Il-Kynurenine Pathway — Rabta Ġdida Bejn Immunità Innata u Adattiva fl-Endokrinopatiji Awtoimmuni Parti 2

3.4. Kynurenines u l-Komponenti tas-Sistema Immunità Innata

IFN- u ċitokini Th1 oħra, bħal IL-1, TNF-, u IL-2, jistgħu jistimulaw l-attività ta' IDO1 [138]. L-espressjoni ta' enzimi oħra ta' KP—KMO, KYNU, u 3-HAAO—hija wkoll taħt il-kontroll ta' IFN- [139]. APCs professjonali, bħal DCs, monoċiti, u makrofaġi, jistgħu jesprimu IDO1 wara espożizzjoni għall-IFN [61,75], u jistgħu wkoll jesprimu enzimi oħra ta 'KP f'dawn il-kundizzjonijiet. Tabilħaqq, intwera li l-enzimi kollha tal-KP huma espressi fil-makrofaġi [140] u li dawn iċ-ċelloli jistgħu jipproduċu xi kinurenini, inklużi AA, 3-HK, 3-HAA, PA, u QUIN, wara l-attivazzjoni [141].

L-espressjoni ta 'QUIN kienet osservata f'ċelloli monoċitiċi periferali ta' pazjenti bil-marda ta 'Alzheimer [142]. Barra minn hekk, il-kultura tal-monoċiti ttrattata b'IFN- u supplimentata bi TRP ipproduċiet KYN u 3-HKYN, u n-newtrofili pproduċew KYN ukoll [63]. Bl-istess mod, l-espressjoni tal-enzimi KP intweriet f'DCs derivati ​​minn monoċiti umani, li kienu kapaċi jimmedjaw l-apoptosi taċ-ċelluli Th wara stimulazzjoni b'IFN- [143]. McIlroy et al. [144] wriet li l-maturazzjoni tad-DCs twassal għall-formazzjoni ta' KYN, 3-HKYN, u 3-HAA. Flimkien, iċ-ċelloli li jappartjenu għall-immunità intrinsika, partikolarment l-APCs, jistgħu jikkontribwixxu għad-degradazzjoni tat-TRP u l-akkumulazzjoni ta 'kynurenines—il-metaboliti derivati ​​minn TRP fil-viċinanza ta' ċelloli oħra tas-sistema immuni.

Intwera li l-metaboliti KYN, b'mod partikolari, KYN innifsu, jrażżnu l-attività taċ-ċelloli NK u l-APCs. Loughman et al. [145] wrew li KYN, 3-HKYN, u 3-HAA indeboliw il-kimotassi tan-newtrofili u soppressiw direttament il-migrazzjoni transepiteljali tagħhom indotta mill-UPEC. Barra minn hekk, il-kataboliżmu tat-TRP permezz tal-KP iqaxxar impatt negattiv fuq il-vijabbiltà taċ-ċelluli. L-akkumulazzjoni ta 'metaboliti derivati ​​minn TRP hija tossika għaċ-ċelloli NK u ċelloli TPH -1 derivati ​​minn monoċiti u tista' tinduċi mewt taċ-ċelluli bl-apoptożi [110,146]. Dawn l-effetti huma, għall-inqas parzjalment, medjati mill-attivazzjoni KYN ta 'AhR, li hija espressa fiċ-ċelloli kollha li jappartjenu għas-sistema immuni intrinsika.

Il-marda ta 'Alzheimer hija marda newroloġika komuni ħafna fl-anzjani, li tista' twassal għal konsegwenzi ħżiena bħal telf ta 'memorja u tnaqqis konjittiv. F'dawn l-aħħar snin, aktar u aktar studji wrew li l-immunità għandha rwol importanti fl-okkorrenza u l-iżvilupp tal-marda ta 'Alzheimer.

L-ewwel, l-immunità hija direttament involuta fit-tneħħija tal-proteini assoċjati mal-marda ta 'Alzheimer mill-moħħ. Taħt ċirkostanzi normali, it-tindif taż-żibel fil-moħħ jiddependi prinċipalment fuq is-sistema glimfatika. Fil-pazjenti ta 'Alzheimer, madankollu, il-funzjoni tas-sistema limfatika hija spiss imfixkla, għalhekk iċ-ċelloli immuni huma invokati biex ineħħu l-amilojde żejjed.

It-tieni, l-immunità tista 'tnaqqas il-progressjoni tal-marda ta' Alzheimer billi tnaqqas il-livelli ta 'infjammazzjoni. L-infjammazzjoni hija waħda mir-raġunijiet għaliex ħafna mard newroloġiku progress, u l-marda ta 'Alzheimer mhijiex eċċezzjoni. Studji sabu li ċerti komponenti tas-sistema immuni jistgħu jinibixxu l-okkorrenza ta 'reazzjonijiet infjammatorji, u b'hekk inaqqsu s-sintomi tal-marda.

Barra minn hekk, l-immunità tgħin ukoll biex ittejjeb il-memorja u l-abbiltajiet konjittivi. Il-molekuli immuni għandhom ukoll rwol importanti fil-komunikazzjoni newronali fil-moħħ. Diversi studji wrew li l-preżenza ta 'xi ċelluli immuni tista' tiffaċilita l-interazzjoni bejn in-newroni, u b'hekk ittejjeb il-kapaċità tal-moħħ li jitgħallem u jiftakar.

B'mod ġenerali, l-immunità għandha rwol kruċjali fl-iżvilupp tal-marda ta 'Alzheimer. Minbarra r-reazzjonijiet fiżjoloġiċi, l-emozzjonijiet psikoloġikament pożittivi wkoll għandhom rwol pożittiv fit-tisħiħ tal-immunità. Biex nipprevjenu u nittrattaw il-marda ta 'Alzheimer, għandna nżommu saħħa immuni tajba, u nżommu attitudni pożittiva u ottimiżmu f'qalbna, biex nipprovdu appoġġ aħjar għall-ġisem u l-imħuħ tagħna. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti l-immunità, minħabba li Cistanche huwa rikka f'varjetà ta' sustanzi antiossidanti, bħal vitamina Ċ, karotenojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa u jnaqqsu l-istress ossidattiv. Ittejjeb ir-reżistenza tas-sistema immuni.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

KYN jista 'jikkaġuna l-produzzjoni ta' IDO1 intraċellulari permezz tal-linja ta 'rispons pożittiv, pereżempju, KYN jista' jinvolvi AhR fiċ-ċitosol ta 'DCs, u l-interazzjoni KYN-AhR irriżulta fl-amplifikazzjoni tal-espressjoni IDO1 [87], b'soppressjoni simultanja ta' stimulazzjoni u ko -espressjoni ta 'molekuli stimulatorji f'DCs, kif ukoll tippromwovi l-produzzjoni ta' ċitokini anti-infjammatorji minn dawn iċ-ċelloli [147]. Bl-istess mod, KYNA instab ukoll li jattiva AhR, iżda b'mod differenti minn KYN. L-interazzjoni ta' KYNA/AhR irriżulta fil-produzzjoni ta' IL proinfjammatorju -6 [148]. Madankollu, KYNA huwa wkoll ligand għar-riċettur 35 akkoppjat mal-proteini G (GPR35), li huwa espress f'monoċiti umani, newtrofili, DCs, eosinofili, ċelluli NK u ċelluli T. L-interazzjoni KYNA-GPR35 tnaqqas ir-rispons infjammatorju fil-monoċiti u l-makrofaġi indotti minn stimulazzjoni b'LPS u tikkontrolla r-rilaxx taċ-ċitokini fiċ-ċelloli NK [149].

Fil-qosor, jidher li l-attivazzjoni tal-KP medjata minn IDO1-fiċ-ċelloli tal-immunità intrinsika tista 'tikkontribwixxi b'mod ta' benefiċċju biex tillimita r-rispons infjammatorju eċċessiv, u tipproteġi t-tessut lokali minn ħsara medjata mill-infjammazzjoni.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites, u l-Komponenti tas-Sistema Immune Adattiva 3.5.1. Sottogruppi taċ-Ċelloli T

Iċ-ċelluli T huma maqsuma f'żewġ tipi ewlenin: ċelluli T ċitotossiċi u ċelluli T helper. Iċ-ċelluli T li jesprimu l-molekula CD4 (ċelluli CD4 flimkien ma 'T) huma ċelluli T helper (Th), filwaqt li ċ-ċelluli T li jesprimu l-molekula CD8 (ċelluli CD8 flimkien ma' T) huma ċelluli T ċitotossiċi, li jistgħu jeqirdu direttament ċelluli malinni, infettati u senexxenti. 150]. Iċ-ċelloli huma kruċjali għar-risponsi immuni matul id-difiża tal-host kontra patoġeni detrimentali, iżda jistgħu wkoll ikollhom rwol importanti bħala mutur ta 'mard infjammatorju u awtoimmuni [151]. Bħalissa, iċ-ċelloli Th jistgħu jinqasmu f'diversi sottopopolazzjonijiet: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, ċelluli T helper follikulari (Tfh), u Tregs, skont il-profil taċ-ċitokini li jipproduċu [150,151]. Id-differenzjazzjoni ta’ kull subsett Th tiddependi fuq l-espressjoni ta’ fatturi ta’ traskrizzjoni speċifiċi: T-bet għaċ-ċelloli Th1, proteina li torbot GATA 3 (GATA3) għaċ-ċelloli Th2, riċettur orfni relatat mar-riċettur tal-aċidu retinojku-t (ROR t) , AhR għaċ-ċelloli Th17 u Th22, limfoma taċ-ċelluli B-6 (Bcl-6) għaċ-ċelloli Tfh, u Foxp3 għal Tregs [152]. Is-sottosettijiet taċ-ċelluli Th huma definiti miċ-ċitokini tal-firma li jesprimu u l-funzjonijiet effettur speċjalizzati tagħhom.

Iċ-ċelloli Th1 huma definiti mill-produzzjoni tagħhom ta' IL-2 u IFN- , iżda wkoll jipproduċu diversi ċitokini, inklużi TNF- , lymphotoxin, u GM-CSF. Iċ-ċelloli Th1 huma partikolarment effettivi biex jattivaw mekkaniżmi mikrofaġiċi mikrofaġi kontra patoġeni intraċellulari. Huma involuti f'infjammazzjoni medjata miċ-ċelluli u reazzjonijiet ta 'sensittività eċċessiva tat-tip imdewma [150,152].

Iċ-ċelloli Th2 huma l-aktar magħrufa għall-produzzjoni ta' IL-4, IL-5, u IL-13, kif ukoll IL-9 u IL-10. Dawn iċ-ċelloli għandhom rwol fl-eliminazzjoni ta 'parassiti extraċellulari u jinvolvu f'allerġiji u mard atopiku [150,153]. Huma prinċipalment responsabbli għall-immunità umorali permezz tal-attivazzjoni taċ-ċelluli B, ċelluli mast, u l-produzzjoni ta 'immunoglobulina E. Intwera li l-espressjoni IL-4 in vivo tista' tipproteġi ċ-ċelluli B awtoreattivi mill-apoptosi, ittejjeb is-sopravivenza tagħhom, u jinduċi attivazzjoni ta 'ċelluli B awtoreattivi [154]. Min-naħa l-oħra, iċ-ċitokini Th2 jistgħu jimmedjaw il-protezzjoni kontra l-infjammazzjoni dipendenti minn Th1- jew jistgħu jrażżnu direttament l-iżvilupp Th1/Th17 permezz ta' IL-4/IL{-13, rispettivament [150].

