L-indirizzar tar-rifjut kroniku tat-trapjant tal-kliewi: Sfidi U Wegħdiet
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, James M. Mathew 1,2, Lorenzo Gallon1,5, Joseph R. Leventhal1,2u Zheng Jenny Zhang1,2*
Minkejja l-avvanzi fil-ġestjoni ta’ wara t-trapjant, ir-rata ta’ sopravivenza fit-tul ta’ tilqim tal-kliewi u pazjenti ma tjiebitx peress li madwar erbgħin fil-mija tat-trapjant ifallu fi żmien għaxar snin wara t-trapjant. Kemm il-fatturi immunoloġiċi kif ukoll dawk mhux immunoloġiċi jikkontribwixxu għal telf ta' allograft tard. Kronikatrapjant tal-kliewirifjut (CKTR) ħafna drabi huwa proċess immuni alloġeniku klinikament sieket iżda progressiv li jwassal għal korriment kumulattiv tat-tilqim, deterjorazzjoni tal-funzjoni tat-tilqim. Ċaħda kronika attiva medjata minn ċelluli T (TCMR) u rifjut kroniku attiv medjat minn antikorpi (ABMR) huma kklassifikati bħala żewġ sottotipi prinċipali ta 'CKTR. Filwaqt li sar titjib sinifikanti lejn fehim aħjar tal-mekkaniżmi ċellulari u molekulari u l-klassifikazzjonijiet dijanjostiċi ta 'CKTR, in-nuqqas ta' skoperta bikrija, dijanjosi differenzjali, u terapiji effettivi jkomplu joħolqu sfidi kbar għall-ġestjoni fit-tul. L-iżvilupp reċenti ta 'bijoteknoloġiji ċellulari u molekulari ta' throughput għoli ippermetta l-iżvilupp mgħaġġel ta 'bijomarkaturi ġodda assoċjati ma' ħsara kronika tal-kliewi, li mhux biss jipprovdu ħarsa lejn il-patoġenesi tar-rifjut kroniku iżda jippermettu wkoll skoperta bikrija. B'mod parallel, ħarġu diversi strateġiji terapewtiċi ġodda li jistgħu jkunu wegħda kbira għat-titjib tat-tilqim fit-tul u s-sopravivenza tal-pazjent. B'ħarsa ġenerali qasira tal-fehim attwali tal-patoġenesi, dijanjosi standard, u sfidi fil-kuntest ta 'CKTR, din ir-reviżjoni żgħira għandha l-għan li tipprovdi aġġornamenti u għarfien dwar l-aħħar żvilupp ta' bijomarkaturi ġodda promettenti għal dijanjosi u interventi terapewtiċi ġodda għall-prevenzjoni u t-trattament. CKTR.
Kliem ewlieni:rifjut kronika ta' allograft,trapjant tal-kliewi, bijomarkaturi, IFTA, ċaħda medjata taċ-ċelluli T
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com
trapjant tal-kliewi ucistanche supplimenti jistgħu itaffu r-rifjut kronika ta 'allograft
INTRODUZZJONI
Trapjant kroniku tal-kliewirifjut (CKTR) huwa kkaratterizzat minn tnaqqis progressiv tal-funzjoni tat-trapjant tal-kliewi li jibda manifest sena wara t-trapjant u ġeneralment ikun akkumpanjat minn pressjoni għolja u proteinurja (1). Is-CKTR normalment iseħħ f'pazjenti b'immunosoppressjoni insuffiċjenti jew b'nuqqas ta' aderenza tal-medikazzjoni (2). Filwaqt li r-rispons immuni alloġeniku persistenti jibqa’ kawża ewlenija (3, 4), fatturi multipli ta’ riskju, eż. korriment bikri ta’ iskemija-riperfużjoni, episodji ta’ riġezzjoni akuta, u mard infettiv ta’ trapjant, jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp u l-progressjoni ta’ CKTR. Istoloġikament, hemm żewġ sottotipi distinti prinċipali ta 'CKTR, jiġifieri ċaħda kronika attiva medjata minn antikorpi (ABMR) u ċaħda kronika attiva medjata minn ċelluli T (TCMR) skont il-kriterji Banff riveduti (5, 6). Mhux rari li ż-żewġ TCMR/ABMR attivi kroniċi jeżistu flimkien u jwasslu għal telf rapidu tal-funzjoni tat-tilqim (7-9).
Trattament effettiv u pronjosi ta 'CKTR huma fil-biċċa l-kbira dipendenti fuq is-severità u r-riversibbiltà tar-rifjut fil-ħin tad-dijanjosi. Madankollu, tibqa’ sfida kbira li jiġu identifikati bidliet bikrija qabel ma sseħħ ħsara irriversibbli lit-tilqim. Bħalissa, l-ebda immunoterapija ma hija klinikament ippruvata li hija effettiva fil-prevenzjoni u t-trattament ta 'CKTR, partikolarment ABMR. L-avvanzi reċenti fil-bijoteknoloġiji ċellulari u molekulari b'rendiment għoli ppermettew analiżi fil-fond ta' proċessi ċellulari u molekulari u dekonvoluzzjonijiet ta' mekkaniżmi sottostanti CKTR u wasslu għall-identifikazzjoni u l-validazzjoni ta' bijomarkaturi molekulari u ċellulari ġodda permezz ta' mhux invażivi jew minimu-invażivi. approċċi. L-iskoperta ta’ dawn il-bijomarkaturi għandha wegħda tremenda għall-iskoperta bikrija u l-iżvilupp ta’ terapiji ġodda promettenti għat-titjib tal-trapjant tal-kliewiriżultati. Din ir-reviżjoni l-ewwel se tipprovdi sommarju qasir dwar il-fehim attwali tal-patoġenesi u l-isfidi standard mothed għad-dijanjosi ta 'CKTR, u mbagħad, tiffoka fuq diskussjonijiet aktar fil-fond fil-qasam tal-iskoperta tal-bijomarkaturi u interventi terapewtiċi ġodda biex itejbu trapjant fit-tul. riżultati.
