Ir-Rwol Emerġenti tan-Newtrofili fil-Patoġenesi tat-Trombożi fil-COVID-19
Mar 24, 2022
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.
1. Introduzzjoni
Il-marda ġdida tal-koronavirus 2019 (COVID-19) ġiet irrappurtata għall-ewwel darba f'Wuhan, iċ-Ċina, f'Diċembru 2019[1]. Fil-11 ta' Marzu 2020, l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa kkaratterizzat l-emerġenza tas-saħħa globali tal-COVID-19 bħala pandemija. Mit-28 ta' Marzu 2021, ġew ikkonfermati 126,359.540 każ ta' COVID-19, u 2,769,473 mewt ġew irrappurtati globalment [2]. L-etjoloġija tal-marda hija koronavirus 2 tas-sindromu respiratorju akut sever (SARS CoV-2), RNA b'envelop, b'sens pożittiv li jappartjeni għal -coronaviruses [3].
Preċedentement kien irrappurtat li livelli elevati ta 'demmnewtrofilihuma indikatur bikri ta' infezzjoni severa minn SARS-CoV-2 [4]. Barra minn hekk, l-elevazzjoni ta 'parametri differenti ta' koagulazzjoni, bħal D-dimers, prothrombin time (PT), fibrinogen, u prodotti ta 'degradazzjoni tal-fibrinogen (FDPs), ġiet osservata f'pazjenti b'COVID-19[{5-10] . Il-mekkaniżmu tal-koagulazzjoni jinkludi proteini speċifiċi li jaġixxu bħala antikoagulanti naturali, u b'hekk jevitaw il-formazzjoni ta 'emboli. Dawn il-proteini huma antitrombina (AT), proteina C (PC), u proteina S (PS). Ir-riżultati ta 'studji preċedenti, madankollu, jidhru li huma kontroversjali. Zhang et al. irrapporta li l-attivitajiet ta 'proteina Ċ, proteina S, u antithrombin kienu kollha taħt il-medda normali [11]. Barra minn hekk, Gazzaruso et al. irrapporta li l-pazjenti COVID-19 għandhom livelli baxxi ta' AT. L-awturi ssuġġerew ukoll li l-AT hija assoċjata b'mod qawwi mal-mortalità fil-COVID-19 [12]. L-antitrombina (AT) għandha rwol sinifikanti fil-koagulopatija indotta minn COVID-19-, fejn livelli baxxi ta' AT jistgħu jispjegaw l-ineffettività tal-antikoagulanti f'pazjenti b'COVID-19 [13]. Ir-riċerka t'hawn fuq tenfasizza r-rwoli sinerġistiċi tas-sistemi immuni u ta 'koagulazzjoni fl-iżvilupp ta' manifestazzjonijiet trombotiċi fil-COVID-19.
Il-mekkaniżmu ta' NETosis, ir-rwol tiegħu fil-patoġenesi tal-immuno-trombożi u l-koagulopatija relatata mal-COVID-19-, u interventi terapewtiċi mmiratinewtrofilihuma diskussi f'din ir-reviżjoni.
herba epimedium sagittatumucistanchegħall-immunità
2. Newtrofili
Newtrofilihuma l-"Cinderella" tal-immunità intrinsika—ħlief għar-rwol kritiku tagħhom fid-difiża tal-host kontra l-patoġeni—u għandhom rwol vitali fit-trombożi.Newtrofilihuma ġġenerati fil-mudullun u jiċċirkolaw fid-demm bħala ċelluli bojod tad-demm dominanti. Il-migrazzjoni tan-newtrofili hija kritika għad-difiża tal-host u t-tneħħija tal-patoġeni waqt l-infezzjoni [14]. L-interazzjonijiet bejn ir-riċetturi ta 'adeżjoni tan-newtrofili u l-molekuli ta' adeżjoni tal-familja beta2 integrin (CD11/CD18) fuq ċelloli endoteljali huma meħtieġa għall-attivazzjoni tan-newtrofili u l-migrazzjoni lejn is-sit tal-infezzjoni [15].
newtrofili'L-armament antimikrobiku huwa impressjonanti u jinkludi mekkaniżmi effettur differenti bħal fagoċitosi u degranulazzjoni. Fl-2004, Brinkmann et al. iddeskriva paradigma antimikrobika addizzjonali ġdida ta’ azzjoni tan-newtrofili magħrufa bħala nases extraċellulari tan-newtrofili (NETs)[16]. In-NETs huma komposti minn kromatin u mżejna b'diversi proteini li għandhom proprjetajiet antimikrobiċi, bħal histones, elastase u myeloperoxidase [17]. Bħalissa, huwa aċċettat b'mod wiesa 'li hemm tliet mekkaniżmi antibatteriċi ta' azzjoni tan-newtrofili: fagoċitożi, degranulazzjoni u formazzjoni NET. NETs jeżerċitaw l-effetti antimikrobiċi tagħhom permezz ta 'immobilizzazzjoni tal-patoġenu permezz ta' qbid. Barra minn hekk, il-komponenti NETs ta' peptidi antimikrobiċi, histones, u DNA jipproduċu effetti antimikrobiċi diretti [18-20]. Matul l-aħħar għaxar snin, ix-xjentisti kixfu r-rwol vitali ta 'newtrofiliu nases extraċellulari tan-newtrofili (NETs) fit-trombo-infjammazzjoni [21-24].
3. Induzzjoni u Mekkaniżmi Molekulari ta' Formazzjoni NET
Sal-lum, firxa wiesgħa ta 'stimoli ġie rikonoxxut bħala indutturi tal-formazzjoni NET (Tabella 1). Espożizzjoni diretta għal patoġeni mikrobjali, kemm batterji Gram-pożittivi (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10] u batterji Gram-negattivi (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseuginosa aeruginosa), espożizzjoni għal hyphae jew ħmira (Candida albicans), u espożizzjoni għal parassiti protożoani (Leishmania amazonensis jew Trypanosoma cruzi) huma kapaċi li jinduċu ġenerazzjoni NET [25-27]. Barra minn hekk, mediċini bħal statins u antibijotiċi jistgħu jattivawnewtrofilibiex toħloq NETs [19,28]. Jhunjhunwala S et al. aktar wera li materjali sterili ta 'impjanti jistgħu jinduċu l-formazzjoni ta' NET [29].