Iċ-ċelloli Th17 huma s-sors ewlieni ta’ IL-17A (komunement imsejħa IL-17) u IL-17F, għalkemm ċelloli oħra, inklużi ċelloli NK u makrofaġi, intwerew ukoll li jesprimu IL-17. Il-familja IL-17 taċ-ċitokini tinkludi diversi komposti involuti fil-protezzjoni tal-uċuħ mukożi kontra patoġeni extraċellulari. Bħalissa hemm sitt membri tal-familja IL-17 magħrufa, li huma mmarkati b'ittri minn A sa F [155]. IL-17A u IL-17F ġew implikati fi spettru wiesa' ta' mard infjammatorju u awtoimmuni—wara kollegaw mar-riċetturi tagħhom—IL-17RA u IL-17RC, iż-żewġ ċitokini jistgħu jinduċu sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, bħal IL-6, IL{-1, IL{-8, TNF- , u chemokine CXCL1, li jiffavorixxu l-infjammazzjoni tat-tessuti, ir-reklutaġġ ta' newtrofili, attivazzjoni ta 'ċelluli immuni intrinsika u t-tisħiħ tal-funzjonijiet taċ-ċelluli B [156]. Barra minn hekk, is-sinjalar IL-17 jinduċi r-rilaxx ta’ medjaturi infjammatorji oħra, bħall-molekula ta’ adeżjoni interċellulari 1 (ICAM-1), prostaglandin E2, u matrix metaloproteinases, li jistgħu jibdew diversi loops ta’ feedback pożittiv li jkomplu jżidu. Sekrezzjoni ta' IL-17, li tikkawża infjammazzjoni kronika u ħsara fit-tessuti [157]. Minbarra IL-17, iċ-ċelloli Th17 jistgħu wkoll inixxu IL-21, IL-22, IL-25, u IL-26 (fil-bnedmin); madankollu, il-maġġoranza tal-funzjonijiet patoġeniċi taċ-ċelloli Th17 kienu relatati mas-sekrezzjoni ta' IL-17 [158]. Minħabba r-rwol importanti ta' IL-17A u IL{-17F fl-induzzjoni ta' infjammazzjoni tat-tessuti, iċ-ċelluli Th17 intwerew li għandhom rwol kritiku fl-etjopatoġenesi ta' ħafna mard awtoimmuni, li fih Th1 kien ikkunsidrat oriġinarjament. fattur dominanti. Il-funzjoni Th17 tiddependi fuq il-kombinazzjonijiet ta 'ċitokini espressi fl-ambjent lokali, u r-regolamentazzjoni tad-divrenzjar ta' dawn iċ-ċelloli hija medjata minn ċitokin kumpless u fattur ta 'traskrizzjoni, li jista' jirriżulta f'funzjonijiet kemm patoloġiċi kif ukoll protettivi ta 'dawn iċ-ċelloli f'mard infjammatorju u awtoimmuni.

Intwera li ċ-ċelloli Th17 jistgħu jipproduċu ċ-ċitokin anti-infjammatorju IL-10 meta ġew stimulati b'IFN- jew IFN- [159]. Għall-kuntrarju, IL-23 intwera li jnaqqas l-espressjoni ta' IL-10 fl-iżvilupp ta' ċelluli Th17, li jinduċi subsett Th17 proinfjammatorju li jista' jipproduċi IL-17 [160]. Barra minn hekk, iċ-ċelluli Th17 juru plastiċità għolja—jistgħu jiddifferenzjaw f'settijiet oħra ta 'ċelluli T f'ambjenti differenti, pereżempju, ċelluli Th17 maturi jistgħu jiġu trasformati minn IL-6 f'ċelluli Th1 li jipproduċu IFN- [161].

Tregs għandhom rwol kruċjali fit-tolleranza tal-immunità u l-kontroll tal-awtoimmunità [162]. Tregs jesprimu l-fattur tat-traskrizzjoni tal-firma—Foxp3—li huwa importanti fl-iżvilupp, id-divrenzjar u l-funzjonijiet regolatorji tagħhom [163]. Is-sottosettijiet Treg li jesprimu Foxp3 jinkludu kemm Tregs li jseħħu b'mod naturali (nTregs) iġġenerati fit-timu kif ukoll indotti permezz ta' Tregs ta' maturazzjoni post-timika (iTregs), li jistgħu jiddifferenzjaw aktar f'ċelluli Foxp3 plus (Th3) u ċelluli Foxp3−, imsejħa wkoll Tr1 [164] . Id-divrenzjar Th3 iseħħ prinċipalment wara l-inġestjoni orali ta 'antiġeni eżoġeni, u dawn iċ-ċelloli jgħinu t-tnixxija ta' IgA billi jirrilaxxaw TGF- u juru proprjetajiet soppressivi dwar iċ-ċelloli Th1 u Th2 [165]. Iċ-ċelloli Tr1, li huma sors dominanti ta' IL-10 fis-sistema immuni, għandhom rwol importanti fl-inibizzjoni tal-awtoimmunità u l-infjammazzjoni [166]. L-effetti immunosoppressivi ta' IL-10 huma medjati permezz tal-impatt tiegħu fuq ir-regolazzjoni baxxa tal-espressjoni ta' MHC-II u molekuli ko-stimulatorji: CD80, CD86, u CD28 fuq APCs, u l-mitigazzjoni ta' attivat. ċelluli mast, makrofaġi kif ukoll tnaqqis tar-rilaxx taċ-ċitokini proinfjammatorji tagħhom [167].

TGF- huwa prodott minn ċelluli nTreg u Th3; madankollu, ħafna ċelluli immuni u mhux immuni jistgħu wkoll jissintetizzaw din iċ-ċitokina. TGF- huwa meħtieġ għall-ġenerazzjoni ta 'iTregs minħabba li l-induzzjoni ta' espressjoni Foxp3 mmexxija minn TGF- tikkonverti ċelluli T naive fi Tregs. Dan ir-rispons pożittiv bejn TGF- u Foxp3 għandu rwol essenzjali fiż-żamma ta 'tolleranza periferali u manutenzjoni ta' Tregs [168]. In vivo, Tregs li jipproduċu TGF intwerew li jrażżnu r-risponsi taċ-ċelluli T awtoimmuni, jinibixxu l-produzzjoni ta' IL-17, u jtejbu l-espressjoni ta' Foxp3 fiċ-ċelloli Th [169].

Illum il-ġurnata, Tregs huma rikonoxxuti bħala immunoregolaturi importanti f'ħafna mard infjammatorju u awtoimmuni, u terapiji ċellulari li jużaw dawn iċ-ċelloli bħalissa għaddejjin minn provi kliniċi għat-trattament ta 'dawn il-patoloġiji [170,171]. Madankollu, ta 'min jiftakar li wħud miċ-ċitokini prodotti minn Tregs, inklużi IL-10 u TGF- , jista' mhux dejjem ikollhom potenzjal anti-infjammatorju, u taħt ċerti kundizzjonijiet, jistgħu jtejbu l-funzjoni u l-attività taċ-ċelloli patoġeniċi. . Intwera li IL-10 jista’ jattiva ċ-ċelloli B, iżid il-funzjoni tagħhom bħala APCs u jmexxi l-maturazzjoni taċ-ċelloli B fiċ-ċelloli tal-plażma [172]. TGF- huwa assoċjat ukoll ma' diversi effetti pro-infjammatorji, bħall-iżvilupp ta' ċelloli Th17 li jipproduċu IL-17-, li jippromwovu l-infjammazzjoni [158]. TGF- jista' jiġġenera ċelluli Th li jipproduċu IL-9-, li jippromwovu l-patoloġija tat-tessuti. Kemm TGF- u IL-10 itejbu s-sopravivenza taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T u jżidu l-produzzjoni tagħhom ta' IL-17 u IFN- [173,174]. Dan il-fenomenu jidher li probabbilment huwa mekkaniżmu li bih is-sistema immuni żżomm il-bilanċ tagħha.

3.5.2. IDO1, Kynurenines, u Ċelloli T

Kif ġie ppreżentat hawn fuq, l-induzzjoni IDO1 fiċ-ċelloli li jappartjenu għall-immunità intrinsika wasslet għat-tnaqqis ta 'TRP u l-ġenerazzjoni ta' KYN u l-metaboliti tiegħu (Figura 2), li huma r-regolaturi importanti tal-immunità adattiva [25], li jikkontribwixxu għat-tul twil. -immunotolleranza dejjiema b'diversi mekkaniżmi distinti (Figura 3).

Waħda mit-teoriji ta 'qabel tippostula li t-tqassim tat-TRP irażżan il-proliferazzjoni taċ-ċelluli T permezz ta' tnaqqis sostanzjali tar-riżors ta 'dan l-aċidu amminiku fil-mikroambjenti tat-tessuti lokali. Ġie postulat li ċ-ċelluli T defiċjenti minn TRP ma jistgħux jissintetizzaw proteini suffiċjenti għall-proliferazzjoni wara l-preżentazzjoni tal-antiġeni mill-APCs [175]. It-tnaqqis ta' TRP dipendenti minn IDO1-jattiva s-sensorju ta' l-aċidu amminiku—GCN2K fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T [176]—li jikkontrolla programmi ta' traskrizzjoni u ta' traduzzjoni li jgħaqqdu t-tkabbir taċ-ċelluli mad-disponibbiltà ta' l-aċidu amminiku [177]. Permezz tal-attivazzjoni ta 'GCN2K, IDO1 jista' jirregola enzimi li jipparteċipaw fis-sintesi tal-aċidu xaħmi fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T [176]. Is-sintesi tal-aċidu xaħmi hija regolata 'l fuq mal-attivazzjoni taċ-ċelluli T u hija meħtieġa għall-prevenzjoni tal-mewt taċ-ċelluli li qed jipproliferu [178].

Għalhekk, l-attivazzjoni dipendenti ta' IDO1-GCN2K u t-tnaqqis tas-sintesi ta' aċidu xaħmi jfixklu l-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T f'nisel taċ-ċelluli effetturi. Fallarino et al. [81] wera li kemm it-tnaqqis tat-TRP kif ukoll it-taħlita tal-metaboliti ewlenin tat-TRP: KYN, 3-HKYN, u 3-HAA jistgħu jinduċu r-regolazzjoni baxxa dipendenti fuq GCN2K tar-riċettur taċ-ċelluli T (TCR) zeta kumpless -katina f'ċelluli CD8 flimkien ma 'T, li rriżultat f'funzjoni effettur ċitotossika indebolita ta' dawn iċ-ċelloli. Filwaqt li ċ-ċelluli CD4 flimkien ma' CD25- T f'dawn il-kundizzjonijiet ġew ikkonvertiti għal fenotip Treg permezz ta' proċess li jeħtieġ GCN2K, tnaqqis fil-produzzjoni ta' IL-2, u żieda ta' IL-10 u TGF- . Il-ġuħ ta’ TRP permezz ta’ IDO1 ma jaġixxix biss permezz ta’ inattivazzjoni tat-TCR, iżda, flimkien mal-induzzjoni ta’ Fas, timmedja l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G1 ta’ nofs li twassal għal apoptosi taċ-ċelluli T, anerġija klonali, u inibizzjoni ta’ risponsi taċ-ċelluli T speċifiċi għall-antiġeni. 56].

L-istudju l-ġdid ta 'Eleftheriadis et al. [179] wera li IDO1, permezz tal-attivazzjoni ta 'GCN2K, jirregola l-livelli ta' katina zeta kumplessa TCR u cMyc, li jirriżulta fit-tnaqqis tal-enzimi ewlenin involuti fil-glikolisi aerobika u l-glutaminoliżi, li huma meħtieġa għaċ-ċelluli T attivati ​​u proliferanti malajr. L-istudju indikat uża sistema ħielsa minn APCs KKYN ta’ ċelluli T iżolati u attivati, u l-awturi wrew li l-attivazzjoni diretta tal-GCN2K minn TRP hija biżżejjed għall-inibizzjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T u li dan jista’ jkun mekkaniżmu intrinsiku taċ-ċelluli għal il-kontroll tal-proliferazzjoni. Barra minn hekk, 3-HAA intwera li tikkawża soppressjoni immuni billi tinduċi apoptożi fiċ-ċelloli T permezz tat-tnaqqis tal-glutathione [80]. Hayashi et al. [180] identifika mekkaniżmu potenzjali ieħor ta' azzjoni 3-HAA, li jinvolvi l-inibizzjoni ta' sinjalazzjoni ta' proteina kinase dipendenti 3-fosfoinositide fiċ-ċelluli T, li rriżulta f'apoptosi taċ-ċelluli T.