PATOĠENEŻI TA 'ABMR ATTIVA KRONIKA U TCMR KRONIKA
L-ABMR attiv kroniku jirrappreżenta l-biċċa l-kbira tal-każijiet ta 'CKTR (2), li fih glomerulopatija tat-trapjant flimkien ma' multisaffi tal-membrana tal-kantina kapillari peritubulari severa u fibrożi intimal arterjali li tibda ġdida. B'kuntrast, TCMR attiv kroniku huwa ddeterminat abbażi ta 'infjammazzjoni f'żoni tal-kortiċi b'fibrożi interstizjali u atrofija tubulari (i-IFTA), karatteristika distintiva ta' CKTR minbarra tubulite. Il-kriterji ta' Banff riveduti ġodda ta' TCMR attiv kroniku jirrikonoxxu l-importanza patoġenika tat-TCMR fl-iżvilupp ta' infjammazzjoni interstizjali kronika li twassal għal i-IFTA, madankollu, ma jiddiskriminawx korriment tat-tessut medjat minn alloimmunità minn 'korrimenti mhux speċifiċi, partikolarment inibitur tal-kalċineurin ( CNI) nefrotossiċità medjata (10, 11).
Filwaqt li mekkaniżmi preċiżi sottostanti ABMR jibqgħu elużivi, huwa maħsub li l-interazzjoni ta 'alloantibodies speċifiċi għad-donatur (DSAs) kontra antiġeni HLA donaturi, speċjalment antiġeni HLA klassi II espressi minn ċelluli endoteljali taċ-ċirkolazzjoni mikrovaskulari, tibda ABMR (12). DSAs li jorbtu maċ-ċelluli endoteljali jwasslu għal kaskata ta 'avvenimenti molekulari, inkluża l-attivazzjoni tal-kompliment li tista' tikkontribwixxi għal disfunzjoni endoteljali, infjammazzjoni mikrovaskulari, u remodeling, u finalment tirriżulta f'korriment irriversibbli fit-tessuti (13). Defiċjenza taċ-ċelluli B rriżultat fi glomerulopatija tat-trapjant imnaqqsa, tnaqqis fl-infjammazzjoni mikrovaskulari, infiltrazzjoni mnaqqsa tal-makrofagi, u traskrizzjonijiet IFNg fl-allograft (14), li jenfasizza l-importanza taċ-ċelluli B fil-patoġenesi tal-ABMR. Minbarra rispons immuni alloġeniku mhux ikkontrollat minħabba immunosoppressjoni insuffiċjenti jew nuqqas ta 'aderenza, avvenimenti infjammatorji bikrija bħal TCMR akuta u infezzjoni virali huma ssuġġeriti li jkunu fatturi ta' riskju għall-produzzjoni ta 'DSA (dnDSA) (15-17). It-TCMR preċedenti jinstab li huwa korrelatat b'mod qawwi mal-iżvilupp ta' ABMR attiv kroniku dnDSA (7). Barra minn hekk, intwera f’każijiet ABMR attivi kroniċi b’bijopsija li ċ-ċelluli T (speċjalment ċelluli T CD8 flimkien ma’ ċelluli T) u l-makrofaġi huma t-tipi ta’ ċelluli infiltranti dominanti fil-glomerulus, filwaqt li ċ-ċelluli B huma osservati ta’ spiss fil-kompartiment tubulointerstizjali, li jindika li t-tnejn li huma. Iċ-ċelloli T u l-makrofaġi għandhom rwol ċentrali fl-ABMR kronika tal-kliewi (18). L-involviment taċ-ċelloli NK fl-ABMR reċentement kiseb l-attenzjoni. Studji reċenti wrew li ċ-ċelloli NK huma involuti fl-ABMR permezz ta 'riċetturi CD16a Fc (19, 20). It-tnaqqis taċ-ċelluli NK jimmitiga b'mod sinifikanti l-vaskulopatija kronika tal-allograft (CAV) indotta mid-DSA (21). Iċ-ċelluli NK iżidu l-produzzjoni ta’ IFNg wara espożizzjoni għal alloantiġeni permezz ta’ mekkaniżmi li jixbhu ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorpi, li hija assoċjata ma’ riskju akbar għal ABMR (22) u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli NK tbassar riżultat ħażin waratrapjant tal-kliewi (23).
Korrimenti persistenti medjati miċ-ċelluli T jistgħu jwasslu għal TCMR attiv kroniku (24). Iċ-Ċelloli T tal-memorja effettur alloreattiva (Tem), partikolarment is-subsettijiet ta' CD8 flimkien ma' Tem (esprimu CD44hi miżjuda, CD45RO plus , OX40, KLRG-1, u BLIMP-1), huma implikati fl-iżvilupp ta' TCMR (25) . B'differenza ċelluli T naïve, ċelluli Tem huma magħrufa għall-limitu baxx ta 'attivazzjoni tagħhom, funzjonijiet effettur robusti, u reżistenza għall-immunosoppressjoni konvenzjonali u l-imblokk ta' costimulation (26). Iċ-ċelluli T tal-memorja huma oriġinaw minn antiġeni ambjentali jew iġġenerati minn episodji ta’ rifjut preċedenti u ladarba jiġu attivati, jidħlu fl-interstizju renali u joħorġu diversi ċitokini bħal IFNg u TGFb, u sussegwentement iqanqlu kaskata ta’ infjammazzjoni li twassal għal tubulite (27). TCMR kroniku jirriżulta wkoll f'korrimenti tal-vaskulatura renali, bħal infjammazzjoni arterjali u fibrożi intima (6). Fi studju reċenti, Claudia u l-kollegi (25) wrew li ċ-ċelluli T tal-memorja effetur CD8 plus medjati mill-mogħdija tal-ġene OX40 għandhom rwol importanti fil-patoġenesi tat-TCMR kronika.
DIJANJOŻI U SFIDI KURRENTI
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 mg/jum huwa kkunsidrat ukoll bħala markatur ta' disfunzjoni kronika ta' allograft tal-kliewi (29). Madankollu, minħabba li r-rifjut kroniku huwa proċess indolenti bi progressjoni bil-mod fil-bidliet patoloġiċi (30), dawn it-testijiet imsemmija hawn fuq mhumiex speċifiċi, ħafna drabi jonqsu milli jiskopru ħsara renali fi stadji bikrija u faċilment influwenzati minn korrimenti oħra mhux immuni jistgħu wkoll jinfluwenzaw ir-riżultati. . L-emerġenza ta 'DSAs de novo li jiċċirkolaw hija assoċjata ma' riskju akbar għal falliment tat-tilqim bħala riżultat ta 'ABMR attiv kroniku (31, 32). Monitoraġġ prospettiv għal DSAs jista 'jkun indikattiv għal trattament bikri qabel korriment irriversibbli tat-tilqim (33, 34), madankollu, mhux id-DSAs kollha huma kkundannati li jkunu patoġeniċi (35) u l-livelli ta' DSA jistgħu ma jikkorrelatawx ma 'korriment fit-tessut (15). Teknoloġiji ta’ immaġini bħal ultrasonografija Doppler (US), ultrasound imtejjeb b’kuntrast (CEUS), u Immaġini ta’ Reżonanza Manjetika (MRI) huma metodoloġiji komplementari mhux invażivi użati biex jgħinu fid-dijanjosi bikrija ta’ rifjut ta’ tilqim kemm akut kif ukoll kroniku billi jevalwaw ir-reżistenza tal-vaskulatura renali. (US) (36, 37), perfużjoni tad-demm tat-tilqim (CEUS) (38), u bidliet anatomiċi (MRI) bħal fibrożi (39). Madankollu, is-sejbiet minn dawn it-testijiet huma l-aktar mhux speċifiċi b'valur limitat biex jiggwidaw it-trattament kliniku.