Kif muri l-ewwel minn Zychlinsky et al., Il-formazzjoni ta 'NET tiddependi fuq l-ispeċi reattivi ta' ossiġnu (ROS) prodotti minn NADPH oxidase [17]. Dan il-proċess ġie kkonfermat fi studju fuq pazjenti li jsofru minn mard granulomatoż kroniku (CGD)[30]. Fuchs et al. iddetermina li mutazzjonijiet fin-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase jissospendu l-ġenerazzjoni NET. Interessanti, ir-riżultati f'dan l-istudju wrew li ż-żieda ta 'ROS eżoġenu ma' CGDnewtrofilijippromwovi l-formazzjoni NET [30]. Bl-istess mod, Bianchi et al. wera li t-terapija tal-ġeni f'pazjent b'CGD irrestawrat il-formazzjoni NET permezznewtrofili, li jenfasizza r-rwol ta 'NADPH oxidase funzjonali fil-formazzjoni NET [31].
Papayannopoulos et al. urew aktar il-funzjonijiet ġodda ta 'proteini granulari bħal Neutrophil Elastase (NE) fir-regolamentazzjoni tad-densità tal-kromatin [32] L-awturi wrew li NE attivat jaħrab minn granuli azurophilic u jittrasloka għan-nukleu fejn jippromwovi d-dekondensazzjoni tal-kromatina permezz tad-degradazzjoni ta' histones speċifiċi. . Konsegwentement, myeloperoxidase tissinerġizza ma 'NE biex tmexxi d-dekondensazzjoni tal-kromatin, li tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta' NET. Id-dekondensazzjoni tal-kromatin, pass essenzjali tal-formazzjoni NET, hija assoċjata mal-iper-citrullination ta 'Histone H3 permezz tal-konverżjoni ta' histone arginine għal citrulline minn peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4), enzima li hija partikolarment rikka f'maturinewtrofili[33]. L-iperctrullinazzjoni tidher li għandha rwol essenzjali fil-formazzjoni ta 'NET. Studju wieħed wera li ġrieden defiċjenti fil-PAD 4 ma setgħux jiffurmaw NETs u ppreżentaw insib u qtil batterjali mnaqqas dipendenti fuq NET [34].
Tabella 1. NET inducers.tnterleukin8（IL-8）, fattur tan-nekrożi tat-tumur- （TNFx）, interferon- （IFN- y）, interferon- (IFN- ), fattur li jistimula l-kolonja tal-granuloċiti-makrofagi (GM-CSF ), lipopolisakkaridi (LPS), u l-komponent tal-kompliment 5a (C5a).
Mekkaniżmu ieħor involut fir-rilaxx NET huwa l-awtofaġija. Diversi studji wrew li l-awtofaġija timmodifika l-funzjonijiet tan-newtrofili [3536]. L-awtofaġija hija mekkaniżmu omeostatiku involut fil-mewt taċ-ċelluli programmata. Makkinarju awtofaġiku huwa indott minn PI3K hVPS34. Intwera li l-inibizzjoni ta' PI3K b'3-methyladenine (3-MA), wortmannin, u LY294002 jinibixxi l-awtofaġija. Barra minn hekk, l-awtofaġija hija rregolata b'mod negattiv mill-mira tal-mammiferi protein kinase tar-rapamicin (mTOR)[37].
Riċentement, Mazzoleni et al. irrapporta li Panton-Valentine leukocidin (PVL) iqajjem proċess alternattiv ta 'NETosis [38]. Dan l-istudju wera li NETs indotti minn PVL huma differenti minn NETosis dipendenti fuq NADPH oxidase u jimmiraw il-mitokondrija.
echinacosideficistanchegħalimmunità
4. Newtrofili, NETs, u Ħsara Endoteljali
Iċ-ċelloli endoteljali (ECs) huma attur ewlieni fiż-żamma ta 'emostasis normali. L-integrità tal-ħajt tal-bastiment, flimkien mal-espressjoni ta 'diversi inibituri bħal inibitur tal-passaġġ tal-fattur tat-tessut (TFPI), trombomodulin, riċettur tal-proteina Ċ, u proteoglycans simili għall-eparina, timmanifesta azzjoni antikoagulattiva [39]. Ħsara taċ-ċelluli endoteljali nstabet ukoll f'pazjenti COVID-19 bħala karatteristika komuni tal-marda [40]. Pubblikazzjonijiet reċenti jissuġġerixxu li COVID-19 jaffettwa organi oħra lil hinn mill-pulmuni, bħall-qalb u l-kliewi. Lindner et al. wera li SARS-CoV-2 kien preżenti fit-tessut mijokardijaku waqt awtopsja[41]. Wieħed mill-mekkaniżmi possibbli ta 'ħsara multiorgani ġie determinat li huwa l-endotelju. L-endotelju relatat mal-COVID-19-jinduċi disfunzjoni endoteljali vaskulari sistemika, li kienet osservata fil-kumplikazzjonijiet tal-marda [42]. Sh et al. ipotizzat li ċ-ċelloli endoteljali jistgħu jiġu attivati minn antikorpi, NETs, u proteini differenti li jiċċirkolaw, ħlief taħt effett virali dirett 43]. Ackermann et al. wettaq awtopsji fuq seba' pazjenti li mietu minn insuffiċjenza respiratorja assoċjata mal-COVID-19-jew assoċjata mal-influwenza. Ir-rapport wera li l-inċidenza tal-formazzjoni ta’ trombu fil-mikrovaskulatura pulmonari kienet madwar disa’ darbiet ogħla minn dik relatata mal-influwenza (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">
Skendros et al. investigaw ir-rwol tal-assi NET/plejtlets/trombina fl-ECs u wrew li l-inibizzjoni tal-kompliment għandha effett terapewtiku fl-infezzjoni SARS-CoV-2, li hija riflessa minn tnaqqis fil-proteina C-reattiva u IL-IL -6 livelli, titjib notevoli fil-funzjoni tal-pulmun, u r-riżoluzzjoni ta' SARS-CoV-2-assoċjat sindromu ta' distress respiratorju akut (ARDS) [47].