Fil-maġġoranza tal-istudji msemmija, il-proprjetajiet immunosoppressivi ta' IDO1 ġew evalwati f'medja ta' kultura ħielsa minn aċidi grassi. Madankollu, meta l-aċidi grassi ħielsa ġew miżjuda mal-kulturi taċ-ċelluli, IDO1 żied l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi ħieles u għalkemm ippromwova d-divrenzjar Tregs, ma induċiex apoptożi jew inibixxi l-proliferazzjoni ta 'ċelluli CD4 flimkien ma' T [181]. Anki jekk IDO1 inaqqas il-glikolisi u l-glutaminolisi billi jattiva GCN2K, jista 'jżid l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi ħieles billi jattiva AhR, li jipprovdi l-enerġija meħtieġa għas-sopravivenza u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T [182]. Għalhekk, kuntrarjament għall-ipoteżi preċedenti li l-mogħdijiet medjati minn IDO1-soppressaw il-funzjoni taċ-ċelluli CD4 flimkien ma’ T billi jinduċu l-apoptożi, jinibixxu l-proliferazzjoni, u jippromwovu d-divrenzjar lejn fenotip regolatorju taċ-ċelluli T, id-dejta aktar reċenti wriet li f’ambjent normali li fih aċidi grassi, l-effett immunosoppressiv ta 'IDO1 ma jistax jiġi attribwit għal tnaqqis fil-proliferazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelloli CD4 flimkien ma' T.

Bilanċ taċ-Ċelloli IDO1, Kynurenines, u Th1/Th2

Dejta sperimentali wriet li IDO1 għandu proprjetajiet immunosoppressivi importanti involuti fit-tolleranza immuni u r-regolament Th1/Th2. L-espressjoni ta 'IDO1 fid-DCs ikkawżat soppressjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T tal-bniedem, u ħoloq privileġġ immuni lokali [75]. L-attività IDO1 f'pDCs timblokka l-espansjoni ta 'ċelluli T CD4 plus u CD8 plus naive, u l-ġenerazzjoni ta' limfoċiti T ċitotossiċi (CTLs) u ċelluli Th1, filwaqt li għandhom inqas impatt fuq iċ-ċelluli Th2 [80]. Mekkaniżmu simili kien osservat fir-rigward ta' eosinofili umani li jesprimu IDO1-, li preferenzjali inibixxu ċ-ċelluli Th1 iżda ppromwovu ċ-ċelluli Th2 [62]. Barra minn hekk, intwera tnaqqis fil-produzzjoni ta 'ċitokini Th1 u żieda fil-livelli ta' ċitokini Th2 fiċ-ċelloli tal-milsa tal-marieni wara inibizzjoni farmakoloġika ta 'IDO1 [183]. Dawn ir-riżultati ssuġġerew li l-induzzjoni preferenzjali ta 'apoptożi fiċ-ċelloli Th1, iżda mhux fiċ-ċelloli Th2, kienet dovuta għal żieda fis-suxxettibilità taċ-ċelloli Th1 għall-produzzjoni KYN indotta minn IDO1- jew il-formazzjoni ta' metaboliti downstream ta 'KP [184].

Madankollu, in vivo, studji dwar l-ażżma kkaġunata mill-ovalbumin fil-ġrieden ipprovdew riżultati kontradittorji. Annimali defiċjenti ta' IDO1-urew risponsi Th2 aktar dgħajfa meta mqabbla mal-kontrolli, meta sfidanti b'antiġen inalat u l-livelli tas-serum tagħhom ta' IgE speċifiċi għall-antiġeni kienu aktar baxxi, li jindika li d-defiċjenza ta' IDO1-protetta kontra l-ażżma indotta mill-ovalbumina [ 185]. Filwaqt li, f'mudell murini ieħor ta 'ażżma bl-użu ta' l-istess sensitizzazzjoni, l-induzzjoni ta 'espressjoni IDO1 inibit Th2-ażżma indotta [186]. L-ispjegazzjoni komprensiva għal dawn l-effetti kontradittorji saret minn MacKenzie et al. [187], li sabu li waqt il-preżentazzjoni ta 'antiġeni u patoġeni minn DCs għal ċelluli T, ċelluli Th naive qed jittrasformaw għal subsettijiet Th1, u l-produzzjoni INF toħloq mikroambjent Th1 dominanti, li jinibixxi d-divrenzjar Th2. Peress li IFN- jinduċi DCs jesprimu IDO1, tnaqqis fil-livell TRP, assoċjat ma 'żieda fil-kynurenines, jikkawża apoptosi taċ-ċelluli Th1 u sopravivenza magħżula taċ-ċelluli Th2, li jaġixxi bħala linja regolatorja biex jillimita r-risponsi taċ-ċelluli Th1 attivi żżejjed.

Evidenza reċenti tissuġġerixxi li l-proprjetajiet immunomodulatorji ta 'IDO1 huma fil-biċċa l-kbira dovuti għall-akkumulazzjoni ta' metaboliti KYN flimkien ma 'tnaqqis ta' TRP [32]. Intwera li l-kataboliti KP huma medjaturi bijoloġiċi importanti fir-regolazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli Th1 u Th2, għalkemm iċ-ċelluli Th2 huma inqas sensittivi għall-metaboliti TRP [188]. Iż-żieda ta' metaboliti KYN eżoġeni KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN, u PA ma' kulturi ta' ċelluli T uriet li l-komposti jistgħu jinibixxu l-proliferazzjoni u jinduċu apoptożi ta' ċelluli T attivi f'livelli ta' TRP fiżjoloġikament rilevanti aktar milli it-teorija preċedenti ta '"tnaqqis TRP" tissuġġerixxi [59,110,183,189]. HAA u QUIN ikkawżaw apoptożi selettiva in vitro ta' ċelluli Th1 murini iżda mhux Th2. Dan il-proċess kien osservat f'konċentrazzjonijiet relattivament baxxi ta 'dawn il-kynurenines, ma kienx jeħtieġ interazzjonijiet tal-ligand Fas/Fas, u kien assoċjat mal-attivazzjoni ta' caspase-8 u r-rilaxx ta 'cytochrome c mill-mitokondrija [80]. Orihara et al. [190] wera li QUIN kien kapaċi jnaqqas il-produzzjoni taċ-ċitokini Th1, Ca2 flimkien mal-fluss, il-proliferazzjoni, u s-sopravivenza taċ-ċelloli Th1-bħal induzzjoni akbar tal-mewt taċ-ċelluli, filwaqt li ċ-ċelluli bħal Th2-kienu meħlusa, li jwassal għal dominanza akbar ta' Th2-. Flimkien, il-bidla tal-bilanċ Th1/Th2 li tiffavorixxi s-sopravivenza taċ-ċelluli Th2 evokata mill-attivazzjoni KP tidher li tillimita l-attivazzjoni mhux ikkontrollata tal-immunità adattiva.

Għandu jiġi enfasizzat li l-effetti deskritti tal-metaboliti KP fuq l-unction u l-vijabbiltà taċ-ċelloli tas-sistema immuni adattiva jistgħu jiġu parzjalment medjati minn AhR, li huwa espress ħażin f'ċerti sottotipi ta 'ċelluli T, bħal Th, Th17, u ċelluli Treg naive, billi ċ-ċelloli Th1 kompletament differenzjati jonqsu milli jirregolaw l-AhR wara l-attivazzjoni u ma jistgħux jiġu modulati direttament permezz ta 'ligazzjoni AhR [191]. L-AhR attivat irażżan ir-risponsi immuni taħt kundizzjonijiet normali, filwaqt li l-eduzzjoni tal-attività AhR ittejjeb dawn ir-risponsi [192]. Madankollu, ir-riżultati tal-istudji li jinvestigaw ir-rwol tal-AhR fil-modulazzjoni tar-rispons immuni kultant huma diverġenti. L-attivazzjoni tal-AhR minn tossini ambjentali hija differenti minn dik li dehru wara l-istimulazzjoni bil-ligandi naturali tagħha, pereżempju, l-attivazzjoni tal-AhR taċ-ċelluli T mid-diossina intweriet li tinibixxi l-immunità bil-ġenerazzjoni ta' Tregs, filwaqt li marret għall-agħar l-immunità wara attivazzjoni b'{{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ligand endoġenu derivat minn TRP [193].

Bi qbil ma 'din it-teorija, Ambrosio et al. [194] sabet li t-trattament tad-dioxin ta 'infezzjoni ta' Trypanosoma cruzi fil-ġrieden irriżulta f'żieda fil-mewt ta 'ċelluli T attivati ​​u numru elevat ta' Tregs li jipproduċu TGF-. Il-ligand AhR dgħajjef—3-HKYN—kien ukoll kapaċi jinduċi Tregs u jtejjeb il-proporzjon żbilanċjat bejn ċelluli T attivati ​​u Tregs matul il-fażi kronika tal-infezzjoni, iżda huwa biss parzjalment effiċjenti fil-kontroll tal-parasitemija u mhux kapaċi. biex jinqeredha. Barra minn hekk, ġie osservat ukoll effett negattiv ta 'attivazzjoni qawwija ta' AhR fuq l-iżvilupp tal-memorja CD8 flimkien ma 'ċelluli T. Il-ligazzjoni ta 'AhR illimitat id-differenzjazzjoni ta' ċelluli T CD8 flimkien ma 'memorja, probabbilment permezz ta' regolazzjoni indiretta, dipendenti fuq AhR ta 'DCs, simili għal dan osservat ma' ċelluli Th1 [193].

Bilanċ taċ-Ċelloli IDO1, Kynurenines u Tregs/Th17

IDO1 jikkontribwixxi għar-regolamentazzjoni immuni billi jassisti l-funzjoni effetur Tregs. F'pDCs murini ttrattati b'TGF-, IDO1 jista 'joħloq sinjalazzjoni għal tolleranza immuni fit-tul billi jittrasforma ċelluli CD4 flimkien ma' T f'Foxp3 immunosoppressivi flimkien ma' Tregs [81,195], li, min-naħa tagħhom, jistgħu jinduċu espressjoni IDO1 f'pDCs u newtrofili [83]. Tregs funzjonalment inattivi akkwistaw attività soppressiva qawwija meta kkultivati ​​flimkien ma' pDCs li jesprimu IDO1-. Ta' min jinnota li pDCs IDO1-kompetenti jipprevjenu r-rispons taċ-ċelluli T effeturi u jippromwovu d-divrenzjar ta' Tregs biss meta kundizzjonijiet jew trattamenti lokali jinduċu pDCs biex jesprimu IDO1 u li s-sinjalar GCN2K kien ukoll kruċjali għall-attivazzjoni ta' Tregs. Barra minn hekk, dan il-proċess dipendenti fuq IDO1/GCN2K ta 'attivazzjoni ta' Tregs kien ristrett mill-MHC u ġie evitat mill-imblokk CTLA4 [196]. Ir-riċetturi B7 fuq DCs IDO1-pożittivi jingħaqdu ma' CTLA4 fuq Tregs u jġiegħelhom jipproliferaw, u l-imblokk tal-assi CTLA4/B7 iweġġa' l-attività enżimatika IDO1 u l-attivazzjoni Tregs, li jindika li CTLA4 flimkien ma' Tregs liga B7 fuq pDCs biex iżommu Attività IDO1 fil-pDCs [84]. Tregs attivati ​​minn IDO1 irregolaw b'mod notevoli l-espressjoni ta 'PD-L1 u PD-L2 fuq DCs fil-mira, u l-abbiltà ta' Tregs li jrażżnu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T ġiet imneħħija minn antikorpi kontra l-mogħdija PD-1/PD-L iżda ma kinitx dipendenti fuq IL-2, IL-10, jew TGF- [196].