Bħalissa, il-bijopsiji tat-tilqim għadhom l-istandard tad-deheb għad-dijanjosi tar-rifjut tat-tilqim. L-istoloġija tat-tilqim tipprovdi evidenza viżwali tal-patoloġija sottostanti u l-patoġenesi ta 'disfunzjoni tat-tilqim. Aktar reċentement, analiżi ġenetika tat-tessut tal-bijopsija ntużat biex tassisti fid-dijanjosi differenzjali tar-rifjut tal-allograft flimkien mal-istoloġija u l-immunoistokimika. Il-klassifikazzjoni ta' Banff, imwaqqfa fl-1991, stabbilixxiet kriterji speċifiċi għad-dijanjosi ta' rifjut ta' allograft tal-kliewi. Ġie aġġornat diversi drabi fl-aħħar għoxrin sena (5). Id-depożizzjoni tal-framment tal-kompliment C4d fil-kapillari peritubulari kienet meqjusa bħala markatur għall-ABMR (40) iżda tneħħiet bħala kriterju dijanjostiku fl-aħħar Kriterji ta' Klassifikazzjoni ta' Banff (2019) għal ABMR attiv kroniku minħabba l-emerġenza ta' ABMR negattiv C4d (41). Għalkemm l-eżami istoloġiku permezz ta 'bijopsija renali jibqa' l-kriterju tad-deheb standard dijanjostiku, ma jistax isir spiss wisq minħabba l-invażività tiegħu. Bijopsija tal-labra tat-tilqim tista 'tikkawża diversi kumplikazzjonijiet relatati mal-kirurġija, bħal ematoma perinefrika, fistula arteriovenuża, fsada, infezzjoni. Barra minn hekk, hemm limitazzjonijiet oħra assoċjati mal-eżami istoloġiku, eż. nuqqas ta' standardizzazzjoni u kwantifikazzjoni, żbalji ta' kampjunar, u dijanjosi preċiża li tistrieħ fil-biċċa l-kbira fuq il-ħiliet tal-patoloġisti (42). Għalhekk, bijomarkaturi mhux/minimament invażivi u ta' tbassir huma ferm mixtieqa għal dijanjosi bikrija u invenzjonijiet imfassla apposta biex idewmu jew jipprevjenu CKTR u jtejbu l-lonġevità tat-tilqim.
BIJOMARKERS POTENZJALI GĦAD-DJANJOŻI U PRONJOŻI KIENI
L-iżvilupp reċenti ta 'bijoteknoloġiji ċellulari u molekulari b'rendiment għoli wassal għal avvanzi tremendi fl-iskoperti ta' bijomarkaturi fil-qasam tat-trapjant, b'wegħda kbira għal fehim u ġestjoni aħjar ta 'CKTR. Il-kontribuzzjonijiet ta 'studji tal-bijomarkaturi huma multipli, inkluż 1) jiġġeneraw għarfien ġdid dwar mekkaniżmi molekulari ta' CKTR, 2) jippermettu dijanjosi bikrija u differenzjali, 3) jipprovdu evalwazzjoni tal-intervent terapewtiku, u 4) tbassir ta 'pronjosi. Il-karatteristiċi prinċipali tal-bijomarkaturi ġew riveduti bir-reqqa x'imkien ieħor (42-44). Għalkemm ħafna studji ffukaw fuq l-esplorazzjoni ta’ bijomarkaturi mhux invażivi għal korriment ta’ iskemija/riperfużjoni u rifjut akut ta’ allograft fid-demm u fl-awrina (42), varjetà ta’ bijomarkaturi huma ġġenerati minn studji fil-bijopsiji tal-protokoll renali u kampjuni tad-demm u tal-awrina huma suġġestivi għad-dijanjosi u pronjostikatur għal CKTR. Ibbażat fuq il-karatteristiċi tal-bijomarkaturi u t-teknoloġiji użati, il-bijomarkaturi li jappartjenu għal CKTR jistgħu jinqasmu f'ħames kategoriji ewlenin: bijomarkaturi traskrittomiċi, bijomarkaturi epiġenetiċi, bijomarkaturi proteomiċi, u bijomarkaturi metabolomiċi, u bijomarkaturi ċellulari, li huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1, u wkoll fil-qosor. diskussi fit-taqsimiet li ġejjin.
Bijomarkaturi Transcriptomic
Dawn il-bijomarkaturi huma ġġenerati permezz ta' profili ta' ġene jew transcriptome ta' produzzjoni għolja, imsejħa wkoll transcriptomics, bl-użu ta' microarray u teknoloġiji ta' sekwenzar tal-ġeni tal-ġenerazzjoni li jmiss. Dawn l-istudji saru b'mod aktar komuni fuq kampjuni tal-bijopsija tal-kliewi peress li jipprovdu biżżejjed materjal għall-estrazzjoni tal-RNA. Kif elenkat fit-Tabella 1, firem tal-ġeni assoċjati ma 'fibrożi, i-IFTA, rifjut kroniku (ABMR u TCMR), u falliment tat-tilqim jistgħu jiġu identifikati billi jiġi ddeterminat il-profil tal-espressjoni tal-ġeni (45-53). Importanti, is-sett tal-ġeni għandu kapaċità ta 'tbassir ogħla minn dik ta' varjabbli kliniċi ta 'linja bażi u varjabbli kliniċi u patoloġiċi. Kunċett wieħed minn dawn l-istudji huwa li firem tal-ġeni simili għal rifjut akut huma wkoll indikattivi ta 'CKTR. Pereżempju, studju minn Khatri et al. (85) żvelaw 11-il ġeni assoċjati ma’ rifjut akut f’tessuti inlqim differenti, fosthom 7 ġeni (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3, u TAP1) ġew identifikati bħala tbassir għall-iżvilupp ta’ i-IFTA progressiv f’24 xahar. wara t-trapjant (45). Aktar interessanti, sett ta 'erba' markaturi tal-ġeni (vimentin, NKCC2, E-cadherin, u 18S rRNA) fil-kampjuni tal-awrina ġie identifikat bħala bijomarkaturi affidabbli mhux invażivi għall-i-IFTA (46).
