjat ma 'tnaqqiseffiċjenza tas-sistemi tas-sinjalar tar-riċetturi u inkapaċità dejjem tikber biex ilaħħqu mal-istress,li jwassal għal apoptożi u senescence ċellulari [111–113]. Senescence ċellulari huwa proċess naturalimatul l-iżvilupp embrijoniku iżda aktar reċentement intwera li huwa wkoll involut fil-iżvilupp ta 'disturbi relatati mat-tixjiħ u issa huwa meqjus bħala wieħed mill-kbarkaratteristiċi tat-tixjiħ. Avvanzi fil-fehim molekulari tal-kumplessità tas-sinjalar tal-GPCRespandew bil-kbir il-kapaċità terapewtika tagħhom [114–118]. Għalhekk, data emerġentiissa jissuġġerixxu l-involviment tal-GPCRs u l-proteini tal-adapter li jassoċjaw fiżikament tagħhoml-iżvilupp tas-senescence ċellulari [119–121]. Bl-effikaċja ppruvata ta 'terapewtiċiImmirar tal-GPCR, huwa raġonevoli li issa jitqiesu l-GPCRs bħala pjattaformi potenzjali għall-kontrollsenescence ċellulari u disturbi relatati mat-tixjiħ. RXFP3 ġie assoċjat funzjonalment ma 'il-proċess tas-senescence f'diversi studji. Riċentement Anckaerts et al. [122] wera liinterventi li kkaġunaw tixjiħ prematur tal-moħħ u senescence (mingħajr telf eċċessiv taċ-ċelluli)fil-kuntest ta 'AD irriżulta fi tnaqqis sinifikanti kemm fl-espressjoni RXFP3 u GIT2fil-kortiċi retrosplenjali. Programmi ċellulari senescent, speċjalment fil-kuntest tax-xjuħija, humaspiss indott mill-piż żejjed taċ-ċelloli bi stress ossidattiv. Diversi studji qabbdudan il-proċess ta 'ħsara għall-alterazzjoni sinifikanti tal-livelli ta' espressjoni RXFP3 [24,123] ukollbħala l-fattur li jirregola ROS PRDX6 [24,124]. PRDX6 sussegwentement intwera li huwa aintegratur kruċjali ta' programmi ta' senescenza ċellulari assoċjati mat-tixjiħ [59]. 

2.7. Proteostasi/Fibrożi

Iż-żamma tal-omeostasi tal-proteini ċellulari, jew proteostasi, teħtieġ il-koordinazzjoni tajbakontroll tas-sintesi tal-proteini, tiwi, integrità konformazzjonali, u fl-aħħar mill-aħħar degradazzjoni. L-attivitajiet tal-proteostasi jikkoordinaw dawn il-proċessi diversi tul il-ħajja ta' kulħaddorganiżmi [125]. In-netwerk regolatorju proteolitiku jiżgura li ċ-ċelloli jkollhom il-proteinijeħtieġu filwaqt li jimminimizzaw l-avvenimenti ta' misfolding jew aggregazzjoni li huma karatteristiċita 'proteinopatiji assoċjati mat-tixjiħ, bħal Alzheimer's, Parkinson's, u Huntington'smarda [126–130]. Issa huwa ċar li l-kapaċità taċ-ċelloli li jżommu proteostasi tgħadditnaqqis matul it-tixjiħ, li jagħmel l-organiżmu suxxettibbli għal dawn il-patoloġiji. Waħdata 'l-aktar konsegwenzi patoloġiċi komuni ta' proteostasi mibdula hija l-disfunzjoni ta 'kumplessi tal-kantina (netwerk ta’ matriċi extraċellulari ta’ glikoproteini u proteoglikani)li jistgħu jikkawżaw fibrożi f'diversi tessuti tul il-ħajja kollha [41]. Minħabba tagħna qabelevidenza wriet dwar l-attività potenzjali kontra t-tixjiħ ta 'RXFP3 [24], huwamhux sorprendenti li komponenti tas-sistema RXFP3/RLN3 intwerew li għandhomattività antifibrotika. Per eżempju, Hossain et al. [131] wera li RLN3, għalkemm qed jaġixxipermezz tar-riċettur RXFP1, jista 'jnaqqas l-espressjoni tal-kollaġen f'kardjomijopatija murinamudell. Intwera wkoll li t-trattament RLN3 ta 'fibroblasti kardijaċi inibixxi ROSu sinteżi tal-kollaġen medjata mill-infjammasomi taħt kundizzjonijiet ta’ glukożju għoli [132]. Filminbarra dan, fil-kuntest ta 'fibroblasts kardijaċi kkultivati, espożizzjoni ta' dawn iċ-ċelloli għalkundizzjonijiet ipergliċemiċi (li jippredisponu għall-fibrożi) jikkawżaw elevazzjoni fil-livelli tal-mRNAta' RXFP3 [133]. Ibbażat fuq din id-dejta, huwa ċar li s-sinjalar RLN3/RXFP3 jista 'jirrappreżenta atriq terapewtika ġdida għall-kardjomijopatija dijabetika [133]. 

Staqsi għal aktar:

Email:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: flimkien ma' 86 15292862950