Għalhekk, l-attività IDO1 f'pDCs tippromwovi d-differenzjazzjoni de novo Treg minn prekursuri naive CD4 plus, u l-istess riżultati seħħew meta prekursuri naive CD4 plus kienu kkultivati ​​b'TRP baxx / medju ta 'kynurenines għoli, li implika direttament il-kataboliżmu TRP fil-ġenerazzjoni Tregs [81]. Barra minn hekk, l-espressjoni IDO1 intweriet li timblokka l-konverżjoni ta 'Tregs għal ċelluli Th17 bl-attivazzjoni tal-mogħdija GCN2K u soppressjoni tal-produzzjoni IL-6 f'pDCs [82]. B'dan il-mod, IDO1 mhux biss irażżan iċ-ċelluli T effeturi direttament iżda wkoll indirettament jista 'jinfluwenza l-attività tas-soppressor ta' Tregs dwar iċ-ċelluli Th1, Th2, jew Th17. Madankollu, l-inibizzjoni tar-rispons/proliferazzjoni taċ-ċelluli T tidher li tiddependi fuq il-mikroambjent, peress li l-esponiment ta' Tregs għal IL proinfjammatorju -6 huwa rikonoxxut li jaqleb Tregs maturi f'fenotip li jfakkar iċ-ċelloli Th17 [197]. Min-naħa tiegħu, KYN li jirriżulta mill-attivazzjoni ta 'IDO1 promossa per se l-espressjoni ta' IDO1 permezz ta 'azzjoni agonistika fuq AhR f'DCs [77,78,198], u ħoloq ħolqa pożittiva msaħħa effetti medjati minn IDO f'dawn iċ-ċelloli. L-attivazzjoni tal-ligand ta' AhR kemm fuq iċ-ċelluli T kif ukoll fuq il-pDCs ġiet irrappurtata li tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' Tregs u t-trażżin ta' Th17 [199,200]; madankollu, intwera wkoll li jattiva IDO1 fid-DCs [198], li jissuġġerixxi linja 'l quddiem fl-attivazzjoni AhR indotta minn KYN. F'konformità ma' dawn, intwera r-rwol protettiv tal-attivazzjoni ta' IDO1 f'enċefalomielite awtoimmuni sperimentali (EAE) fil-firien [201], u l-espressjoni ta' IDO1 f'DCs indotta mill-amministrazzjoni tal-estroġenu wasslet għal apoptożi konkomitanti taċ-ċelluli T assoċjata ma' soppressjoni tal-EAE u rata mnaqqsa ta' rikadiet waqt it-tqala [202]. B'kuntrast, l-imblukkar farmakoloġiku ta 'IDO1 wassal għal żieda fir-risponsi Th1 u Th17, tnaqqis fir-risponsi Treg, u aggravament EAE b'mod ġenerali [203].

KYNA ġie identifikat ukoll bħala agonist qawwi tal-AhR [148], madankollu, studji li juru direttament l-effett possibbli medjat mill-AhR ta 'KYNA fuq il-modulazzjoni tal-assi Treg/Th17 kienu neqsin. Filwaqt li, KYNA ġie rrappurtat li jnaqqas l-espressjoni ta’ IL-17 fiċ-ċelluli T attivati ​​u li jnaqqas iċ-ċelluli Th17 b’mod ieħor — billi jaġixxi fuq riċettur 25 akkoppjat mal-proteini G (GPR35) fuq DCs, u jikkawża s-soppressjoni tal-IL tagħhom -23 produzzjoni [204]. Indipendentement, l-istudju reċenti ta 'Engin et al. [205] wriet li l-akkumulazzjoni ta 'KYNA, minħabba l-espressjoni żejda tal-IDO1 bl-attivazzjoni ta' AhR, tinduċi l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni AhR/IL{-6/STAT3 u differenzjazzjoni ta' ċelluli CD4 u T naive lejn ċelluli Th17. Billi jinibixxi Tregs, li jwassal għal żbilanċ Treg/Th17 u maltempata taċ-ċitokini, li tikkawża l-konsegwenzi fatali tal-infezzjoni SARS-CoV-2. Din is-sejba l-ġdida tissuġġerixxi li KYNA jista 'jkollha rwol oppost għal KYN fil-modulazzjoni tal-bilanċ tal-assi Treg/Th17. Dan huwa konformi mal-osservazzjoni preċedenti li IDO1 għandu rwol vitali fil-konverżjoni ta' Tregs f'ċelloli Th17 billi jimblokka l-produzzjoni ta' IL-6, li hija meħtieġa għal din il-konverżjoni. Il-fenotip ta' Tregs ipprogrammati mill-ġdid wara l-imblukkar IDO1- ġie deskritt bħala li jixbah "ċelluli T-helper multifunzjonali", li jesprimu flimkien ċitokini differenti, bħal IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, u TNF- [206].

Metabolit ieħor downstream KYN—3-HAA—intwera li jnaqqas ir-risponsi Th1 u Th17 u jgħolli r-rispons Treg, parzjalment mill-azzjoni indiretta tad-DCs. L-amministrazzjoni ta 'dan il-kompost irriżulta f'titjib ta' EAE fil-ġrieden [203]. DCs ittrattati b'3-HAA in vitro naqqsu l-produzzjoni ta' IL-6 tagħhom u żiedu l-espressjoni ta' TGF- . Barra minn hekk, meta DCs ittrattati 3-HAA kienu kkoltivati ​​flimkien ma 'ċelluli CD4 u T naive, il-ġenerazzjoni ta' Tregs ġiet stimulata [203]. Dawn ir-riżultati wrew li IDO1, bil-ġenerazzjoni ta' 3-HAA, jista' jtejjeb l-espressjoni ta' TGF f'DCs u jippromwovi d-divrenzjar ta' Tregs. Barra minn hekk, it-terapija bl-aċidu N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl) anthranilic, derivattiv attiv oralment ta' 3-HAA analog (tranilast), bl-istess mod wriet effett soppressiv fl-EAE, b'inqas rikadiet u aktar ħfief osservati f' l-annimali ttrattati [207].

Bl-istess mod, l-aċidu cinnabariniku, metabolit KYN endoġenu inqas magħruf, kien kapaċi jipproteġi kontra EAE billi jsaħħaħ Tregs għad-detriment ta 'Th17 [208].

Fil-qosor, kemm KYN kif ukoll il-metaboliti downstream tiegħu jaffettwaw il-bilanċ tas-sistema Th17/Tregs, u jibdlu dan il-bilanċ favur it-Tregs immunosoppressivi.

3.6. Kynurenines u IL-2 Sinjali

Iċ-ċelloli CD4 plus T tal-memorja huma kritiċi biex jiżguraw protezzjoni immuni fit-tul, u t-tnaqqis tagħhom huwa marbut ma 'infjammazzjoni persistenti. Is-sopravivenza taċ-ċelluli CD4 u T tal-memorja tiddependi fuq sinjali pprovduti miċ-ċitokini -katina-riċettur, bħal IL-2 [209]. Dagenais-Lussier u coworkers [210] wrew li ż-żieda fil-produzzjoni ta' KYN tikkorrelata ma' sinjalazzjoni difettuża ta' IL-2 fil-memorja CD4 flimkien ma' ċelluli T minn suġġetti infettati bl-HIV, li twassal għall-apoptosi tagħhom medjata mill-Fas. It-trattament tal-memorja CD4 flimkien ma 'ċelluli T bil-konċentrazzjoni fiżjoloġika ta' KYN (5 µM) in vitro inibixxa s-sinjalar IL-2 permezz tal-mekkaniżmu relatat mal-produzzjoni ta 'ROS [210].

B'kollox, id-dejta ppreżentata hawnhekk tindika li l-attivazzjoni tal-IDO1 tista' tittrasforma l-funzjoni tal-APCs u tikkonverti l-funzjoni taċ-ċelluli T lokali minn waħda immunoġenika għal waħda toleroġenika. Madankollu, l-enzimi KP 'l isfel minn IDO1 jistgħu wkoll jibdew toleroġenesi minn DCs indipendentement mid-deprivazzjoni ta' TRP. Il-produzzjoni parakrina tal-kynurenines tista' tkun mekkaniżmu wieħed użat minn ċelluli kompetenti IDO1- biex jikkonvertu DCs li m'għandhomx din l-enzima funzjonali għal fenotip toleroġeniku f'ambjent rikk ta' IFN- -[211]. Min-naħa l-oħra, xi studji identifikaw ċelluli T CD4 plus u CD8 plus speċifiċi ta' IDO1- kemm f'nies b'saħħithom kif ukoll f'pazjenti bil-kanċer li huma kapaċi jneħħu ċelluli li jesprimu IDO1-, inkluż IDO1- DCs pożittivi u ċelluli tat-tumur. Dan ir-rispons immuni anti-IDO1 probabbilment jirrappreżenta mekkaniżmu kontroregolatorju, immirat biex jillimita s-soppressjoni immuni medjata minn IDO1- biex isaħħaħ ir-rispons immuni speċifiku għall-antiġen [212–214].

3.7. Ċelloli IDO1 u B

Filwaqt li l-maġġoranza tal-letteratura ffokat fuq l-investigazzjoni tal-effetti soppressivi ta 'IDO1 relatati maċ-ċelluli T, bosta studji qed jevalwaw ir-rwol ta' IDO1 fir-rispons taċ-ċelluli B. Il-funzjoni primarja taċ-ċelluli B hija l-produzzjoni ta 'antikorpi. Minkejja dan, ġiet identifikata sottopopolazzjoni ta 'ċelluli B li jirregolaw ir-risponsi immuni indipendentement mill-produzzjoni tal-antikorpi [215]. Dawn iċ-ċelloli, imsejħa limfoċiti B regolatorji (Bregs) ġew skoperti abbażi tal-kapaċità tagħhom li jinibixxu l-proċessi immuni effeturi [216] permezz ta’ mekkaniżmu bbażat fuq IL-10-, li huwa responsabbli għar-regolazzjoni 'l isfel tal-infjammazzjoni [217]. Lil hinn mill-produzzjoni ta' IL-10, kien hemm xi suġġerimenti li parti minn dan l-effett immunosoppressiv ta' Bregs hija dipendenti fuq interazzjonijiet ma' nisel taċ-ċelluli regolatorji oħra; jistgħu jrażżnu d-differenzazzjoni Th1 u Th17 u jeżerċitaw l-effett inibitorju dirett fuq il-preżentazzjoni tal-antiġeni minn DCs, filwaqt li jinduċu d-divrenzjar Tregs [218].

Fl-2009, Scott et al. [219] osserva li l-inibizzjoni farmakoloġika tal-attività IDO1 kellha l-konsegwenza mhux mistennija li ttejjeb is-sintomi tal-artrite fil-mudell tal-artrite rewmatika fil-ġrieden. Dan it-tnaqqis tas-sintomi tal-artrite rriżulta minn rispons awtoreattiv taċ-ċelluli B imnaqqas, li jirrifletti bħala tittri ta 'awtoantikorpi mnaqqsa, filwaqt li ma nstabet ebda differenza fil-perċentwali ta' Tregs, u lanqas fil-livelli ta 'ċitokini Th1/Th2/Th17. B'kuntrast, ċitokini assoċjati ma' infjammazzjoni, bħal MCP-1, IL-6, u IL-10, tnaqqsu f'dawn il-ġrieden. Dan l-istudju wera li IDO1 għandu rwol ta 'attivazzjoni fl-istabbiliment tal-profil taċ-ċelluli B awtoreattivi fil-bidu tar-rispons awtoimmuni, li jindika r-rwol tiegħu qabel mhux apprezzat fl-istimulazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli B. Din is-sejba ssuġġeriet li IDO1 mhuwiex sempliċement immunosoppressiv iżda pjuttost għandu rwol aktar kumpless fil-modulazzjoni tar-risponsi infjammatorji, speċjalment immexxi minn ċelluli B awtoreattivi.