Bijomarkaturi epiġenetiċi
Modifiki epiġenetiċi u regolaturi jikkontrollaw l-espressjoni u l-funzjoni tal-ġeni rilevanti b'reazzjoni għal proċessi bijoloġiċi mibdula u b'hekk jistgħu jintużaw bħala bijomarkaturi tal-mard (86). Modifikazzjonijiet epiġenetiċi jinkludu methylation taċ-ċitosina tad-DNA f'cytosine-phosphate diester-guanine dinukleotides, interazzjonijiet microRNA, modifiki ta 'histone, u kumplessi ta' remodeling tal-kromatin (87), li jseħħu fil-ġenoma mingħajr alterazzjoni tas-sekwenza tad-DNA. L-epiġenetika hija qasam emerġenti ta’ riċerkatrapjant tal-kliewi. Il-biċċa l-kbira tal-istudji saru fil-kuntest tal-iskemija u l-korriment tar-riperfużjoni u r-rifjut akut, li juru l-implikazzjoni ta 'metilazzjoni aberranti tad-DNA (88). Studji riċenti kemm fil-bnedmin kif ukoll fl-annimali (54, 89) wrew li modifikazzjonijiet epiġenetiċi mibdula, partikolarment il-metilazzjoni tad-DNA, jinfluwenzaw l-attivazzjoni, il-proliferazzjoni, id-divrenzjar, u l-migrazzjoni ta’ varjetà ta’ tipi ta’ ċelluli, eż. ċelluli T helper (90, 91) jew ċelluli T regolatorji (54) u fibroblast (92), li huma implikati fis-sopravivenza tal-allograft u l-fibrożi tal-kliewi. Pereżempju, id-demetilazzjoni ta' Foxp3 fir-reġjun ta' demetilazzjoni speċifiku ta' T(reg) tikkorrelata b'mod pożittiv ma' numri ta' ċelluli T li jesprimu Foxp3-intragraft f'pazjenti b'rifjut subkliniku b'i-IFTA permezz ta' bijopsiji tal-protokoll; konsegwentement, pazjenti b'aktar ċelluli Foxp3 flimkien ma' T(reg) fi ħdan infiltrati tat-tilqim urew evoluzzjoni tal-funzjoni tat-tilqim ta' 5-sena sinifikament aħjar minn pazjenti mingħajr infiltrazzjoni taċ-ċelluli Foxp3 flimkien ma' T(reg) (54). Boer et al. (55) studjaw il-metilazzjoni tad-DNA (DNAm) taċ-ċitokin interferon g pro-inflammatorju (IFNg) u r-riċettur inibitorju programmed death 1 (PD1) f’subsettijiet ta’ ċelluli T naïve u tal-memorja CD8 flimkien ma’ T f’trapjant tal-kliewiriċevituri. Żieda fid-DNAm ta’ IFN-g u PD1 kienet osservata fil-memorja CD8 flimkien ma’ ċelluli T f’trapjant tal-kliewiriċevituri 3 xhur wara t-trapjant, irrispettivament minn episodju ta' rifjut jew le, li jissuġġerixxi li kienet bidla mhux speċifika assoċjata ma' kirurġija ta' trapjant jew użu ta' mediċini immunosoppressivi. Madankollu, il-metilazzjoni PD1 fiċ-ċelluli CD8 plus T tal-memorja CD27 żdiedet b'mod aktar prominenti f'riċevituri b'episodji ta' rifjut minn dawk mingħajr. Fi studju aktar reċenti dwar ir-rwol tad-DNAm fil-progressjoni ta’ IFTA f’bijopsiji tal-kliewi, bijopsiji allograft normali fi 2-snin wara t-trapjant urew mudelli ta’ DNAm simili komparabbli ma’ bijopsiji ta’ qabel l-impjantazzjoni, filwaqt li metilazzjoni differenzjali persistenti kienet assoċjata ma’ progressjoni ta’ allografts għal disfunzjoni kronika tal-allograft renali (93). Mekkaniżmi epiġenetiċi bħall-ipometilazzjoni jistgħu jagħtu spinta direttament u jimmodulaw indirettament l-espressjoni tagħhom billi jikkontrollaw il-miRNAs (93). Studji reċenti wrew li l-espressjoni ta' mi-R21 u miR200b fl-awrina huma assoċjati ma' IFTA u CAD (56) waqt li jiċċirkolaw miR-150, miR192, miR-200b, u miR{-423-3p fil- plażma huma relatati ma' IFTA (57). Sadanittant, l-espressjoni ta' miR21, miR-155, u miR-142-3p kienet regolata 'l fuq fil-plażma ta' pazjenti b'IFTA (58), filwaqt li miR- 145-5p, u miR{{24 }}a kienu regolati 'l isfel (59, 60). Studju ieħor wera li l-espressjoni ta' miR-142-3p kienet regolata 'l fuq, filwaqt li miR-204 u miR{-211 kienu regolati 'l isfel kemm fl-awrina kif ukoll fit-tilqim tal-kliewi ta' riċevituri b'CAD-IFTA (61 ). Barra minn hekk, ir-regolamentazzjoni 'l fuq ta' miR142-5p, u r-regolazzjoni 'l isfel ta' miR-486-5p jistgħu jservu bħala bijomarkaturi għal skoperta bikrija ta' ABMR kroniku (62). Dawn il-markaturi jistgħu, għalhekk, jitqiesu bħala markaturi potenzjali għal CAD.