test għall-flavonoids
5. Newtrofili, NETs, u Tromboinfjammazzjoni
Minbarra proprjetajiet antimikrobiċi robusti, permezz ta' NETs,newtrofilijinduċi wkoll rispons prokoagulant qawwi. L-attivazzjoni tas-sistema tal-koagulazzjoni hija mekkaniżmu ta 'difiża fundamentali tal-host li jipprevjeni t-tixrid ta' aġenti infettivi permezz ta 'depożizzjoni ta' fibrina u formazzjoni ta 'trombus. Għalkemm studji preċedenti rrappurtaw linewtrofilijakkwistaw iżda ma jipproduċux TF, li jnaqqas is-sinifikat ta 'newtrofilifit-trombożi, illum huwa ġeneralment aċċettat li TF derivat minn newtrofili huwa involut fit-trombożi [48]. Barra minn hekk, ir-rilaxx NET ħareġ bħala kontributur ewlieni għall-infjammazzjoni trombo relatata man-newtrofili, li jipprovdi l-armar għall-qbid tal-plejtlits u l-attivazzjoni sussegwenti. Ir-rwol ewlieni ta 'NETs fit-tromboinfjammazzjoni relatata man-newtrofili ġie ppruvat bl-użu ta' mudelli kemm in vitro kif ukoll ex vivo, inkluż f'sepsis, trombożi fil-vini profonda (DVT), u tumuri malinni (Tabella 2)[49,50]. Il-preżenza ta 'NETs ġiet identifikata reċentement fit-trombi f'mudell murini ta' trombożi tal-vini fil-fond [49]. Brill et al. irrapporta li l-kromatina extraċellulari ta 'NETs, li x'aktarx toriġina minnnewtrofili, huwa komponent strutturali ta 'trombu tal-vini u li kemm l-armar tad-DNA kif ukoll l-istoni jidhru li jikkontribwixxu għall-patoġenesi ta' DVT fil-ġrieden. NETs jistgħu jipprovdu miri ġodda għall-iżvilupp tad-droga DVT. Barra minn hekk, Kambas et al. wera li l-espressjoni ta 'TF bijoattiva fin-NETs tista' tinduċi kaskata ta 'koagulazzjoni [51]. Dawn l-awturi jitfgħu dawl fuq l-involviment ta 'makkinarju awtofaġiku fl-espressjoni ta' TF f'NETs u l-attivazzjoni sussegwenti tal-formazzjoni ta 'trombi.
B'mod partikolari, f'pazjenti SARS Cov-2, Leppkes et al. wera li mard sever jinduċi formazzjoni NET ġewwa l-microvessels. Il-formazzjoni intravaskulari ta 'NETs b'aggregazzjoni tal-plejtlits twassal għal ħsara fl-organi minħabba okklużjoni rapida tal-vini [52]. Barra minn hekk, Nicolai et al. innota li trombi mikrovaskulari infjammatorji li fihom NETs u platelets jistgħu jinstabu fil-kliewi, fil-pulmun, u fil-qalb.COVID-19pazjenti [53].
Il-kooperazzjoni tal-plejtlets-newtrofili hija mekkaniżmu notevoli ta 'immunità intrinsika li tikkontribwixxi għall-patoġenesi tat-trombożi. Wara l-priming dipendenti mill-fattur von Willebrand, il-plejtlits jistgħu jaffettwawnewtrofilikemm permezz ta' interazzjonijiet diretti kif ukoll permezz tar-rilaxx ta' medjaturi solubbli [54-56. Il-plejtlits inixxu varjetà ta 'molekuli differenti. Polifosfat inorganiku (PolyP) huwa komponent kritiku ta 'granuli densi tal-plejtlits li jipparteċipa fil-koagulazzjoni u l-infjammazzjoni. Ir-rwol kritiku ta 'PolyP rilaxxat mill-plejtlits intwera fix-xogħol ta' Morrissey et al. [57].
Barra minn hekk, il-formazzjoni NET tista 'tiġi indotta wkoll minn manipulazzjoni terapewtika. It-terapija tal-ossiġenazzjoni tal-membrana extrakorporali (ECMO) intużat biex ittejjeb l-ossiġenazzjoni tal-pazjenti li jbatu minnCOVID-19. Fl-aħħar mill-aħħar, ir-rati tal-mortalità naqsu fost pazjenti li għaddew minn ECMO. Madankollu, kumplikazzjonijiet trombotiċi baqgħu frekwenti. Bħala uċuħ barranin, il-bijomaterjali tas-sistemi ECMO jistgħu jinduċu l-formazzjoni ta 'NET b'mod indipendenti mill-plejtlits [58]. Biex jittestja dan il-fenomenu, Winnersbach et al. studja l-effett tal-ECMO fuq il-funzjonijiet tal-plejtlits u l-kumplikazzjonijiet trombotiċi. F'dan l-istudju, demm uman eparinizzat fqir tal-plejtlets (PLT-) u naive (PLT plus ) kien iċċirkolat għal 6 sigħat f'żewġ ċirkwiti identiċi tat-test in vitro użati għal apparati ECMO. L-awturi rrappurtaw li t-tnaqqis tal-PLTs fi ħdan is-sistema ECMO kien assoċjat ma 'attivazzjoni limitata tal-PLT iżda mhux biżżejjed biex jinibixxi l-formazzjoni tal-emboli [59].
Tabella 2. Studji ta' NETs fit-trombo-infjammazzjoni.Myeloperoxidase, MPO; Newtrophil Elastase, NE; Kaxxa tal-Grupp ta' Mobbiltà Għolja1, HMGB-1; Aċidu Deossiribonuklejku, DNA; infart mijokardijaku b'elevazzjoni tas-segment ST, STEM; Interleukin-1b, IL-1b; Interleukin-17, IL-17; Western blot, WB; Tbajja immunoistokimika, IHC; lupus erythematosus sistemiku, SLE; Irregolat fl-iżvilupp u t-tweġibiet għall-ħsara tad-DNA 1, REDD-1; u Trombożi tal-Vini Fond, DVT.