Sena wara, Vinay et al. [220] wrew l-eżistenza ta 'sottopopolazzjoni ta' limfoċiti B murini, li fiha IDO1/IDO2 huwa indott fil-livell ta 'mRNA wara stimulazzjoni b'immunoglobulina CTLA-4, iżda la l-espressjoni tal-proteini u lanqas l-attività enżimatika ma ġew evalwati f'dan l-istudju. CTLA-4 huwa regolatur inibitorju ċentrali tal-proliferazzjoni u l-espansjoni taċ-ċelluli T, u l-mogħdija CTLA-4 permezz tal-ligazzjoni ma' CD80 u CD86 fuq APCs tista' tirregola l-espressjoni ta' Foxp3 indotta minn TGF- , li jwassal għall-induzzjoni ta' Tregs [221]. Barra minn hekk, l-ingaġġ CTLA-4 tal-ligandi B7 fuq DCs, permezz tal-induzzjoni tal-IDO1, jista 'jinvolvi ż-żamma ta' tolleranza periferali [83]. Godin-Ethier u sħabhom [222] ikkonfermaw li kemm il-ġeni IDO1/IDO2 kif ukoll il-proteina IDO jistgħu jiġu rregolati 'l fuq fil-limfoċiti B umani b'rispons għal sinjali taċ-ċelluli T; madankollu, huma rrappurtaw biss attività enżimatika dgħajfa/assenti minn dawn iċ-ċelluli li jesprimu l-IDO, u kkonkludew li IDO jista 'ma jkunx mekkaniżmu kontroregolatorju użat minn limfoċiti B biex jirregolaw ir-rispons immuni.

B'kuntrast ma' Godin-Ethier et al. [222], Nouël u sħabhom [65] jiżvelaw mogħdija regolatorja ġdida fiċ-ċelloli B, medjata mill-assi TGF-/IDO1 b'mod dipendenti fuq CTLA-4-. Huma wrew għall-ewwel darba li ċ-ċelluli B indotti minn CTLA-4 jistgħu jipproduċu IDO1 u jsiru ċelluli B regolatorji indotti effettivi (regs), li kienu kapaċi jiġġeneraw ċelluli Tregs, Tr1, u Th3 meta ġew kokulturati maċ-ċelluli T, billi jrażżnu l-induzzjoni taċ-ċelloli Th1. Dawn l-awturi wrew ukoll li l-assi TGF / IDO1 għandu rwol importanti fil-medjazzjoni ta 'funzjonijiet regolatorji dejjiema fiċ-ċelluli B, li jindika perspettivi ġodda għall-ġestjoni futura ta' mard awtoimmuni [65]. Ġie nnotat ukoll li IL-21 jista' jinduċi fenotip Breg fiċ-ċelluli B umani, li huwa assoċjat mal-espressjoni ta' molekuli immunoregolatorji: granzyme B, IL{-10, u IDO1, u li l-granzyme B -degradazzjoni dipendenti tal-katina zeta kumplessa TCR tista 'trażżan il-proliferazzjoni taċ-ċelluli T [223]. Bl-istess mod, iċ-ċelloli stromali mesenkimali jistgħu jippromwovu s-sopravivenza u l-proliferazzjoni ta 'Bregs, u IDO1 jipparteċipa parzjalment f'dan l-effett [224]. Piper et al. [225] identifikaw lil AhR bħala kontributur rilevanti għar-regolamentazzjoni traskrizzjoni tad-divrenzjar u l-funzjoni ta' Bregs li jipproduċu IL-10-. Huma wrew li ġrieden b'defiċjenza ta' AhR f'Bregs jiżviluppaw artrite aggravata, assoċjata ma' tnaqqis sinifikanti fil-Bregs li jipproduċu IL-10-kif ukoll Tregs, u juru żieda fis-sottosettijiet taċ-ċelluli Th1 u Th17 meta mqabbla mal-ġrieden, li għandhom Bregs biżżejjed AhR. .

L-istudji in vivo reċenti mwettqa fuq il-mudelli ta 'awtoimmunità jissuġġerixxu li IDO2 jista' jkollu rwol distint minn IDO1 fl-awtoimmunità medjata miċ-ċelluli B. Intwera li IDO2 jista 'jkun molekula proinfjammatorja li tikkontribwixxi għal reazzjonijiet awtoattivi taċ-ċelluli B. Din il-funzjoni patoġenika ta 'IDO2 ġiet deskritta minn Merlo u kollegi fil-mudell KRN ta' artrite awtoimmuni [226] u artrite indotta mill-kollaġen [227]. Il-ġrieden knockout IDO2 juru tnaqqis fl-infjammazzjoni tal-ġogi, tnaqqis fiċ-ċelluli B awtoreattivi, u livelli aktar baxxi ta 'awtoantikorpi patoġeniċi meta mqabbla ma' ġrieden tat-tip selvaġġ, li jindikaw funzjoni patoġenika IDO2 f'awtoimmunità medjata minn awtoantikorpi [226]. L-għoti ta 'awtoantikorpi speċifiċi IDO2-taffet l-artrite f'żewġ mudelli indipendenti ta' artrite preklinika, u naqqas l-attivazzjoni awtoreattiva taċ-ċelluli T u B [227]. Bl-istess mod, il-formulazzjoni tad-DNA antiIDO2 3ttejjeb l-artrite f'mudell prekliniku [228]. L-istudju reċenti ta 'dan it-tim bl-użu ta' ġrieden knockout doppji IDO1/IDO2 żvela rwoli kuntrastanti ta 'IDO1 u IDO2 fl-immunità: IDO1 jimmedja effetti soppressivi taċ-ċelluli T (probabbilment bil-produzzjoni KYN), filwaqt li IDO2, li prattikament ma jipproduċix KYN, jaħdem direttament f'B ċelluli bħala medjatur proinfjammatorju ta 'proċessi awtoimmuni. Għalhekk, IDO2 jidher li huwa l-attur dominanti fl-awtoimmunità medjata minn awtoantikorpi patoġeniċi permezz ta' mekkaniżmu indipendenti IDO1-[229].

4. Ir-Rwol ta 'l-Attivazzjoni ta' IDO1 u KP fl-Endokrinopatiji Awtoimmunoloġiċi

4.1. T1DM-Marda Awtoimmuni b'Patofiżjoloġija Mhux Ċara

T1DM huwa disturb awtoimmuni, li jirriżulta mit-tkissir tat-tolleranza immuni li twassal għall-qerda selettiva ta '-ċelluli fil-frixa u disturbi fis-sekrezzjoni ta' l-insulina b'indeboliment sever konsegwenti tal-kontroll gliċemiku. Fil-fażi preklinika bla sintomi, iseħħ l-influss ta 'ċelluli immuni għall-gżejjer tal-frixa ta' Langerhans, u dan il-proċess jippreċedi l-ipergliċemija u l-bidu tal-marda. Madankollu, iċ-ċirkostanzi li jmexxu din l-alterazzjoni immuni għadhom spjegati ħażin [3,9,230].

L-ipoteżi klassika għall-iżvilupp ta 'T1DM kienet li f'individwi bil-predispożizzjoni ġenetika, l-attivazzjoni tas-sistema immuni (mard awtoimmuni medjat minn ċelluli T) minn trigger ambjentali wieħed jew multipli tirriżulta fil-qerda taċ-ċelluli tal-frixa [231]. L-iskoperta ta 'awtoantikorpi taċ-ċelluli tal-gżejjer tal-frixa diretti kontra awtoantiġeni differenti [11] kkostitwiet argument qawwi li proteini u peptidi speċifiċi taċ-ċelluli kienu mmirati mis-sistema immuni [232]. Bi qbil ma 'din l-ipoteżi, ir-regolazzjoni immuni periferali tidher difettuża f'pazjenti T1DM, u l-crosstalk inkwetanti bejn ċelloli ta' immunità adattiva u intrinsika tista 'taċċellera jew ittardja l-iżvilupp ta' T1DM [24]. Madankollu, terapiji bbażati fuq l-immuno f'suġġetti f'riskju għoli li jiżviluppaw T1DM idewmu l-progressjoni għall-marda ċara iżda ma jipprevjenux il-bidu ta 'T1DM [233].

Id-dejta minn studji riċenti wriet ir-rwol taċ-ċelloli - bħala kontributur ewlieni għal T1DM. Ċelloli anormali tal-frixa jistgħu jinfluwenzaw il-funzjoni normali tas-sistema immuni b'tali mod, li jkun jeħtieġ li tnaddaf dawn iċ-ċelloli li ma jiffunzjonawx. Diversi studji li saru reċentement jidhru li jappoġġjaw din it-teorija, pereżempju, il-volumi iżgħar tal-frixa f'persuni f'riskju ta 'T1DM [234]. L-induzzjoni ta 'stress tar-retikulu endoplasmiku ġiet rikonoxxuta bħala fattur kontributorju ewlieni għal disfunzjoni taċ-ċelluli fl-istadju bikri ta' T1DM [235] u rriżultat fil-formulazzjoni ta '"ipoteżi iċċentrata fuq iċ-ċelluli" alternattiva [236]. Skont din it-teorija, ladarba ċ-ċellula - tkun taħt attakk, jiġi ffurmat ambjent infjammatorju li jidher li jiffavorixxi r-rilaxx ta 'ċitokini u chemokines proinfjammatorji addizzjonali miċ-ċelluli -, li jattiraw aktar ċelluli immuni. Fl-istat infjammatorju, -ċelluli jippreżentaw espożizzjoni ogħla għall-molekuli tal-klassi I tal-antiġen tal-lewkoċiti umani (HLA), li joħolqu sinjalar addizzjonali għal ċelluli CD8 ċitotossiċi u T residwu, li l-frekwenza tagħhom tiżdied fil-frixa ta 'pazjenti b'T1DM meta mqabbla ma' dawk ta 'kontrolli b'saħħithom. 237].

Tregs, li għandhom rwol importanti fit-trażżin ta 'dawn iċ-ċelluli T awtoreattivi f'kundizzjonijiet b'saħħithom, juru kapaċità soppressiva mnaqqsa f'pazjenti b'T1DM [238], li jissuġġerixxi li regolazzjoni immuni insuffiċjenti tista' tkun ir-raġuni għal rispons awtoimmuni intensifikat eżerċitat minn ċelluli T awtoreattivi. Din it-teorija hija sostnuta mill-fatt li pazjenti b'kanċer, ittrattati b'inibituri ta' checkpoint immuni għal rispons immuni mtejjeb u immunosoppressjoni mnaqqsa, huma f'riskju li jiżviluppaw T1DM minħabba telf ta' regolazzjoni immuni flimkien ma' attivazzjoni ta' rispons immuni kontra t-tessut tat-tumur [239] ]. L-istudju l-aktar reċenti minn Li et al. [240] sabet li -ċelluli jistgħu jipparteċipaw b'mod attiv fl-iżvilupp ta 'T1DM. Taħt kundizzjonijiet stressati, -ċelluli jipproduċu neoantiġeni u jistgħu jirregolaw l-espressjoni ta 'MHC I/II u molekuli ko-stimulatorji li huma normalment esibiti mill-APCs professjonali. Dan is-subsett ta 'ċelluli simili APC jaħdem flimkien ma' pDCs fil-livell ċellulari biex jattiva ċ-ċelluli T CD4 plus u CD8 plus, li jibdew risponsi awtoimmuni bikrija li jwasslu għall-iżvilupp ta 'T1DM. Din il-fehma, mit-teorija ta 'Roep et al. [236], irreveda l-ipoteżi klassika tal-iżvilupp tat-T1DM li assumiet li -ċelluli huma biss parteċipanti passivi matul il-bidu tat-T1DM.