Bijomarkaturi Proteomiċi
Punteġġi ta 'bijomarkaturi proteomiċi mhux invażivi ta' CKTR huma ġġenerati bl-użu ta 'tekniki proteomiċi ta' prestazzjoni għolja, bħal kromatografija likwida-spettrometrija tal-massa (LC-MS), tikketta isobarika għal kwantifikazzjoni relattiva u assoluta (iTRAQ), mikroarray ta 'proteini u immunoassay ibbażat fuq żibeġ. . Studji li jinvestigaw bijomarkaturi proteomiċi mhux invażivi fl-awrina u fid-demm (94), skoprew settijiet ta 'proteini uniċi ta' valur għal dijanjosi differenzjali. Pereżempju, studju wieħed fuq sett ta’ 245 kampjun tal-awrina minn koorti ta’ riċevitur tal-allograft tal-kliewi pedjatriċi u żgħażagħ, identifika 35 proteina li jistgħu jiddiskriminaw tliet tipi ta’ korriment tat-tilqim, 11-il peptide għal rifjut akut, 12-il peptide urinarju għal nefropatija kronika tal-allograft, u 12-il peptide għan-nefrite tal-virus BK (63). Metzger et al. (95) ivvalida klassifikatur ta 'peptidi urinarji b'ħafna markaturi mibni minn spettro ta' peptidi ta 'l-awrina ta' elettroforesi kapillari (CE-MS) minn sett ta 'taħriġ ta' 39 pazjent allograft biex jiddiskrimina TCMR minn allografts b'saħħithom. Srivastava et al. (64, 65) identifikaw li l-espressjoni 'l fuq ta' l-awrina ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 u TNF-a, u r-regolazzjoni 'l isfel tas-serum PARP1 jistgħu jintużaw bħala bijomarkaturi proteomiċi kandidati għar-rifjut ta' allograft tal-kliewi. Barra minn hekk, diversi proteini, xi chemokines, u cytokines fid-demm u l-awrina huma wkoll identifikati bħala bijomarkaturi għad-dijanjosi ta 'CKTR u tbassir tar-riżultati tat-tilqim (66-71). Diversi sforzi reċenti stabbilixxew CXC motif chemokine urinarju 9 (CXCL9) u CXCL10 bħala bijomarkaturi affidabbli għal rifjut ta 'allograft subkliniku u biex jiggwidaw il-ġestjoni ta' wara t-trapjant (66, 67). Studju reċenti juri li l-plejtlits fihom firxa wiesgħa ta 'medjaturi li jistgħu potenzjalment jippromwovu ABMR akut u kroniku (96, 97). Fil-fatt, il-fattur tal-plejtlits 4 (PF4, magħruf ukoll bħala CXCL4), l-aktar medjatur abbundanti relatat mal-plejtlits misjub fl-allograft bi kwantitajiet kbar, għandu konsegwenzi multipli fuq allografts, li waħda minnhom hija li tippromwovi s-sopravivenza tal-monoċiti u d-divrenzjar tal-makrofagi (98) , ibassar riżultati ifqar tat-tilqim (99).
Bijomarkaturi Metabolomiċi
Il-metabolomika hija qasam ta 'riċerka li qed jitfaċċa malajr li jinvolvi analiżi komprensiva tal-metaboliti kollha f'kampjun bijoloġiku wieħed (100) u reċentement kisbet interess tremend fl-istudju tal-bijomarkaturi fit-trapjant tal-organi. Meta mqabbla ma 'markaturi proteomiċi jew transcriptomic, il-bijomarkaturi metabolomiċi jistgħu jkunu aktar preċiżi biex jirriflettu l-funzjonijiet ċellulari (101). Il-metabolomika tista 'tintuża f'żewġ modi: analiżi intensiva u identifikazzjoni ta' metaboliti individwali; jew bl-użu tar-rikonoxximent tal-mudelli biex jirreġistra mudelli u intensitajiet spettrali minflok jirreġistra molekuli individwali (100, 102). Ir-riċerkaturi jirrakkomandaw li l-markaturi metabolomiċi jtejbu l-osservazzjoni tar-rifjut u korrimenti oħra ta 'organi (103). Fit-tfal, il-metabolomika urinarja tejbet l-iskoperta tat-TCMR borderline u wriet wegħda fl-ABMR (104). Il-kejl tal-ġenerazzjoni tal-adenosine triphosphate (ATP) minn limfoċiti CD4 stimulati mill-mitoġenu (assaġġ ImmuKnow) huwa bijomarkatur approvat mill-FDA potenzjalment effettiv fir-riċevituri tat-trapjant (72). Fi studju prospettiv randomised, ibbażat fuq il-valuri tal-funzjoni immuni determinati mill-assaġġ ImmuKnow, is-sopravivenza tal-pazjent ta 'sena tjiebet b'mod notevoli u r-rati ta' infezzjoni tnaqqsu fil-grupp li kien qed jirċievi regolament immunosoppressant iggwidat minn bijomarkatur ta 'rilaxx ta' ATP (105). Fi studju reċenti, panel ta' disa' metaboliti differenzjali fl-awrina ġew identifikati bħala bijomarkaturi ta' metaboliti potenzjali ġodda ta' TCMR (73). Il-bijomarkaturi metabolomiċi li huma kkunsidrati bħala markaturi potenzjali għal episodji ta 'rifjut huma elenkati fit-Tabella 1 (72-78).
Bijomarkaturi Ċellulari
Kien hemm attenzjoni sinifikanti miġbuda biex tikkwantifika CD8 alloreactive flimkien ma 'ċelluli T bħala bijomarkaturi ċellulari potenzjali ta' rifjut (25, 79, 106), jew tolleranza (107). Ashokkumar et al. (80) sabu li CD154 allospeċifiku flimkien ma' ċelluli tal-memorja ċitotossiċi T kienu assoċjati ma' riskju ta' rifjut f'riċevituri ta' trapjant tal-fwied. Dejta limitata wriet li żieda fis-subsett CD154 plus hija implikata f'każ akuttrapjant tal-kliewirifjut (81). Studji reċenti wrew li l-monitoraġġ taċ-ċelluli T li jipproduċu l-IFN-g-memorja alloreattiva jista’ jevalwa t-TCMR subkliniku u jbassar de novo DSA (82), filwaqt li l-proporzjon taċ-ċelluli T helper follikulari u ċ-ċelloli regolatorji T follikulari (Tfc/Tfr) kien fattur ta’ riskju indipendenti. għal CAD (83). Madankollu, il-validazzjoni multiċentrika tal-utilità tal-bijomarkatur dijanjostiku/pronjostiku tagħha f'CKTR għad trid tiġi determinata (108). Kemm il-makrofagi kif ukoll iċ-ċelluli NK huma implikati fir-rifjut kroniku (21, 109-111). Madankollu, għad irid jiġi ddeterminat jekk subsett speċifiku ta 'makrofaġi jew ċelluli NK jistgħux jiġu moqdija bħala markaturi ċellulari għal CKTR. Riċentement, it-teknoloġiji tas-sekwenzjar ta 'ċellula waħda ġew żviluppati malajr u evolvew bħala għodda b'saħħitha għal valutazzjonijiet imparzjali ta' profili ġenomika, epiġenomika, u traskrittomika fil-livell ta 'ċellula waħda. Meta mqabbla mat-teknoloġija tas-sekwenzjar tradizzjonali, it-teknoloġiji b'ċellula waħda għandhom il-vantaġġi li jiskopru eteroġeneità fost ċelloli individwali, jiddistingwu numru żgħir ta 'ċelloli, u jiddelinejaw mapep taċ-ċelluli (112, 113). Bl-użu tat-teknika scRNA-seq, Liu et al. żvelat sottogruppi ġodda multipli ta 'ċelluli immuni, inklużi ħames sottoklassijiet ta' ċelluli NKT, żewġ sottotipi fiċ-ċelluli B tal-memorja, grupp klassiku CD14 plus, u grupp CD16 plus mhux klassiku f'monoċiti, f'pazjenti b'CKTR. Huma identifikaw ukoll sottopopolazzjoni ġdida [myofibroblasts (MyoF)] f'fibroblasts, li jesprimu kollaġen u komponenti ta' matriċi extraċellulari fil-grupp CKTR (84). Filwaqt li għadu fil-bidu tiegħu, scRNA-seq huwa meqjus bħala għodda dijanjostika għall-identifikazzjoni ta 'bijomarkaturi ċellulari u molekulari speċifiċi għal CKTR. B'fehim imtejjeb tal-mekkaniżmi ċellulari sottostanti CKTR u avvanzi fl-analiżi taċ-ċitometrija tal-fluss b'ħafna kuluri flimkien mal-iżvilupp aktar reċenti ta 'studji tal-ġenomika ta' ċellula waħda, huwa konċepibbli li bijomarkaturi ċellulari aktar preċiżi jiġu identifikati għal CKTR.