6. Newtrofili, NETs, u Ħsara fil-Pulmun fil-COVID-19
Il-pulmun huwa l-ewwel organu li s-SARS-CoV-2 jattakka. Wara li jasal fl-alveoli, SARS-CoV-2 iqajjem reazzjonijiet immuni intrinsiċi permezz tal-attivazzjoni tal-makrofaġi alveolari. Imbagħad, partiċelli virali jattivaw kaskata komplementari permezz tal-mogħdija tal-lectin. Il-peptidi komplementari C3a u C5a, prodotti bħala parti mill-attivazzjoni tas-sistema komplementari, jistimulaw il-migrazzjoni ta'newtrofililejn is-sit tal-infezzjoni. Il-kumpless tal-attakk tal-membrana komplementari (MAC) imbagħad jeżerċita ħsara taċ-ċelluli, u b'hekk jipproduċi mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs). Barra minn hekk, il-proteina SARS-CoV-2 S tistimula ċ-ċelloli epiteljali tal-pulmun biex jirrilaxxaw proteini speċifiċi bħall-proteina tal-membrana epiteljali 2(Emp2). L-Emp2 taċ-ċelloli epiteljali alveolari tat-tip 1 jirregola l-migrazzjoni tan-newtrofili. Bħala parti mill-ewwel linja tar-rispons immuni intrinsiku, l-attivatnewtrofilitwettaq rwoli protettivi f'diversi infezzjonijiet permezz ta 'fagoċitożi, degranulazzjoni u formazzjoni ta' NET. Barra minn hekk, attivatnewtrofili, flimkien mal-makrofaġi, huma responsabbli biex joħorġu ċitokini proinfjammatorji bħal IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- , u oħrajn [-2 {5}}]. Studji dwar l-istopatoloġija tal-pulmun f'infezzjoni COVID-19 u insuffiċjenza respiratorja severa wrew il-preżenza ta 'ħsara alveolari distinta u formazzjoni ta' trombi fil-bastimenti pulmonari periferali. Interessanti, il-viżwalizzazzjoni ta 'infjammazzjoni b'ħafna newtrofili u nases extraċellulari newtrofili fis-sit ta' infezzjoni kkonfermat ir-rwol ta 'newtrofilifir-risponsi immuni relatati-19-COVID [67,68]. Veras et al. aċċertaw li SARS-CoV-2 jista' jinduċi formazzjoni ta' NET permezz ta' saħħa b'saħħithanewtrofili, li tiddependi fuq l-enzima 2 li tikkonverti angiotensin jew iper-ċitrulinazzjoni [69]. Zuo et al.ikkonfermaw dan ir-riżultat fi studju ex vivo. Fl-istudju tas-sera minn pazjenti COVID-19, l-awturi skoprew markaturi NET ogħla (DNA mingħajr ċelluli, kumplessi ta’ myeloperoxidase (MPO)DNA, u/jew histone citrullinated H3)[4]. Bl-istess mod, Ng et al. investigaw markaturi NET f'pazjenti COVID-19 meta mqabbla ma 'individwi b'saħħithom, u l-markaturi kollha nstabu li kienu elevati. L-awturi kkonkludew li NETs għandhom rwol ċentrali fil-progressjoni tal-marda u kumplikazzjonijiet trombotiċi [70]. Dawn ir-riżultati ġew ukoll osservati reċentement minn Wang et al. f'analiżi transcriptomic tat-tessut kollu tat-tessut tal-pulmun u fluwidu tal-ħasil tal-bronkoalveolari (BALF). F'dan l-istudju, l-aktar ġeni markaturi regolati b'mod sinifikanti, kemm fit-tessut tal-pulmun kif ukoll f'BALF, instabu f'newtrofili(84genes). Minn dawn l-84 ġene, 16-il ġene kienu ġeni assoċjati ma' NET. Fost il-ġeni assoċjati NE1-, ġew osservati promoturi tal-ġeni tal-attivazzjoni tal-proteina arginine deiminase tip 4(PAD4) u ġeni relatati ma' ROS [71].
Sejbiet patoloġiċi minn awtopsji ta' pazjenti COVID-19 enfasizzaw ir-rwol ewlieni ta'newtrofilif'iper infjammazzjoni [72-74]. B'mod ġenerali, l-infiltrazzjoni tan-newtrofili permezz ta' plugs Newtrofiliċi ġiet skoperta f'pazjenti COVID-19 permezz tat-tbajja' ta' Neutrophil Elastase (NE), Myeloperoxidase (MPO), u Citrullinated Histone H3(citH3). Notevolment, dawn is-sejbiet kellhom NETs u plejtlits [74]. Min-naħa l-oħra, Sinha et al. analizzat 39 pazjent li jbatu minn ARDS minħabba COVID-19 u rrapporta li ARDS ma kienx assoċjat ma' infjammazzjoni sistemika ogħla |75]. Barra minn hekk, ARDS f'din il-koorti kienet assoċjata ma' prevalenza aktar baxxa tal-fenotip iperinfjammatorju meta mqabbla ma' pazjenti mqabbla ma' pazjenti reklutati għall-istudju HARP-2 (UK multicenter, randomized controlled trial of simvastatin) [75].
Notevolment, Calfee et al. irrapporta li l-ħsara diretta fil-pulmun kienet korrelata ma 'ħsara epiteljali severa tal-pulmun, filwaqt li mudell oppost ta' ħsara predominantement endoteljali kien osservat f'korriment indirett fil-pulmun [76]. Abbażi ta' dawn is-sejbiet, l-awturi ssuġġerew sottotipi differenti ta' ARDS minħabba COVID-19.
7. Newtrofili, NETs, u Ħsara fil-Kliewi f'COVID-19 Tromboinfjammazzjoni
Għalkemm is-sistema respiratorja hija l-ewwel mira tas-SARS-CoV-2, korriment akut tal-kliewi (AKI) ġie deskritt ukoll f'pazjenti li jbatu minn COVID-19 [77]. Il-kliewi jidhru li huma t-tieni l-akbar organu involut fl-infjammazzjoni trombo relatata mal-COVID-19-. Il-maltemp taċ-ċitokini, il-ħsara endoteljali, u r-rilaxx tan-nassa extraċellulari newtrofili huma wħud mill-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi li jwasslu għal trombożi kapillari renali waqt infezzjonijiet COVID-19 [78]. Sinjali kliniċi ta' involviment tal-kliewi jinkludu żieda fil-kreatinina fis-serum bi jew mingħajr proteinurja li tibda ġdida. Cheng et al. irrapporta li l-mard tal-kliewi huwa assoċjat ma' indiċi ta' mortalità għoli f'pazjenti b'COVID-19[79]. Analiżi istopatoloġika tal-kliewi ta' pazjenti b'COVID-19ikkonfermat il-preżenza ta' leżjonijiet relatati mal-virus bħal vaskulite, infjammazzjoni, u plejtlits b'aggregati ta' eritroċiti li jostakolaw il-lumen tal-kapillari. Barra minn hekk, eżami mikroskopiku elettroniku wera partiċelli bħal koronavirus fl-epitelju tubulari u l-podoċiti. Analiżi ta' immunostaining wriet li r-riċetturi ACE2 kienu regolati 'l fuq f'pazjenti b'COVID-19 u kolokalizati man-nukleoproteina SARS-CoV-2. Fatturi bħal ipoksja sistemika, koagulazzjoni anormali, u rabdomijoliżi rilevanti għall-mediċina jew iperventilazzjoni jikkontribwixxu għal ħsara akuta fil-kliewi [80]. Barra minn hekk, l-attivazzjoni tas-sistema komplementari tista' tkun involuta f'korriment renali f'COVID-19. Bl-użu tal-immunoistokimika għall-fatturi komplementari Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d, u C5b-9, Pfister et al. investigaw l-involviment tas-sistema komplementari fil-ħsara renali f'sitt bijopsiji tal-kliewi mill-awtopsja materjali ta’ pazjenti b’COVID-19 [81]. Iż-żewġ prodotti tal-qsim C3 (C3b u C3d) ġew skoperti fl-arterji renali u kapillari glomerulari tal-bijopsiji COVID-19. Il-kumpless tal-attakk tal-membrana C5b-9(MAC) kien depożitat b'mod predominanti fil-kapillari peritubulari, l-arterioli renali, u l-membrana tal-kantina tubulari.