Il-kombinazzjoni ta 'dawn iż-żewġ teoriji ġiet postulata minn Peters et al. [241], li jemmnu li t-T1DM huwa probabbilment ir-riżultat ta 'netwerk kumpless ta' disfunzjonijiet kemm fiċ-ċelloli - kif ukoll fis-sistema immuni, b'difetti kemm fl-immunità intrinsika kif ukoll fl-immunità adattiva.

4.2. IDO1 u T1DM

Għalkemm metaboliżmu TRP medjat minn IDO1-indebolit ġie osservat f'mard awtoimmuni distint [28], s'issa m'hemmx ħafna dejta fil-letteratura disponibbli, dwar ir-rwol ta 'IDO1 u l-attivazzjoni ta' KP f'endokrinopatiji awtoimmunoloġiċi.

Fost l-endokrinopatiji magħrufa, T1DM huwa disturb awtoimmuni, li fih is-sinifikat tal-attivazzjoni IDO1 huwa deskritt relattivament tajjeb. B'mod ġenerali, IDO1 huwa rikonoxxut bħala regolatur tal-immunità — mhux biss jipproduċi kynurenines immunoregolatorji, iżda jaġixxi wkoll bħala molekula li tittrasduċi s-sinjali, li tippromwovi immunotolleranza f'kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi [242,243]. Madankollu, l-istat infjammatorju li jikkaratterizza l-fażi preklinika ta 'T1DM jista' jaffettwa l-espressjoni u l-attività tal-proteina IDO1, u jfixkel ir-rwol tiegħu fit-tolleranza immuni fil-frixa.\

L-istudji prekliniċi fil-qasam tat-T1DM jitwettqu f'ambjenti sperimentali differenti bl-użu ta 'mudelli ta' ġrieden dijabetiċi mhux obeżi (NOD). Il-mudell ġie deskritt bħala mudell prototipiku ta 'dijabete awtoimmuni, li jixbah il-kors tat-T1DM fil-bnedmin [244]. Proporzjon kbir ta 'ġrieden nisa ġeneralment imutu bid-dijabete tat-tip 1, li jirrifletti l-bidu ta' insulite severa madwar 4 ġimgħat ta 'età, li hija assoċjata ma' qerda medjata minn ċelluli T ta 'ċelluli tal-frixa. Il-predispożizzjoni tal-ġrieden NOD biex jiżviluppaw awtoimmunità hija r-riżultat ta 'difetti fil-mekkaniżmi ta' tolleranza kemm periferali kif ukoll ċentrali [245]. Diversi anormalitajiet ġew deskritti f'dawk l-annimali, bħall-funzjoni anormali ta 'APCs ​​[246], akkumulazzjonijiet ta' limfoċiti madwar il-gżejjer ta 'Langerhans [247], jew ġenerazzjoni u funzjoni ta' Tregs fil-periferija [248]. Id-dejta miksuba minn dan il-mudell spontanju tad-dijabete tindika li l-monoċiti, il-makrofaġi u l-pDC għandhom rwol ewlieni fl-iżvilupp ta 'din il-marda [249].

Bl-użu ta 'ġrieden NOD matul il-fażi ta' prediabetes, Grohmann et al. [250,251] osservaw li IFN- jonqos milli jinduċi proprjetajiet tollerizzanti fid-DCs tagħhom. Dan l-effett kien assoċjat ma 'attività baxxa IDO1 u kataboliżmu TRP indebolit permezz ta' imblokk temporanju tal-mogħdija STAT1 ta 'sinjalazzjoni intraċellulari minn IFN-, ikkawżat minn produzzjoni ta' peroxinitrit. L-użu ta 'inibitur tal-peroxinitrite rrestawra kemm il-kataboliżmu TRP adattat kif ukoll it-tolleranza f'dawk il-ġrieden. Kien hemm l-ewwel rapporti ta 'dijabete sperimentali, konnessi immunotolleranza difettuża ma' kataboliżmu TRP indebolit.

Osservazzjoni simili saret minn Fallarino u sħabhom [252], li użaw CTLA-4, induttur ieħor IDO1. Sussegwentement, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] iċċara dan il-fenomenu, li juri li metaboliżmu TRP difettuż jista 'jiġi attribwit għall-abbiltà indebolita ta' IFN- li jinduċi espressjoni IDO1 kemm f'DCs kif ukoll fibroblasti ta 'dawn l-annimali permezz ta' mekkaniżmu relatat ma 'fosforilazzjoni difettuża STAT1 fil-mogħdija ta' sinjalazzjoni IDO1. Ir-rwol protettiv ta 'IDO1 fl-iżvilupp tad-dijabete awtoimmuni ġie kkonfermat ukoll f'mudell ta' dijabete indott minn streptozocin. Fallarino et al. [254] identifikaw IDO1 bħala r-riċettur kritiku Toll-like 9 (TLR9) downstream effector fir-regolazzjoni tal-awtoimmunità. F'annimali dijabetiċi, il-progressjoni tal-marda kienet akkumpanjata minn regolazzjoni 'l fuq ta' IDO1 fil-lymph nodes pankreatiċi, u ġiet aggravata bl-amministrazzjoni in vivo ta 'inibitur IDO1. Bil-maqlub, is-sinjalar permezz ta' TLR9 jinduċi espressjoni ta' IDO1 f'DCs tal-milsa u attenwat il-marda b'mod dipendenti fuq l-IDO1-. Madankollu, ġrieden defiċjenti TLR 9-żviluppaw forma severa tal-marda, akkumpanjata minn nuqqas ta 'induzzjoni IDO1 fil-lymph nodes pankreatiċi [254].

Il-manuvri li kapaċi jippreservaw livelli adegwati ta 'IDO1 fil-ġrieden NOD intwerew li jirrestawraw it-toleroġenesi speċifika għall-awtoantiġen minn DCs in vivo. Pallotta et al. [255] wera li r-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni IDO1 u l-funzjoni enżimatika fil-pDC tal-ġrieden NOD tista' tirrestawra l-funzjoni tagħhom, li tirriżulta fi tnaqqis fil-produzzjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji u soppressjoni tal-preżentazzjoni ta' -cell autoantigens in vivo. L-amministrazzjoni ta 'inibitur tal-proteasome-bortezomib-għall-ġrieden NOD prediabetic ikkawżat il-prevenzjoni tal-bidu tad-dijabete permezz ta' mekkaniżmu relatat mar-restawr tal-espressjoni IDO1 f'pDCs minn dawn l-annimali u installazzjoni mill-ġdid ta 'tolleranza immuni għall-awtoantiġen tal-frixa [256]. Bl-istess mod, l-użu ta 'fibroblasti dermali b'espressjoni stabbli IDO1 bħala terapija taċ-ċelluli fil-ġrieden NOD minn Zhang et al. [257] irriżulta fl-elevazzjoni tal-livelli ta 'KYN fil-plażma u kellu influwenza protettiva fuq islet-cells, li kienet imħarsa kontra t-tossiċità indotta kemm minn ċelluli T awtoreattivi kif ukoll miċ-ċitokini proinfjammatorji. Barra minn hekk, inibdew b'suċċess iċ-ċelloli CD8 flimkien ma 'ċelluli T, u ċelloli Th17 kif ukoll żiedu Tregs f'organi differenti ta' ġrieden NOD. L-injezzjonijiet b'doża ogħla ta' fibroblasti li jesprimu IDO1-kienu kapaċi jirrestawraw in-normogliċemija f'perċentwal għoli ta' ġrieden NOD. Barra minn hekk, it-trapjant tal-gżejjer li jesprimu l-IDO1- jista 'jtawwal is-sopravivenza tat-tilqim tal-gżejjer, u din il-protezzjoni hija attribwita għall-modulazzjoni lokali tal-kataboliżmu TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] impjantaw peritonealment ċelluli Sertoli, li jipprovdu protezzjoni immunoloġika lokali fil-ġrieden NOD, u osservaw il-prevenzjoni u r-riverżjoni tad-dijabete u n-normalizzazzjoni tal-gliċemija f'dawn l-annimali. Dan l-effett kien assoċjat mar-restawr ta 'tolleranza immuni sistemika, u kien dipendenti fuq metaboliżmu TRP effiċjenti fil-xenografts, żieda fis-sekrezzjoni ta' TGF segwita minn divrenzjar Tregs speċifiku għall-awtoantiġen, u l-irkupru tal-funzjoni taċ-ċelluli fir-riċevituri dijabetiċi. L-għoti ta 'gonadotropin korjoniku uman, ormon ewlieni tat-tqala lill-ġrieden NOD inibixxi l-attivazzjoni ta' CD4 plus u CD8 plus dijabetoġeniċi T-cells in vitro, u l-progressjoni ta 'T1DM in vivo billi rregola l-espressjoni ta' IDO1 f'DCs [261]. Fi studju riċenti, Lemos et al. [262] użaw nanopartiċelli tad-DNA, li jattivaw l-istimulatur tal-adapter tas-sinjalar tal-ġeni tal-interferon (STING) u wrew li trattamenti bħal dawn elevaw l-attività IDO1, li rregolaw l-immunità taċ-ċelluli T fil-milsa, il-frixa, u l-lymph nodes pankreatiċi tal-ġrieden NOD. Barra minn hekk, dan it-trattament ittardja l-bidu tat-T1DM u naqqas l-inċidenza tat-T1D meta ngħata qabel il-bidu tal-marda. Dan l-istudju wera wkoll li l-ġrieden NOD għandhom polimorfiżmu STING li jista 'jkun parzjalment responsabbli għal espressjoni insuffiċjenti ta' interferon u induzzjoni IDO1.

Min-naħa l-oħra, evidenza emerġenti tappoġġja li l-qerda taċ-ċelluli ikkawżata minn risponsi awtoimmuni tista 'tiġi rettifikata b'sinjalazzjoni AhR. Fir-reviżjoni komprensiva riċenti, Yue et al. [263] iddeskriviet l-implikazzjoni potenzjali tal-attivazzjoni tal-AhR fil-patoġenesi tat-T1DM, u ppreżenta l-mekkaniżmi regolatorji tagħha f'tipi differenti ta 'ċelluli immuni. L-attivazzjoni ta 'AhR mil-ligands tagħha mhux biss timmodula l-iżvilupp u l-funzjonalità ta' ċelluli immunosoppressivi, iżda tnaqqas ukoll l-espressjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, u b'dan il-mod tattenwa r-risponsi awtoimmuni matul l-iżvilupp T1DM. Madankollu, il-ġrieden NOD suxxettibbli għal T1DM juru attività mnaqqsa ta 'AhR [264], li toħloq il-ħtieġa li jfittxu komposti ġodda u sikuri li jistgħu jattivaw AhR u jiġġieldu r-risponsi awtoimmuni.

Fil-qosor, dawn ir-riżultati kollha jissuġġerixxu li fil-ġrieden NOD suxxettibbli għal T1DM l-insuffiċjenza fl-assi IFN-/IDO1/AhR hija preżenti, għalhekk kwalunkwe tentattiv għat-tisħiħ ta 'dan l-assi f'ċelloli xierqa tas-sistema immuni jista' jkun wieħed mill-modi ta' il-prevenzjoni tat-T1DM f'dan il-mudell, permezz tar-restawr tal-immunotolleranza għall-awtoantiġeni tal-frixa.