Diversi konsiderazzjonijiet għandhom jiġu indirizzati b'mod adegwat qabel ma dawn il-bijomarkaturi jkunu jistgħu jintużaw regolarment fil-prattika klinika għaltrapjanti tal-kliewi(114–116). L-ewwel, is-sensittività, l-ispeċifiċità, il-valuri ta 'tbassir pożittivi u negattivi għandhom jiġu kkunsidrati, u l-kurvi tal-karatteristiċi operattivi tar-riċevitur (ROC) jeħtieġ li jiġu vvalutati bir-reqqa għall-utilità klinika tagħhom. It-tieni nett, l-integrazzjoni ta 'bijomarkaturi differenti hija meħtieġa għal dijanjosi preċiża. It-tielet nett, huma meħtieġa studji ta' validazzjoni robusti u standardizzazzjoni tal-kejl biex jiġu identifikati bijomarkaturi ġodda. Fl-aħħar nett, iż-żmien meħtieġ għall-ġenerazzjoni tar-riżultati u l-ispiża tal-valutazzjoni għandhom ikunu raġonevoli.
Cistanche jista 'jipprevjenikliewiinfezzjoni
TERAPIJI ĠODDA GĦAT-TRATTAMENT TA 'CKTR
L-ABMR attiv kroniku huwa l-aktar kawża rikonoxxuta ta' falliment ta' allograft (117), filwaqt li t-TCMR ġeneralment jeżisti f'fenotip ta' rifjut imħallat (118). Minħabba l-fehim attwali li TCMR attiv kroniku ħafna drabi huwa assoċjat ma 'immunosoppressjoni insuffiċjenti, it-trattament ta' TCMR kien dirett għal żieda fid-dożi u tipi ta 'aġenti immunosoppressivi ta' ċelluli anti-T bħal kombinazzjonijiet ta 'terapiji ma' basiliximab, everolimus flimkien ma' tacrolimus (119). Intużaw bosta terapiji fl-ambjent kliniku, l-aktar li jiffokaw fuq ABMR attiv kroniku. L-istrateġiji jinkludu plażmafereżi, immunoglobulina ġol-vini (IVIG), antikorp CD20 (rituximab), inibitur tal-proteasome (bortezomib) (120-122), u antikorp monoklonali kontra l-kompliment (eculizumab), terapiji singoli jew kombinati (123, 124). L-effettività terapewtika tagħhom fit-trattament ta 'ABMR attiv kroniku ġiet evalwata fi provi kkontrollati randomised riċenti u r-riżultati ġew riveduti b'mod estensiv (125), li jissuġġerixxi suċċess limitat li jinkiseb bl-użu ta' dawn l-aġenti waħedhom jew flimkien minkejja l-effettività tagħhom fit-trattament ta 'ABMR akut. Permezz ta 'skoperta ta' bijomarkaturi, il-fehim ta 'CKTR tjieb bil-kbir matul l-aħħar ħames snin. Ir-rikonoxximent ta 'xebh bijoloġiċi kondiviżi minn CKTR, immunoloġija tal-kanċer, u mard awtoimmuni wassal għal investigazzjonijiet fuq il-fruntiera fir-ripurposing ta' diversi strateġiji ta 'trattament minn terapija tal-kanċer jew mard awtoimmuni għal ABMR. L-imblokk tal-IL-6/IL{-6R (Tocilizumab), l-inibitur tal-esterase C1 (C1 INH), u l-inibitur tal-istimulatur tal-limfoċiti B (BLyS) (Belimumab) huma fost dawk li ġew ittestjati għall-potenzjali terapewtiċi tagħhom fil-mitigazzjoni tal-ABMR u wrew riżultati promettenti kif deskritt hawn taħt u miġbura fil-qosor fit-Tabella 2.
IL-6/IL-6R Imblokk
IL-6 hija ċitokina plejotropika assoċjata ma' ħafna aspetti ta' immunità intrinsika u adattiva, li għandha rwol importanti fil-ġenerazzjoni ta' DSA u ABMR kronika, inklużi l-effetti tagħha fuq l-immunità taċ-ċelluli B u ċ-ċelloli tal-plażma li jipproduċu l-antikorpi, kif ukoll il- bilanċ bejn iċ-ċelluli T effettivi u regolatorji (130). L-imblokk tal-assi IL-6/IL{-6R b'Tocilizumab, antikorp monoklonali tar-riċettur anti-interleukin-6 ġie stabbilit sew għat-trattament tal-artrite rewmatojde (131), u dan l-aħħar meqjusa bħala terapija ġdida biex tipprevjeni l-progressjoni tal-ABMR (126). Intwera li tocilizumab naqqas sew id-DSAs u stabbilizza l-funzjoni renali sentejn wara t-trapjant, li jissuġġerixxi effett terapewtiku ta' tocilizumab f'ABMR. Tocilizumab ġie evalwat ukoll flimkien ma' IVIG u rituximab għal pazjenti li fallew id-desensibilizzazzjoni standard, u deher ittollerat tajjeb u sigur (132). Madankollu, għad hemm nuqqas ta' provi kkontrollati randomised biex jevalwaw b'mod sistematiku l-effikaċja u s-sigurtà ta' tocilizumab sal-lum. Inibitur ġdid ieħor għall-assi IL{-6/IL{-6R huwa canakinumab, antikorp monoklonali umanizzat magħmul ġenetikament dirett kontra IL-6. Żewġ provi pilota (NCT03444103, NCT03380377) (132– 134) u prova multiċentrika kbira li tevalwa canakinumab f'ABMR tard/kroniku (NCT03744910) (135) qed isiru.