8. Newtrofili, NETs, u Mard Kawasaki
Il-marda Kawasaki (KD) hija vaskulite sistemika akuta bid-deni f'arterji żgħar u ta' daqs medju li twassal għal leżjonijiet tal-arterji koronarji (CALs) fi tfal żgħar, speċjalment fil-Ġappun [82,83]. Peress li l-marda ta 'Kawasaki turi mudelli staġjonali u reġjonali, ġie ssuġġerit li infezzjonijiet oħra jistgħu jkunu trigger għal KD. Tabilħaqq, il-koronavirus HCoV-229E ġie identifikat bħala l-fattur etjoloġiku fl-iżvilupp tal-KD[84]. Peress li d-dijanjosi tal-KD hija bbażata biss fuq kriterji kliniċi, markaturi bijokimiċi użati b'mod komuni bħal CRP ma jistgħux jiddistingwu KD minn mard infettiv. F'dan il-kuntest, fehim aħjar tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi ta 'KD jista' jgħin biex jiskopru bijomarkaturi ġodda għall-iskoperta bikrija ta 'KD.
Studji istopatoloġiċi ta 'leżjonijiet vaskulite KD wrew li ċ-ċelloli predominanti huma CD163 monoċiti/makrofaġi u ċelluli T CD3 [85]. Ċelloli infjammatorji oħra, bħalnewtrofili, u l-produzzjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji mmexxija minn newtrofili jikkontribwixxu wkoll għall-ħsara tal-KE. Armaroli et al. irrapporta li l-ħsara tal-KE b'livelli elevati ta' S100A12 fis-serum f'pazjenti b'KD kienet strettament dipendenti fuq is-sinjalar tal-interleukin-1 (IL{-1 ) (p.<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">newtrofiliin vitro [87]. Dan l-istudju wera li l-formazzjoni NET hija l-mekkaniżmu patofiżjoloġiku prinċipali fl-infezzjoni SARS-CoV-2 u s-sindromu bħal Kawasaki 87]. Dan ir-riżultat jaqbel ma’ studju ta’ Pouletty et al. li indika li s-sindromu bħal Kawasaki huwa assoċjat ma' infezzjoni SARS-CoV-2 fit-tfal [88]. Barra minn hekk, Jing et al. analizzat ir-rwol tan-nases extraċellulari newtrofili (NETs) fil-patoġenesi ta 'KD [89]. L-awturi sabu li l-newtrofilital-pazjenti KD indoxxew il-formazzjoni ta 'NET u li dawk NETs żiedu b'mod sinifikanti l-produzzjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji u l-attivazzjoni ta 'NF-kB fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs). Barra minn hekk, mudelli in vitro fil-kultura taċ-ċelluli endoteljali wrew l-espressjoni miżjuda ta 'fattur ta' tkabbir endoteljali vaskulari A(VEGF-A) u fattur induċibbli mill-ipoksja-1a (HIF-1x). Dawn ir-riżultati juru li NETs huma atturi ewlenin fil-patoġenesi ta 'KD u sindromu bħal Kawasaki.
9. Newtrofili, NETs, u Interventi Terapewtiċi fil-COVID-19
Huwa dokumentat tajjeb linewtrofilihuma fatturi ewlenin fil-maltemp taċ-ċitokini u kumplikazzjonijiet trombotiċi esperjenzati minnCOVID-19pazjenti u li l-mira terapewtika tanewtrofilijista' jtejjeb is-sindromu iperinfjammatorju fil-COVID-19. Għalhekk, bosta studji pproponew li n-NETs jistgħu jkunu mira terapewtika fiCOVID-19pazjenti (Tabella 3) [90-93].
Tabella 3. Immirar terapewtiku ta' Nases Extraċellulari Newtrofili. Peptidylarginine deiminases-4, PAD-4; Newtrophil Elastase, NE;High Mobility Group Box1,HMGB-1;Aċidu Deoxyribonucleic, DNA;Interleukin-1b,IL-1b,u Interleukin-17,IL{{8 }}.
9.1.Immirar tal-Interleukin
Iċ-ċitokini involuti fil-patoġenesi tal-infjammazzjoni tal-pulmun f'COVID-19 jinkludu IL-1, IL-6, IL-8, u TNF- [94]. Matul il-fażijiet bikrija tal-pandemija, ġiet irrappurtata amministrazzjoni off-label ta 'mediċina kontra l-interleukin approvata mill-FDA. Madankollu, ir-riżultati ta 'studji relatati huma konfliġġenti.
Diversi studji ta' pazjenti COVID-19 irrappurtaw effetti pożittivi ta' antagonisti tal-interleukin-1 [95,96]. Madankollu, l-immirar tar-riċetturi tal-IL-1 minn anakinra (antagonist tar-riċetturi tal-IL{-1 (Ra)) f'COVID-19 għadu inċert. Sal-lum, hemm tliet aġenti kontra l-IL-1 approvati mill-FDA: Anakinra huwa inibitur tar-riċettur tal-IL-1, filwaqt li canakinumab u rilonacept huma inibituri tal-IL-1. Anakinra kienet irrappurtata fit-trattament tal-COVID-19. L-għoti ta' anakinra lil pazjenti COVID-19 instab li huwa sigur u jista' jkun assoċjat ma' tnaqqis kemm fil-mortalità kif ukoll mal-ħtieġa ta' ventilazzjoni mekkanika [96]. Min-naħa l-oħra, l-istudju CORIMUNO-ANA-1 irrapporta li Anakinra ma tejbitx ir-riżultati f'pazjenti bi pulmonite COVID-19 ħafifa għal moderata [97]. Bl-istess mod, sar studju komparattiv retrospettiv b'ċentru wieħed minn de la Calle et al., li rrappurtaw li t-trattament b'anakinra ma kienx kapaċi jtejjeb il-pronjosi ta' pazjenti b'COVID sever refrattarju għal tocilizumab -19 [98].