Intużaw strateġiji effettivi ta 'soppressjoni immunoloġika biex jipproteġu kontra l-bidu tat-T1DM. Għal dan il-għan, ġew żviluppati l-vaċċini kimeriċi li jgħaqqdu molekuli immunostimulatorji ma 'awtoantiġeni biex itejbu l-effikaċja tal-vaċċin. Ir-rabta tas-subunità B tat-tossina tal-kolera mal-proinsulin awtoantiġen tad-dijabete ġġenerat proteina tal-fużjoni, li kienet kapaċi tipproteġi kontra T1DM [265-267]. L-immunizzazzjoni orali b'dan il-vaċċin soppressa b'mod effettiv il-qerda taċ-ċelluli u d-dijabete klinika fil-ġrieden NOD adulti [265,267]. Barra minn hekk, l-espressjoni IDO1 indotta mill-vaċċin fid-DCs kienet assoċjata mal-induzzjoni ta 'tolleranza immunoloġika [266,268]. Riżultati komparabbli nkisbu mit-tim ta’ Ghazarian et al. [269] li wrew li l-attivazzjoni ta 'ċelluli invarjanti qattiel naturali T (iNKT) fil-ħin tal-infezzjoni kkawżata minn enterovirus tal-frixa—Coxsackievirus B4—f'subsett ta' ġrieden NOD defiċjenti ta' proinsulina 2- jistgħu jipprevjenu l-iżvilupp tad-dijabete. Huma osservaw li waqt il-bidu tad-dijabete f'dawn il-ġrieden, seħħet l-infiltrazzjoni ta' gżejjer pankreatiċi minn makrofaġi infjammatorji, li jipproduċu livelli għoljin ta' ċitokini pro-infjammatorji (IL-6, IL-1, TNF- ), li kien assoċjati mal-attivazzjoni taċ-ċelluli T li jipproduċu awtoantikorpi kontra l-gżejjer.

Għalkemm l-infezzjoni virali nnifisha aċċellerat l-iżvilupp tad-dijabete, il-preżenza ta 'ċelluli iNKT stimulati matul dan iż-żmien ikkawżat makrofaġi infiltrati biex jesprimu diversi enzimi soppressivi, fosthom IDO1 kien biżżejjed biex jinibixxi r-rispons taċ-ċelluli T anti-islet u biex jipprevjeni T1DM. Dan l-istudju jissuġġerixxi li IFN-, l-attivatur qawwi tal-espressjoni IDO1, jista 'jkollu rwol protettiv jew ta' ħsara fl-iżvilupp tad-dijabete. Ir-rilaxx qawwi ta 'IFN kmieni wara l-infezzjoni virali jirregola l-espressjoni IDO1 biex jirregola l-infjammazzjoni indotta mill-virus. Madankollu, jekk f'dan iż-żmien iċ-ċelluli iNKT huma inattivi, il-produzzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji tista' żżid ir-reklutaġġ u l-attivazzjoni ta 'ċelluli T patoġeniċi, li jipproduċu IFN- . F'dawn il-kundizzjonijiet, IDO1 m'għadux espress fil-frixa, u l-produzzjoni ta 'IFN se twassal għall-qerda taċ-ċelluli [269].

Strateġija oħra użata biex tikkontrobatta l-iżvilupp ta 'T1DM kienet timmodula l-mikrobijota tal-musrana. Dolpady et al. [270] amministra oralment probijotiku arrikkit b'Lactobacillaceae lil ġrieden NOD u wriet li l-modifika tal-mikrobijota tal-musrana inibixxa l-espressjoni ta' IL-1, filwaqt li tejbet ir-rilaxx ta' IDO1 u IL-33 mill-infjammasoma. Dawk il-modifiki tal-mikroambjent intestinali ppromwovew id-divrenzjar ta 'DCs toleroġeniċi bi tnaqqis simultanju tal-espansjoni taċ-ċelluli Th1 u Th17 fil-mukuża intestinali u fi ħdan il-lymph nodes pankreatiċi. Dawn ir-riżultati indikaw possibbiltà terapewtika ġdida l-użu ta 'probijotiċi biex jirregolaw l-awtoimmunità u jipprevjenu T1DM.

Osservazzjonijiet li saru fuq mudelli ta' annimali ġew ikkonfermati waqt studji kliniċi f'pazjenti b'T1DM. Fil-bnedmin, l-espressjoni u l-attività IDO1 huma magħrufa li juru varjabbiltà interindividwali relattivament kbira, ħafna drabi bħala riżultat ta 'polimorfiżmi ta' nukleotidi wieħed (SNPs) fil-ġene tal-enzima, speċjalment taħt kundizzjonijiet patoloġiċi [271,272]. Orabona et al. [273] skoprew li, fi tfal b'T1DM, l-espressjoni IDO1 u l-livelli tal-proteini kienu baxxi ħafna jew assenti fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) b'rispons għal IFN-. Id-difett IDO1 ikkorrelata ma' espressjoni ogħla ta' riċettur IL-6, u tfal b'SNPs f'IDO1 huma f'riskju akbar li jiżviluppaw T1DM. F'pazjenti T1DM li jaqsmu tali aplotip IDO1 komuni, inkubazzjoni ta' PBMCs in vitro ma' tocilizumab, antikorp umanizzat li jimblokka r-riċettur ta' IL-6, salvat l-attività IDO1. Fl-istess studju, it-trattament tal-ġrieden NOD b'tocilizumab innormalizza l-gliċemija permezz ta' mekkaniżmi dipendenti fuq IDO1-. Għalhekk, l-SNPs funzjonali ta 'IDO1 kienu assoċjati ma' kataboliżmu TRP difettuż fit-T1DM uman, u l-effett terapewtiku ta 'tocilizumab kien jeħtieġ espressjoni IDO1 intatta. Anquetil et al. [274] irrapporta wkoll espressjoni defiċjenti IDO1 f'ċelluli umani ta 'pazjenti T1DM meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom. L-espressjoni ta 'IDO1 kienet prinċipalment preżenti fiċ-ċelloli li jipproduċu l-insulina u kważi assenti minn gżejjer defiċjenti ta' insulina fit-tessut tal-frixa tal-bniedem, speċjalment f'pazjenti b'awtoantikorpi multipli kontra - ċelluli. Barra minn hekk, telf progressiv ta 'espressjoni IDO1 kien osservat waqt T1DM, bi tnaqqis sinifikanti ta' IDO1 fi żmien eżatt qabel il-qerda taċ-ċelluli [274]. Zoso et al. [275] iddeskriva u kkaratterizza popolazzjoni ta 'MDSCs umani, imsejħa MDSCs fibrocytic, li traskrizzjoniment jinsabu bejn DCs, makrofaġi, u fibroċiti. Dan is-subsett MDSC jippromwovi d-differenzjazzjoni Tregs minn ċelluli CD4 u T naive u jinduċi normogliċemija f'mudell tal-ġurdien xenoġeniku ta' T1DM. Biex jeżerċitaw il-funzjoni protoleroġenika qawwija tagħhom, l-MDSCs fibrocystic jeħtieġu kuntatt dirett ma 'ċelluli T attivati, li jwassal għall-espressjoni u t-tnixxija ta' IDO1.

F'monoċiti u pDC derivati ​​minn demm periferali ta 'pazjenti T1DM, Badal u l-kollegi [276] osservaw espressjoni mnaqqsa ta' IDO1, li xehed li dawn iċ-ċelloli naqsu l-kapaċità toleroġenika meta mqabbla mal-kontropartijiet normali b'saħħithom tagħhom. B'kuntrast, pDCs ta 'dan l-istess grupp T1DM wrew frekwenza ogħla b'mod sinifikanti ta' pDCs li jesprimu IFN- minn kontrolli b'saħħithom, filwaqt li l-monoċiti kellhom frekwenza komparabbli mal-kontrolli ta 'ċelluli li jesprimu IFN- -. Interessanti, wara stimulazzjoni in vitro b'awto-DNA minn ċelluli mejta u kumplessi ta 'peptide antimikrobiku LL37 (DNA-LL37), kemm monoċiti kif ukoll pDCs minn pazjenti T1DM wrew espressjoni ogħla ta' IFN. Barra minn hekk, l-abbiltà poststimulatorja għall-preżentazzjoni ta 'antiġen u l-kapaċità ko-stimulatorja ta' dawn iċ-ċelluli kienet ogħla fil-grupp T1DM milli fil-kontrolli, u, mal-kokultura, kienu kapaċi jattivaw ċelluli CD4 plus T awtologi u jinduċu apoptosi ta 'ċelluli kkultivati. Dawn ir-riżultati jappoġġjaw ir-rwol innegabbli ta 'bilanċ disturbat bejn iċ-ċelloli li jappartjenu għas-sistema ta' immunità intrinsika, li tista 'tinvolvi kemm immunotolleranza bl-espressjoni ta' IDO1 jew tista 'tkun distorta lejn fenotip pro-infjammatorju bl-espressjoni ta' IFN- taħt ċerti ċirkostanzi.

Meta wieħed iqis din id-dejta kollha minn mudelli fuq l-annimali u studji umani, jidher li r-restawr tal-mekkaniżmi immunoregolatorji IDO1 jista 'jkun klinikament ta' benefiċċju f'pazjenti b'T1DM.

4.3. IDO1 u Tirojdite Awtoimmuni

Il-marda ta' Hashimoto u l-marda ta' Graves huma l-aktar forom komuni u estremament differenti ta' tirojdite awtoimmuni, li jwasslu għall-mewt jew iperfunzjoni tat-tiroċiti, rispettivament [4]. S'issa, jeżistu biss ftit studji li fihom ġie investigat ir-rwol ta 'IDO1 fil-bidu ta' dan il-mard.

F'pazjenti b'GD, il-proporzjon tas-serum KYN għal TRP, kif ukoll l-espressjoni IDO1 fiċ-ċelloli B u DCs, żdiedu meta mqabbla ma 'suġġetti b'saħħithom. Ċelloli CD4 flimkien ma' T derivati ​​minn pazjenti GD għandhom espressjoni mtejba ta' tryptophanyl-tRNA synthetase (TTS) u l-proliferazzjoni tagħhom ma ġietx inibita fil-preżenza ta' DCs li jesprimu IDO1-. B'kuntrast, ċelluli CD4 flimkien ma 'T derivati ​​minn kontrolli b'saħħithom kellhom espressjoni baxxa ta' TTS, u l-proliferazzjoni tagħhom kienet inibita taħt kundizzjonijiet simili [277]. Minħabba li TTS jista' jantagonizza funzjonalment immunosoppressjoni medjata minn IDO1-bil-formazzjoni ta' ġibjun TRP, l-awturi kkonkludew li żieda fl-espressjoni ta' TTS fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T tista' tipprevjeni immunosoppressjoni medjata minn IDO1-, u torbot il-metaboliżmu TRP disturbat ma' mekkaniżmu patoġeniku involut fl-iżvilupp tal-GD. Madankollu, fi studju ieħor, proporzjon aktar baxx ta 'KYN għal TRP u żieda sinifikanti fil-livelli ta' TRP ġew skoperti fis-serum minn pazjenti HT u GD meta mqabbla ma 'kontrolli mqabbla [278]. Il-pazjenti, prinċipalment dawk b'mard sever, juru numru imnaqqas ta 'pDCs periferali u espressjoni difettuża ta' bosta molekuli immunoregolatorji, inkluż IDO1 minn dawn iċ-ċelloli. Filwaqt li aktar pDCs u espressjoni mnaqqsa ta 'molekuli regolatorji ġew skoperti fit-tessut tat-tirojde minn dawn il-pazjenti. Din id-dejta tissuġġerixxi li l-proporzjon anormali u l-fenotip ta 'pDCs jistgħu jikkontribwixxu għall-patoġenesi tat-tirojdite awtoimmuni.

Interessanti, is-sintomi ta 'GD, b'mod simili għal mard awtoimmuni ieħor, itejbu b'mod sinifikanti waqt it-tqala u jerġgħu jidhru wara t-twelid, minħabba li s-sinċitiotrofoblasti tal-plaċenta jistgħu jissintetizzaw il-molekuli immunoloġikament attivi, inkluż IDO1, li jrażżnu r-risponsi immuni. B'kuntrast, ma sseħħ l-ebda bidla klinika fl-HT waqt it-tqala, għalkemm id-doża ta 'levothyroxine jeħtieġ li tiżdied waqt it-tqala, bl-istess mod fil-forom kollha ta' ipotirojdiżmu [279].