Inibitur C1 Esterase (C1 INH)
Peress li l-effikaċja tal-imblokk C5 fl-ABMR tard hija limitata (123, 124), l-imblokk tal-mogħdija tal-kompliment bikri fil-livell tal-komponent ewlieni C1 ġibed ħafna attenzjoni. Strateġija potenzjali waħda li qed tiġi studjata hija l-użu ta' C1 INH, li ilu jintuża biex jipprevjeni u/jew jikkura attakki ta' anġjoedema ereditarja għal snin u għandu rekord ta' sigurtà stabbilit (136). C1-INH huwa inibitur tal-protease tas-serum li jingħaqad b'mod kovalenti u jinattiva C1r, C1s, u proteases assoċjati mal-proteini li jgħaqqdu mannan (136, 137). F'RCT double-blind, C1-INH ġie ttestjat bħala trattament għal ABMR ippruvat bil-bijopsija. Kemm il-gruppi C1-INH kif ukoll tal-plaċebo wrew titjib fil-bijopsiji ta' segwitu bikrija. Madankollu, f'sottogrupp ta' pazjenti b'bijopsiji ta' segwitu tard (6 xhur), dehret rata mnaqqsa ta' glomerulopatija ta' trapjant fil-grupp ikkurat b'C1-INH, akkumpanjata minn funzjoni mtejba tat-tilqim, li tissuġġerixxi C{1- NIH jista 'jkun effettiv fil-prevenzjoni tal-iżvilupp ta' korriment kroniku (127). Fi prova klinika pilota prospettiva b'driegħ wieħed, C1-INH ġie miżjud ma' IVIG biex jikkura ABMR akut refrattorju. Meta mqabbla ma' kontrolli storiċi, pazjenti kkurati b'C1-INH urew tnaqqis fid-depożitu ta' C4d u funzjoni renali mtejba, filwaqt li l-ħsara mikroċirkolatorja għadha tippersisti (glomerulite, kapillarite peritubulari, u glomerulopatija ta' allograft) (128). Bħalissa, qed isiru provi kliniċi kbar multiċentriċi li jevalwaw C1-INH miżjuda mat-trattament standard tal-ABMR (NCT02547220) (138), filwaqt li prova klinika oħra li tevalwa C1-NIH għat-trattament tal-AMR refrattorju (NCT03221842) f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi (139) għadu għaddej ukoll.
Inibizzjoni ta' Stimulatur tal-limfoċiti B
L-istimulatur tal-limfoċiti B (BLyS) huwa ċitokin kritiku li jtejjeb is-sopravivenza taċ-ċelluli B u ċ-ċelluli tal-plażma (140). L-immirar tal-BLyS reċentement wassal għal interess akbar fit-trapjant billi jimmodula l-alloimmunità taċ-ċelluli B. Belimumab, antikorp umanizzat kontra l-BLyS, li wera effikaċja terapewtika fil-lupus erythematosus sistemiku (141), issa ġie applikat fit-trapjant tal-organi. Fi prova ta’ fażi 2 double-blind, randomised, ikkontrollata bi plaċebo, belimumab ġie evalwat fi 28trapjant tal-kliewiriċevituri(129). Is-sejbiet wrew li t-trattament ta' belimumab ma wera l-ebda effett fuq it-tnaqqis tan-numru ta' ċelluli B naïve mil-linja bażi għal 24 ġimgħa wara t-trapjant. Madankollu, iċ-ċelluli B tal-memorja attivati u l-plasmablasts tnaqqsu b'mod sinifikanti, u l-antikorpi speċifiċi għat-tessut fis-serum tbaxxew. Barra minn hekk, it-trattament b'belimumab immodula l-profil taċ-ċelluli B lejn profil regolatorju billi biddel il-proporzjon IL-10/IL-6. B'mod parallel, ġeni li jikkodifikaw għal IgG u markaturi tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T tnaqqsu (129). Sal-lum, għad hemm nuqqas ta' provi kliniċi li jużaw belimumab biex jikkura r-rifjut kroniku. F'ABMR kronika murinatrapjant tal-kliewimudell, imblokk ta 'APRIL/BLyS minn TAC-Ig irriżulta fi tnaqqis ta' antikorp antinukleari (ANA) u tfixkil tal-arkitettura taċ-ċentru ġerminali tal-milsa, iżda m'għandhom l-ebda differenza sinifikanti fl-infiltrazzjoni tal-limfoċiti u l-patoloġija tat-tilqim tal-kliewi meta mqabbla ma 'tilqim ta' kontroll, li jista 'jkun dovut għall- assenza ta 'immunosoppressjoni taċ-ċelluli T (142).
KONKLUŻJONI
L-iskoperta ta 'bijomarkaturi dijanjostiċi ġodda mhux biss se tippermetti t-tfassil ta' terapija individwalizzata għal intervent terapewtiku f'waqtu iżda wkoll aktar fehim ta 'quddiem tal-patoġenesi ta' CKTR. Għalkemm ħafna bijomarkaturi elenkati fit-Tabella 1 għadhom jeħtieġu validazzjoni u standardizzazzjoni f'diversi koorti indipendenti, sar progress konsiderevoli f'dawn l-aħħar snin (115, 116, 143). Il-ġestjoni ta 'CKTR tibqa' kompitu skoraġġanti minħabba l-patoġenesi kumplessa ta 'CKTR u l-irreversibbiltà tiegħu fil-ħin tad-dijanjosi. Madankollu, diversi terapiji promettenti kienu fi provi ta 'intervent robusti b'riżultati promettenti. Bil-ħolqien ta’ teknoloġiji ġodda, bħall-ġenomika ta’ ċellula waħda, il-bijoloġija komputazzjonali flimkien ma’ assistenza bbażata fuq l-intelliġenza artifiċjali, huwa konċepibbli li bijomarkaturi u miri terapewtiċi aktar speċifiċi għal CKTR jiġu identifikati u tradotti fil-prattika klinika fil-futur qrib ħafna.
KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR
XL u XZ: ipparteċipaw fil-preparazzjoni u l-kitba tal-manuskritt. JM, LG, u JL: ipprovdew suġġerimenti u modifiki. ZZ kunċettwalizza, kiteb, u rreveda l-manuskritt L-awturi kollha kkontribwew għall-artiklu u approvaw il-verżjoni sottomessa.
1 Comprehensive Transplant Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, l-Istati Uniti,
2 Dipartiment tal-Kirurġija, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, l-Istati Uniti,
3 Ċentru tat-Trapjant tal-Organi, it-Tieni Sptar Affiljat tal-Università Medika ta’ Guangzhou, Guangzhou, iċ-Ċina,
4 Dipartiment tal-Uroloġija, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing, iċ-Ċina,
5 Dipartiment tal-Mediċina, Nefroloġija, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, l-Istati Uniti
REFERENZI
1. Kasiske BL, Andany MA, Danielson B. Tletin Fil-mija Tnaqqis Kronika fil-Kreatinina Inversa tas-Serum Huwa Tbassir Eċċellenti ta' Insuffiċjenza Tard ta' Allograft Renali. Am J Kidney Dis (2002) 39:762 – 8
2. Hara S. Perspettivi Patoloġiċi Kurrenti dwar Ċaħda Kronika f'Allografts Renali. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943–51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x
3. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S, et al. L-Istoloġija ta 'Allografts Renali Solitarji F'1 u 5 Snin Wara Trapjant. Am J Transplant (2011) 11:698–707
4. Shiu KY, Stringer D, McLaughlin L, Shaw O, Brookes P, Burton H, et al. Effett ta' Immunosoppressjoni Ottimizzata (Inkluż Rituximab) fuq Alloresponses Kontra d-Donaturi f'Pazjenti b'Allografts Renali li Jirrifjutaw Kronikament.
5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, et al. Ir-Rapport tal-Laqgħa tal-Kliewi ta' Banff 2019 (I): Aġġornamenti dwar u Kjarifika ta' Kriterji għal Ċaħda Medjata minn Ċellula T u Antikorpi. Am J Trapjant
(2020) 20:2318–31. doi: 10.1111/ajt.15898
6. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D, et al. Ir-Rapport tal-Laqgħa tal-Kliewi ta' Banff 2017: Kriterji Dijanjostiċi Riveduti għal Ċaħda Kronika Mmedjata minn Ċellula T Attiva, Ċaħda Medjata minn Antikorpi, u Prospetti għal Endpoints Integrattivi għal Provi Kliniċi tal-Ġenerazzjoni Li jmiss. Am J Trapjant (2018)
7. Tsuji T, Iwasaki S, Makita K, Imamoto T, Ishidate N, Mitsuke A, et al. Iċ-Ċaħda Preċedenti medjata minn ċelluli T Huwa Assoċjat Mal-Iżvilupp ta 'Ċaħda Kronika Mmedjata mill-Antikorp Attiv minn Antikorp Speċifiku tad-Donatur De Novo. Nephron (2020) 144:13–7. doi: 10.1159/000512659
8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ, Brailey P, Susskind B, Govil A, et al. It-Tnaqqis tal-Livelli ta' Antikorpi Speċifiċi għad-Donatur De Novo Waqt Riġezzjoni Akuta Inaqqas it-Telf ta' Allograft Renali. Am J Transplant (2009) 9:1063–71.
9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino LM, et al. L-Għejbien ta’ Ċaħda Medjata Miċ-Ċellola T Minkejja Rifjut Kontinwat Immedjat minn Antikorpi tardRiċevituri tat-Trapjant tal-Kliewi. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711–20. doi: 10.1681/ASN.2014060588
10. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL, Fung CL, Borrows RJ, O'Connell PJ, et al. Il-Kawżi, is-Sinifikat u l-Konsegwenzi tal-Fibrożi Infjammatorja fiTrapjant tal-kliewi: Il-Leżjoni Banff i-IFTA.
11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelievld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM, et al. Tqabbil Molekulari ta 'Risposti Fibroġeniċi Indotti mill-Inibitur tal-Kalċineurina f'Bijopsiji ta' Trapjant Renali tal-Protokoll. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881–8. doi: 10.1681/ASN.2005080891
12. Lefaucheur C, Loupy A. Ċaħda medjata minn Antikorpi ta 'Allografts ta' Organi Solidi. N Engl J Med (2018) 379:2580–2. doi: 10.1056/NEJMc1813976
13. Thomas KA, Valenzuela NM, Reed EF. Il-Maltempata Perfetta: Antikorpi HLA, Kumpliment, FcgammaRs, u Endotelju fir-Rifużjoni tat-Trapjant. Xejriet Mol Med (2015) 21:319–29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004
14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D, et al. Defiċjenza taċ-Ċellola B Tattenwa Glomerulopatija tat-Trapjant f'Mudell tal-Firien ta' Riġettazzjoni Kronika Attiva medjata minn Antikorpi. Trapjant (2020).
15. Zhang R. Antikorpi Speċifiċi għal Donaturi fiRiċevituri tat-Trapjant tal-Kliewi. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13:182–92. doi: 10.2215/CJN.00700117
16. Dieplinger G, Everly MJ, Briley KP, Haisch CE, Bolin P, Maldonado AQ, et al. Bidu u Progressjoni ta 'Antikorpi ta' Antiġenu Lewkoċiti Kontra l-Bniedem Speċifiċi għal Donatur De Novo Wara BK Polyomavirus u Tnaqqis Preempttiv ta 'Immunosoppressjoni. Transpl Infect Dis (2015) 17:848–58. doi: 10.1111/tid.12467
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Human Cytomegalovirus uTrapjant tal-kliewi: Aġġornament tal-Kliniċi. Am J Kidney Dis (2011) 58:118–26. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.010
18. Sablik KA, Jordanova ES, Pocorni N, Clahsen-van GM, Betjes M. Immune Cell Infiltrate in Chronic-Active Antibody-Medjated Rejection. Front Immunol (2019) 10:3106. doi: 10.3389/fimmu.2019.03106
19. Venner JM, Hidalgo LG, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. Il-Pajsaġġ Molekulari ta 'Medjata mill-AntikorpTrapjant tal-kliewiĊaħda: Evidenza għall-Involviment NK Permezz tar-Riċetturi CD16a Fc. Am J Transplant (2015) 15:1336–48. doi: 10.1111/ajt.13115
20. Parkes MD, Halloran PF, Hidalgo LG. Evidenza għall-Istimulazzjoni taċ-Ċelloli Nk Medjata minn CD16a f'Medjata mill-AntikorpĊaħda tat-Trapjant tal-Kliewi. Trapjant (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586