Diversi studji kliniċi li għaddejjin qed jużaw anti-IL-6 fi protokolli terapewtiċi għall-COVID-19. Guaraldi et al. wettqu studju fuq pazjenti adulti biex jevalwaw ir-rwol tal-anti-IL-6 fit-tnaqqis tar-riskju tal-mewt f'pazjenti b'COVID sever-19. Dan l-istudju ta' koorti ta' osservazzjoni inkluda 544 pazjent sever COVID-19; 365 minn dawn il-pazjenti rċevew protokolli standard, filwaqt li l-179 pazjent li kien fadal ġew ikkurati b'tocilizumab (antikorp monoklonali li jingħaqad mar-riċettur IL-6). Ir-riżultati ta’ dan l-istudju wrew li t-trattament b’tocilizumab naqqas ir-riskju ta’ ventilazzjoni mekkanika invażiva jew mewt f’pazjenti bi pulmonite severa COVID-19 [99. L-istess riżultati ġew irrappurtati minn Huang et al. li juri li t-trattament b'tocilizumab huwa assoċjat ma' tnaqqis fil-mewt meta mqabbel man-nuqqas ta' trattament f'pazjenti severi COVID-19 [100]. B'kuntrast ma 'studji rrappurtati qabel, Stone et al. reċentement irrapporta li Tocilizumab ma kienx effettiv fil-prevenzjoni tal-intubazzjoni jew tal-mewt għal pazjenti morda moderatament rikoverati l-isptar bil-COVID-19 [101].
L-interleukin-17 qabel kienet relatata ma' stat iperinfjammatorju f'pazjenti COVID-19. Ir-rwol ta' anti-IL-17 kien irrappurtat f'pazjent bi spondylitis ankylosing ittrattat b'secukinumab (antikorp monoklonali li jeħel mal-proteina IL-17). Skont dan l-istudju, l-inibituri tal-IL-17 ġew ippreżentati bħala miri promettenti għall-prevenzjoni ta' infjammazzjoni aberranti u tbatija respiratorja akuta f'COVID-19. Riżultati pożittivi minn anti-IL-17 kienu rrappurtati wkoll minn Mareev et al. [102]. Mugheddu et al. irrappurtaw ukoll li żewġ pazjenti COVID-19-pożittivi li sofrew ukoll minn psorjasi rkupraw malajr mill-infezzjonijiet tagħhom bħala riżultat ta' kura fit-tul b'secukinumab [103].
B'mod ġenerali, varjetà ta 'studji mitmuma u li għadhom għaddejjin ffukaw fuq riċetturi IL. Minkejja r-riżultati promettenti minn xi wħud minn dawn l-istudji, riċerka oħra pprovdiet konklużjonijiet opposti, li wasslu għal dibattitu dwar il-valur veru ta 'dawn l-interventi. Studji mfassla aħjar u multiċentriċi jistgħu jispjegaw il-valur veru ta 'dawn il-mediċini.
9.2. Inibituri ta' Newtrophil Elastase
Neutrophil Elastase (NE), serine protease, hija waħda mill-enzimi proteolitiċi li jikkontribwixxu ħafna għall-funzjonijiet ta'newtrofili. NE jipparteċipa fl-attivazzjoni tan-newtrofili u l-formazzjoni ta 'NET. Speċifikament, NE jiffaċilita l-invażjoni ta' SARS-CoV-2 fiċ-ċelloli ospitanti u jista' wkoll jagħmel ħsara lit-tessuti tal-pulmun direttament. Ir-rwol ta' NE f'pazjenti b'ARDS, inkluż COVID-19, u sepsis ġew irrappurtati fi studji differenti [104-107I. Barra minn hekk, f'mudell ta 'ġrieden sperimentali, Ogura et al. irrapporta li d-defiċjenza ta 'NE ttejjeb il-ħsara mijokardijaka f'infart mijokardijaku wara [108]. Ibbażat fuq rapporti preċedenti, l-inibizzjoni tal-NE jista' potenzjalment ikollha effetti pożittivi fuq COVID-19 [109]. Min-naħa l-oħra, ir-riżultati minn studju STRIVE fuq total ta' 492 pazjent eteroġenju b'korriment akut tal-pulmun u ventilati mekkanikament urew li l-għoti ġol-vini tal-inibitur NE sivelestat ma kellu l-ebda effett fuq il-mortalità jew il-ventilatur għal kull kawża ta' 28-jum. -jiem ħielsa [110].
9.3. Inibituri tad-DNase
Studji sperimentali wrew li l-applikazzjoni ta 'DNaseI fi skema terapewtika għal korriment akut tal-pulmun minħabba pnewmonja batterika severa tejbet ir-rati ta' sopravivenza tal-ġrieden permezz ta 'tnaqqis fil-formazzjoni NET [111,112]. Barra minn hekk, it-trattament b'DNase żdied
sopravivenza f'pazjenti bil-fibrożi ċistika (CF). CF hija kkaratterizzata mill-preżentazzjoni ta 'DNA extraċellulari abbundanti (eDNA) fil-passaġġi tan-nifs [113]. Riċentement, Weber et al. irrapportaw dejta dwar l-amministrazzjoni ta 'Dornase alfa, DNase uman rikombinanti-1, għat-trattament ta' ħames pazjenti ventilati mekkanikament b'COVID-19. Ir-riżultati ssuġġerew li Dornase alfa kien ittollerat tajjeb mill-pazjenti [114]. Ibbażat fuq dan l-istudju tal-każ, issa hemm diversi provi kliniċi tal-COVID-19 li jużaw Dornase alfa. Decelles et al. ippubblika sommarju strutturat ta' protokoll ta' studju għal prova kkontrollata randomised dwar l-effikaċja u s-sigurtà tal-amministrazzjoni ta' Dornase alfa intra-trakeali aerosolizzata fost pazjenti b'sindromu ta' distress respiratorju akut indott minn SARS-CoV-2- (ARDS) [115].