Coppola et al. [280] jevalwaw in vitro l-abbiltà taċ-ċelloli staminali tal-limbal li jixbħu lill-fibroblast umani, il-fenotip privileġġjat mill-immunità, li jeżerċitaw immunomodulazzjoni fuq PBMCs minn pazjenti HT nisa u kontrolli b'saħħithom. Wara l-espożizzjoni għal ċitokini Th1, dawn iċ-ċelluli esprimew ċitokini differenti, inkluż IDO1, li żammew il-fenotip negattiv tagħhom għal MHC klassi II u molekuli costimulatory. Waqt il-kokultura, dawn iċ-ċelloli irażżnu l-proliferazzjoni f'PBMCs attivati ​​b'saħħithom, filwaqt li l-iżbilanċ Th ta 'ċelluli T awtoreattivi minn pazjenti HT ġie kompletament restawrat. Dawn ir-riżultati indikaw l-attivazzjoni mhux xierqa ta 'limfoċiti T awtoreattivi fil-ambjent infjammatorju ġġenerat f'HT, u jissuġġerixxu li l-ħolqien ta' ambjent toleroġeniku jista 'jreġġa' lura l-progressjoni tal-marda.

It-tirojdite awtoimmuni sperimentali (EAT) ġiet studjata bl-użu ta 'ġurdien imsejjaħ il-mudell NOD-H2h4 li jiżviluppa spontanjament. Dawn l-annimali tilfu l-iżvilupp spontanju tad-dijabete iżda akkwistaw it-tirojdite. It-tirojdite awtoimmuni f'dawn il-ġrieden hija marda awtoimmuni medjata miċ-ċelluli T li teqred il-follikuli tat-tirojde [281].

Intwera li l-imblokk ta' CTLA-4 aggrava t-tirojdite awtoimmuni fil-ġrieden NOD-H2h4 u wassal għal espressjoni qawwija ta' IDO1 fil-glandoli tat-tirojde tal-ġrieden u l-APCs periferali. Barra minn hekk, l-espressjoni intensifikata ta' IDO1 kienet osservata wkoll fil-glandola tat-tirojde ta' pazjenti b'melanoma metastatika, li kienu rċevew kura b'antikorp li jimblokka CTLA-4. L-awturi interpretaw din iż-żieda IDO1 bħala mekkaniżmu kontroregolatorju, li jipproteġi kontra infjammazzjoni eċċessiva indotta mill-imblokk CTLA-4. Bl-istess mod, il-ġrieden NOD-H2h4 żviluppaw forma attenwata ta 'tirojdite meta ġew injettati b'adenovirus li jesprimi IDO1 direttament fil-glandola tat-tirojde wara l-bidu tas-supplimentazzjoni tal-jodju fl-ilma tax-xorb. L-espressjoni lokali ta 'din il-molekula immunoregolatorja tipproteġi b'mod effiċjenti lill-glandoli tat-tirojde minn attakki awtoimmuni iżda ma tħallix impatt fuq l-immunità sistemika [282]. Riċentement, Qiu et al. [283] iddokumentaw ir-rwol tal-espansjoni Tregs indotta minn IDO1-f'attenwazzjoni medjata minn Prunella vulgaris tat-tirojdite awtoimmuni sperimentali fil-firien. Huma wrew li l-amministrazzjoni ta 'dan il-kompost tal-ħxejjex indotta IDO1 mRNA u espressjoni ta' proteini fil-milsa u l-musrana, żiedet il-proporzjon tas-serum KYN/TRP u l-produzzjoni ta 'IL-10 u TGF- , u ppromwoviet l-espansjoni ta' Tregs spleniċi. Interessanti, il-livelli tal-mRNA IDO1 u l-proporzjon KYN/TRP kienu komparabbli bejn kontrolli b'saħħithom u firien mhux ittrattati b'EAT. Kif spjegat mill-awturi, l-espressjoni mtejba IDO1 kienet mekkaniżmu kumpensatorju, li permezz tiegħu l-firien b'EAT ippruvaw inaqqsu r-rispons immuni awto-attivat fil-bidu tal-marda. Dawn il-mekkaniżmi kontroregolatorji x'aktarx ġew eżawriti matul l-iżvilupp EAT, li wasslu għat-tnaqqis fl-espressjoni IDO1 għal-livell misjub f'annimali b'saħħithom.

Fid-dawl tal-ftit studji ta 'hawn fuq, jidher li l-espressjoni lokali IDO1 tista' tipproteġi b'mod effiċjenti l-glandoli tat-tirojde minn attakki awtoimmuni. Din l-ipoteżi hija sostnuta minn studju li sar fuq tessut tal-karċinoma tat-tirojde u linji taċ-ċelluli tal-karċinoma tat-tirojde [284]. L-espressjoni tal-ġene IDO1 kienet ogħla fit-tessut tal-karċinoma tat-tirojde meta mqabbla mat-tirojde normali, u kienet assoċjata mad-densità ta 'Foxp3 flimkien ma' Tregs fil-mikroambjent tat-tumur. IDO1 ġie espress ukoll f'linji taċ-ċelluli tal-kanċer tat-tirojde tal-bniedem in vitro, u f'linja taċ-ċelluli bl-ogħla espressjoni IDO1, il-livell miżjud ta 'KYN ġie skopert ukoll fil-mezz tal-kultura taċ-ċelluli, li jindika attività funzjonali IDO1. Il-kokultura ta 'din il-linja taċ-ċelluli b'limfoċiti T attivati ​​rriżultat fl-imblukkar tal-proliferazzjoni tal-limfoċiti, filwaqt li d-differenzazzjoni Tregs żdiedet. L-effett immunoregolatorju msemmi hawn fuq kien medjat mill-fattur solubbli-KYN.

Skont l-aħjar għarfien tagħna, fil-letteratura disponibbli, s'issa m'hemm l-ebda dejta dwar is-sinifikat tal-attivazzjoni tal-KP medjata minn IDO1-fil-bidu u l-progressjoni ta 'endokrinopatiji awtoimmuni oħra, ħlief l-istudju minn Gupta et al. [285], li juri reattività IDO1 fil-kanali tal-frixa ta 'pazjenti b'pankreatite awtoimmuni tat-tip 2.

5. Konklużjonijiet u Perspettivi Futuri

Mard awtoimmuni tipikament jirriżulta mit-telf ta 'awtotolleranza, li jwassal għall-ġenerazzjoni ta' limfoċiti awtoreattivi u l-produzzjoni ta 'awtoantikorpi li jikkawżaw ħsara fit-tessuti. L-attivazzjoni tal-KP medjata minn IDO1-uriet importanti fir-rabta tal-proċessi immuni intrinsiċi u adattivi, bħall-inibizzjoni tar-risponsi taċ-ċelluli T għall-istimulazzjoni antiġenika, il-modulazzjoni tal-funzjonijiet APC, il-ġenerazzjoni u ż-żamma tal-attività ta' suppressor Treg, u l-inibizzjoni ta' proinfjammatorji produzzjoni ta' ċitokini. Għalhekk, il-manipulazzjoni tal-assi IDO1/KYN/AhR tidher li hija strateġija promettenti biex tikkura firxa ta 'mard awtoimmuni kroniku, inklużi endokrinopatiji awtoimmuni. Għalkemm ħafna mill-istudji li juru relazzjoni bejn alterazzjonijiet tal-metaboliżmu tat-TRP permezz tal-KP u l-immunoregolazzjoni twettqu in vitro jew mudelli sperimentali tal-annimali, bosta mid-dejta miġbura jindikaw li jistgħu jiġu trasferiti lill-bnedmin. Dan jiftaħ possibbiltajiet interessanti għal applikazzjonijiet terapewtiċi ta 'indutturi IDO1 f'kundizzjonijiet, fejn ifallu mekkaniżmi ta' immunotolleranza, bħal endokrinopatiji awtoimmuni. Waħdu, jew flimkien ma' terapiji oħra diġà eżistenti, dan l-approċċ jista' joħloq kombinazzjoni terapewtika ġdida, li tinvolvi diversi aspetti tal-proċess patoġeniku, li tipprovdi protezzjoni aktar kompleta u prevenzjoni possibbli tal-bidu tal-marda.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur:

Kunċettwalizzazzjoni, AK; kitba—preparazzjoni tal-abbozz oriġinali, AK; viżwalizzazzjoni, AK; kitba—reviżjoni u editjar, IK L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament:

Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data:

Ma japplikax.

Kunflitti ta' Interess:

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Mard awtoimmuni tal-bniedem: Aġġornament komprensiv. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Tbassir u Prevenzjoni ta 'Mard Awtoimmuni fis-Seklu 21: Reviżjoni u Preview. Em. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Mard endokrinali awtoimmuni. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Disturbi awtoimmuni tat-tirojde. Awtoimmuni. Rev 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Disturbi awtoimmuni tat-tirojde. ISRN Endocrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, il-marda ta' L. Graves. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Dijanjosi u ġestjoni tat-tirotossikożi. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Marda ta' Graves: Manifestazzjonijiet kliniċi, patoġenesi immuni (ċitokini u kimokini) u terapija. L-Aħjar Prattika. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Fatturi ġenetiċi u ambjentali jaffettwaw il-bidu tad-dijabete mellitus tat-tip 1. Pediatr. Dijabete 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Fluttwazzjonijiet fl-inċidenza tad-dijabete tat-tip 1 fl-Istati Uniti mill-2001 sal-2015: Studju lonġitudinali. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Hi, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. L-inċidenza ta' 6-sena ta' awtoantikorpi assoċjati mad-dijabete fi tfal ġenetikament f'riskju: L-istudju TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Serokonverżjoni għal awtoantikorpi multipli ta 'gżejjer u riskju ta' progressjoni għad-dijabete fit-tfal. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Stadju tad-dijabete tat-tip 1 presintomatika: Dikjarazzjoni xjentifika tal-JDRF, is-Soċjetà Endokrinali, u l-Assoċjazzjoni Amerikana tad-Dijabete. Kura tad-Dijabete 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Sindromi Poliendokrini Awtoimmuni. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Sindromi poliendokrini awtoimmuni. Awtoimmuni. Rev 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Tip III Polyglandular Autoimmune Syndromes fi tfal b'dijabete mellitus tat-tip 1. Ann. Agrikolu. Environ. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Epidemjoloġija, patoġenesi, u dijanjosi tal-marda ta 'Addison fl-adulti. J. Endocrinol. Investig. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Rwol tar-risponsi immuni intrinsika u adattivi fil-kors ta 'sklerożi multipla. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Immunità Adattiva u Innata fil-Psorajiżi u Disturbi Infjammatorji Oħra. Quddiem. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Patoġenesi immunoloġika u trattament ta 'lupus erythematosus sistemiku. Dinjija J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. Ċelloli NK f'mard awtoimmuni: Tgħaqqad risponsi immuni intrinsika u adattivi. Awtoimmuni. Rev 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mekkaniżmi immunopatoġeniċi ta 'mard awtoimmuni sistemiku. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Disturbi awtoimmuni tat-tirojde u kanċer. Semin. Kanċer Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Ħad, L.; Xi, S.; Hu, G.; Li, Z.; Gang, X.; Sun, C.; Guo, W.; Wang, G. Żewġ għal Tango: Djalogu bejn Immunità Adattiva u Innata fid-Dijabete tat-Tip 1. J. Dijabete Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Il-Kynurenine Pathway Hija Xabla Double-Edged f'Siti Immune-Privileġġjati u Kanċer: Implikazzjonijiet għall-Immunoterapija. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Immunosoppressjoni mgħoddija permezz tal-mogħdija tal-kynurenine: Approċċ bijokimiku u patofiżjoloġiku. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Tryptophan Metaboliżmu fl-Infjammazzjoni: Mill-Bijomarkatur għal Mira Terapewtika. Quddiem. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Is-sistema kynurenine u l-immunoregolazzjoni. J. Newrali. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2, 3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway u Aġġornamenti tal-Kynurenine Pathway f'Mard Newroloġiku. Quddiem. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Metaboliżmu ta 'aċidu amminiku bħala mira tad-droga f'mard awtoimmuni. Awtoimmuni. Rev 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com