9.4.Kolchicine
Colchicine huwa estratt alkalojdi mill-crocus tal-Ħarifa li ilu jintuża biex jikkura diversi mard infjammatorju, bħall-gotta u d-deni familjari tal-Mediterran (FMF), għal ħafna snin [116,117. Colchicine huwa wieħed mill-aktar rimedji tal-ħxejjex antiki użati għall-uġigħ fil-ġogi. Sal-lum, studji bażiċi u kliniċi jissuġġerixxu li l-kolċiċina toffri benefiċċji kardjovaskulari [118]. Il-potenzjal atero-protettiv tal-kolċiċina huwa bbażat fuq l-effetti tiegħu fuq il-polimerizzazzjoni tal-kumpless tubulin-kolkiċina, kif ukoll il-kapaċità tiegħu li jrażżan ir-rilaxx ta' ċitokini pro-infjammatorji (IL-1 u IL-18) billi jinteraġixxi ma' il-kumpless tal-proteina inflammasome tal-proteina tar-riċettur Nod-like[118,119]. Barra minn hekk, il-kolċiċina jinibixxi l-formazzjoni ta’ NET f’pazjenti b’Sindrome Koronarju Akut (ACS)[120]. Abbażi tal-effetti tagħha, il-kolċiċina ġiet proposta għall-profilassi tat-tromboemboliżmu fil-vini f'pazjenti b'COVID-19 [121,122]. Riċentement, l-effetti tal-colchicine fuq bijomarkaturi kardijaċi u infjammatorji ġew irrappurtati fil-prova klinika randomised GRECCO-19. Ir-riżultati wrew li l-parteċipanti li rċevew il-kolċiċina tejbu statistikament b'mod sinifikanti l-ħin għad-deterjorazzjoni klinika[123]. Scarsi et al. appoġġa aktar l-użu tal-kolċiċina għat-trattament tal-COVID-19 [124]. Barra minn hekk, fi prova klinika randomised, double-blinded, ikkontrollata bi plaċebo, Lope et al. irrapporta li l-colchicine naqqas it-tul kemm tat-terapija supplimentari tal-ossiġnu kif ukoll tal-isptar [125]. Dan l-istudju kkonferma r-riżultati ta 'riċerka preċedenti. L-użu mill-ġdid ta 'colchicine jew mediċini oħra jista', għalhekk, ikun ta 'għajnuna fil-battalja kontraCOVID-19. Madankollu, jeħtieġ li tiġi evalwata u ttestjata aktar riċerka fi provi kliniċi li ġejjin.
9.5. Kortikosterojdi
Fil-passat, il-kortikosterojdi, bħala regolaturi 'l isfel ta' infjammazzjoni sistemika, ġew amministrati lil pazjenti morda b'mod kritiku b'riżultati konfliġġenti [126,127]. Riċentement, abbażi tad-dejta mill-prova RECOVERY (prova kbira, multiċentrika, randomised, open-label li saret fir-Renju Unit), il-kortikosterojdi ġew rakkomandati għal pazjenti COVID-19. F'din il-prova, total ta' 2104 pazjent bdew dexamethasone, u 4321 komplew bit-terapija tas-soltu. Din il-prova wriet li l-mortalità fi 28 jum kienet aktar baxxa fost pazjenti li kienu randomised biex jirċievu dexamethasone[128]. Barra minn hekk, il-Prova Klinika Randomised CoDEX wriet li Dexamethasone jista’ jnaqqas il-ħsara fil-pulmun f’pazjenti COVID-19 [129]. Fost pazjenti b'COVID moderat jew sever-19, l-użu ta' dexamethasone ġol-vini żied in-numru ta' ġranet mingħajr ventilaturi. Minkejja r-riżultati pożittivi mill-akbar provi, RECOVERY, u CoDEX, il-fatturi ta' benefiċċju-riskju għall-pazjenti kollha COVID-19 għandhom jiġu stmati qabel ma tinbeda t-trattament tal-kortikosterojdi. It-terapija tal-kortikosterojdi flimkien ma 'maltempata taċ-ċitokini hija assoċjata ma' reżistenza sinifikanti għall-insulina u produzzjoni mnaqqsa tal-insulina miċ-ċelloli tal-frixa. Dan il-hit doppju jista 'jwassal għal ipergliċemija severa u kumplikazzjonijiet ta' theddida għall-ħajja. Studji futuri dwar l-utilità tal-kortikosterojdi fiCOVID-19jistgħu jipprovdu għarfien dwar l-effetti ta’ benefiċċju u ta’ ħsara tagħhom.
9.6. Intervent Terapewtiku Ieħor Li Jaffettwa n-Newtrofili
Il-prebijotiċi u l-probijotiċi jistgħu jitqiesu bħala interventi preventivi jew terapewtiċi potenzjali biex inaqqsu l-COVID-19 [130]. Preċedentement kien irrappurtat li xi mikro-organiżmi, bħal Lactobacillus rhamnosus, jaċċettaw l-attivitajiet ta 'probijotiċi u jnaqqsu l-attività funzjonali ta'newtrofilikemm billi jinibixxi l-formazzjoni NET kif ukoll billi tirregola l-attività fagoċitika [131]. Ibbażat fuq ir-rwol dokumentat tajjeb ta 'NETs fil-patoġenesi ta' COVID-19, l-inibizzjoni ta 'NETs minn Lactobacillus rhamnosus jista' jeżerċita effett pożittiv fuq pazjenti COVID-19. Barra minn hekk, it-tfixkil tal-mikrobijota (disbijożi) matul il-pandemija tal-COVID-19 wassal għal inċidenzi dejjem akbar ta' infezzjoni minn C. difficile (CDI) [132]. Ġew irrappurtati aktar probijotiċi li jippromwovu l-immunità għal infezzjonijiet sekondarji bħal kolite psewdomembranuża minħabba Clostridium difficile. B'mod ġenerali, in-nutraċewtiċi jistgħu jkunu arma moħbija biex timmira s-SARS-CoV-2.
10. Konklużjonijiet
Studji preċedenti dwar il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi tas-SARS-CoV-2 jindikaw li s-sistema immuni intrinsika hija mekkaniżmu essenzjali għall-induzzjoni tal-COVID-19.Newtrofili, il-"Cinderella" tal-immunità intrinsika, tipparteċipa fil-marda COVID-19 (Figura 1). In-NETs ġew deskritti għall-ewwel darba fl-2004 minn Brinkmann et al. u ħafna drabi ġew studjati taħt kundizzjonijiet infjammatorji severi. Il-patoġenesi tal-COVID-19 tinkludi kemm infjammazzjoni settika kif ukoll asettika, u l-infezzjoni virali tikkawża iperattivazzjoni immuni. Sussegwentement, din l-iperattivazzjoni twassal għal maltempata taċ-ċitokini u ġiet assoċjata ma' kumplikazzjonijiet COVID-19 bħal ARDS, disfunzjoni multiorgani, u fenomeni tromboemboliċi. Fl-aħħarnett, interventi terapewtiċi mmiratinewtrofilijista' jirrappreżenta komponent potenzjali fi strateġija terapewtika integrata għal pazjenti COVID-19.
frazzjoni flavonoid purifikata mikronizzata 1000 mg juża
Referenzi
1.Zhu, N;Zhang, D.;Wang, W.;Li,X; Yang, B.; Kanzunetta, J.; Zhao, X.; Huang, B.;Shi, W.; Lu, R;et al. Coronavirus Ġdid minn Pazjenti bil-Pnewmonja fiċ-Ċina, 2019.N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]
2. Dashboard tal-Koronavirus(COVID-19) tal-WHO. Disponibbli onlajn: https://covid19.who.int (aċċessat fit-28 ta’ Marzu 2021).
3. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.;Hong, ZS.;Tan, YY;Chen,S.-D.;Jin, H.-JL:;Tan,KS;Wang,D.-Y; Yan, Y. L-Oriġini, it-Trażmissjoni 3. u Terapiji Kliniċi dwar it-Tifqigħa tal-Mard tal-Koronavirus 2019(COVID-19)-Aġġornament dwar l-Istatus. Mil Med. Res.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]
4. Zuo, Y.; Yalavarthi, S.; Shi, H.; Gockman, K.; Zuo, M.; Madison, JA; Blair, C.; Weber, A.; Barnes, BJ; Egeblad, M.; et al. Nases Extraċellulari Newtrofili fil-COVID-19. JCI Insight 2020, 5, e138999.[CrossRef]
5. Ibanez, C.;Perdomo, J.;Calvo,A.; Ferrando, C.;Reverter,JC; Tassies, D.;Blasi, A. Dimeri D Għoli u Fibrinoliżi Globali Baxxa Koeżistu f'Pazjenti COVID19: X'Qed jiġri hemmhekk? I. Thromb.Thrombolysis 2020,51,308-312.[CrossRefl[PubMed]
6. Arachchillage, DRJ; Laffan, M.Parametri ta 'koagulazzjoni anormali huma assoċjati ma' pronjosi fqira f'pazjenti b'pnewmonja ġdida tal-koronavirus. J. Tromb. Haemost. 2020,18, 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]
7. Zhou, F; Yu, T; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y; Liu, Z; Xiang, J.; Wang, Y; Kanzunetta, B.; Gu, X.; et al.Kors Klinika u Fatturi ta' Riskju għal Mortalità ta' Pazjenti Adulti Riferuti b'COVID-19 fi Wuhan, iċ-Ċina: Studju Retrospettiv ta' Koorti. Lancet 2020,395,1054-1062. [CrossRef]
8. Tang, N.;Li, D.;Wang, X.;Sun,Z.Parametri ta 'koagulazzjoni anormali huma Assoċjati ma' Pronjosi Fqira f'Pazjenti b'Pnewmonja Ġdida tal-Coronavirus. J. Tromb. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]
9. Slomka, A.;Kowalewski, M.;Zekanowska,E. Mard tal-Coronavirus 2019(COVID-19): Reviżjoni Qasira dwar Manifestazzjonijiet Ematoloġiċi. Patoġeni 2020, 9, 493. [CrossRef]
10. Eljilany, I.; Suzuki, A.-ND-Dimer, Fibrinogen, u IL-6 f'Pazjenti COVID-19 b'Suspettat Tromboemboliżmu Venuż: Reviżjoni Narrattiva. HRM 2020, 16, 455-462. [CrossRef] [PubMed]
11. Zhang, Y.; Cao, W.; Jiang, W.; Xiao, M.; Li, Y; Tang, N.; Liu, Z.; Yan, X.; Zhao, Y.; Li, T.; et al. Profil ta' Antikoagulanti Naturali, Fattur Koagulant u Antikorp Anti-Fosfolipidi f'Pazjenti Morda Kritikament COVID-19. I. Tromb.Trombolisi 2020,50,580-586. [CrossRef]
12. Gazzaruso, C.;Paolozzi, E.;Valenti, C.;Brocchetta, M.; Naldani, D.;Grignani, C.;Salvucci, F.;Marino,F;Coppola, A.;Gallotti, P. Association between Antithrombin and Mortality in Patients with COVID-19. Rabta Possibbli mal-Obeżità. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2020, 30, 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]
13. Gazzaruso, C.; Valenti, C.; Coppola, A.; Gallotti, P. Impatt tal-Plażma Konvalexxenti u Mhux Immuni fuq il-Moralità ta' Pazjenti b'COVlD-19: Rwol Potenzjali għall-Antitrombina. Clin. Microbiol. Infetta. 2020.27.637-638. [CrossRefl
14. Lerman, YV; Kim, M. Newtrophil Migration taħt Kundizzjonijiet Normali u Sepsis. Cardiovasc. Hematol. Disturb. Miri tad-Droga 2015, 15,19-28. [CrossRef [PubMed]
15. Schymeinsky, J.; Mocsai, A.; Walzog, B. Attivazzjoni ta 'Newtrophil permezz ta' Integrini Beta2 (CD11/CD18): Mekkaniżmi Molekulari u Implikazzjonijiet Kliniċi. Tromb. Haemmost.2007, 98,262-273. [CrossRef] [PubMed]
16. Brinkmann, V.;Reichard, U.;Goosmann, C.; Fauler, B.;Uhlemann, Y.; Weiss, DS;Weinrauch, Y.;Zychlinsky, A. Newtrophil Extracellular Traps Joqtlu Batterji. Xjenza 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]
17. Brinkmann, V.; Zychlinsky, A. Suwiċidju Benefiċċju: GħaliexNewtrofiliDie to Make NETs. Nat. Rev Microbiol.2007,5, 577-582. [CrossRef]
18. Ħamam, HJ; Khan, MA; Palaniyar, N. Histone Acetylation Tippromwovi Formazzjoni ta 'Nassa Extraċellulari ta' Newtrophil. Bijomolekuli 2019, 9, 32. [Crossref]
19.Konstantinidis, T;Kambas, K;Mitsios,A.; Panopoulou, M.; Tsironidou, V; Dellaporta, E.; Kouklakis, G; Arampatzioglou, A; Angelidou, I.; Mitroulis, I.; et al. Rwol Immunomodultorju ta 'Clarithromvcin fl-Infezzjoni ta' Acinetobacter Baumannii permezz ta 'Formazzjoni ta' Nases Extraċellulari Neutrofili. Antimikrobiċi. Aġenti Chemother. 2016, 60,1040-1048. [CrossRef]
20. Halverson, TWR; Wilton, M; Poon, KK.H; Petri, B; Lewenza, S.DNA Huwa Komponent Antimikrobiku ta 'Nasses Extraċellulari Newtrofili. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]
21. Martinod, K.; Deppermann, C.Immunotrombożi, u Tromboinfjammazzjoni fid-Difiża tal-Ospitanti u l-Mard. Platelets 2020, 32, 314-324. [CrossRef]
