SuPAR: Medjatur Infjammatorju Għall-Kliewi Ⅱ

suPAR Jgħaqqad Korriment Akut tal-Kliewi ma' Mard Kronika tal-Kliewi

Mard Kronika tal-Kliewi

Mard glomerulariħafna drabi hija kkaratterizzata minn disfunzjoni tal-podoċiti, korriment jew telf, li min-naħa tiegħu huwa attribwit għal ħafna fatturi [45]. Fatturi sistemiċi li jiċċirkolaw, medjaturi intraglomerulari, medjaturi fi ħdan il-podocyte innifsu, jew taħlita ta 'dawn kollha jistgħu jimponu bidliet strutturali fuq l-FPs tal-podocyte [46]. Fuq fit-tul ukorriment kontinwubħal fl-FSGS, it-telf tal-podoċiti jmexxi l-progressjoni u d-deterjorazzjoni tal-mardakronika mard tal-kliewi(CKD) u eventwalmentmard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Għalkemm id-difetti tal-ġeni tal-podoċiti huma kawża magħrufa ta’ xi FSGS fil-bnedmin [47], l-okkorrenza ta’ FSGS anke fin-nuqqas ta’ difetti fil-ġeni jew ir-rikorrenza ta’ proteinurja fi żmien sigħat jew jiem wara t-trapjant tal-kliewi qanqlet lir-riċerkaturi biex jemmnu l-involviment ta’ ċerti kawżattivi. fattur li jiċċirkola, li kien popolarment magħruf bħala "fattur ta 'permeabilità FSGS." Dan it-twemmin kien imsaħħaħ aktar minn evidenza li turi r-rikorrenza tal-FSGS wara t-trapjant [48]. B'mod partikolari, studju importanti mmexxi minn Dr Savin wera li serum minn pazjenti FSGS jistgħu jikkawżaw proteinurja fil-firien [49]. Il-fattur taċ-ċirkolazzjoni propost kien mistenni li jkun iżgħar fid-daqs mill-albumina u jitneħħa permezz tal-plażmafereżi [50] jew immunoadsorbiment [51]. Evidenza oħra ta 'appoġġ li pprovdiet aktar kredenza għat-teorija tal-"fattur tal-permeabilità" kienet ir-rapport tal-każ ta' sindromu nefrotiku temporanju fi tarbija tat-twelid li ommha kellha FSGS, li tindika t-trasmissibbiltà tal-fattur tal-permeabilità glomerulari [52]. Fl-2011, identifikajna s-suPAR bħala fattur ta' permeabilità kawżattiva [16]. L-istudji tagħna juru li f'mard proteinuriku tal-kliewi, speċjalment f'FSGS primarji u rikorrenti, il-konċentrazzjonijiet ta 'suPAR fil-plażma huma elevati; żieda fil-livelli ta' suPAR li jiċċirkolaw tikkawża mard bħal FSGS f'mudelli tal-ġrieden [16]. Iċ-ċelloli majelojdi immaturi derivati ​​mill-mudullun tal-għadam instabu li huma sors ċellulari ewlieni ta 'suPAR li jiċċirkola li jikkontribwixxi għal mard proteinuriku tal-kliewi [53]. Studju reċenti jiddokumenta n-newtrofili bħala sors ta 'suPAR li jiċċirkola waqt infjammazzjoni sistemika [54]. Notevolment, suPAR intwera wkoll li jinteraġixxi ma 'molekuli oħra biex jinduċi b'mod sinerġiku ħsara lill-podoċiti u jimmedja l-progressjoni għal CKD f'ambjenti differenti ta' mard. Pereżempju, l-awtoantikorpi CD40 żiedu l-effetti medjati minn suPAR fl-FSGS [55]; u l-livelli ta 'aċidu sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b modulaw l-effett ta' suPAR fin-nefropatija dijabetika (DN) [56]. Livelli elevati ta' suPAR ġew assoċjati ma' DN fi studji oħra wkoll [57]. Wara li qal dan, ta’ min jinnota li għalkemm ħafna studji eleganti juru r-rwol kawżattiv tas-suPAR fl-inċidenza ta’ FSGS, kien hemm kontroversji dwar din il-kwistjoni peress li xi rapporti kliniċi ma setgħux jaċċertaw ir-relazzjoni bejn il-livelli ta’ suPAR li jiċċirkolaw u l-FSGS. 58–64]. Pereżempju, studju reċenti minn Sun et al. [65] irrappurtaw li l-livelli tas-suPAR fil-plażma u fl-awrina ma kienu jikkorrelataw ma 'ebda wieħed mill-parametri kliniċi u patoloġiċi tagħhom bħall-albumina, kreatinina fis-serum, eGFR, proteina totali tal-awrina, proteina C-reattiva (CRP), u sklerożi globali glomerulari jew sklerożi segmentali.

AGĦFAS HAWN BIEX JIKSBU ĊISTANĊI GĦALL-KLIEIMARD

Ovvjament, il-mekkaniżmi li huma l-bażi tal-involviment tas-suPAR f'kull entità differenti ta' mard tal-kliewi jeħtieġu aktar investigazzjoni. Il-mistoqsija dwar il-livelli ta' suPAR li jiċċirkolaw u l-funzjoni tal-kliewi madankollu qanqlet serje ta' studji li jevalwaw is-suPAR bħala bijomarkatur għall-mard tal-kliewi. Biex tevalwa l-utilità tas-suPAR bħala bijomarkatur potenzjali għalCKD, investigajna r-relazzjoni bejn il-livelli bażi tas-suPAR u t-tnaqqis fl-eGFR maż-żmien fi studju ta 'koorti kbir u eteroġenju ta' pazjenti b'uġigħ fis-sider [66]. Sibna li l-parteċipanti li kienu fiż-żewġ kwartili ogħla ta’ livelli ta’ suPAR (Akbar minn jew ugwali għal 3,040 pg/mL) kellhom tnaqqis ferm akbar fl-eGFR meta mqabbel ma’ dawk fiż-żewġ kwartili inferjuri (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the tnaqqis tal-eGFR, ir-rata ta’ inċidenti ta’ CKD instabet li kienet 7% f’sena u 41% f’5 snin f’parteċipanti b’livell ta’ suPAR ta’ akbar minn jew ugwali għal 3,040 ng/mL (it-tielet u r-raba’ kwartili), meta mqabbla ma’ 1% u 12%, rispettivament, fost il-parteċipanti b'livell ta' suPAR ta'<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Mard Akut tal-Kliewi

Korriment akut fil-kliewi(AKI) huwa kkaratterizzat minn tnaqqis f'daqqa jew rapidu fil-funzjoni tal-kliewi, li jinkludi kemm ħsara strutturali kif ukoll disregolazzjoni tal-funzjonijiet eskretorji iżda mingħajr patofiżjoloġija distinta unika bħal ma 'CKD. Hayek et al. [26] reċentement wera li s-suPAR kien assoċjat ma 'AKI fi tliet koorti f'kuntesti kliniċi differenti (pazjenti li kienu esposti għal materjal ta' kuntrast intra-arterial għal anġjografija koronarja, li għaddew minn kirurġija kardijaka, jew li kienu morda b'mod kritiku u ddaħħlu fl-ICU). B'mod mekkaniku, suPAR jissensibilizza t-tubuli prossimali tal-kliewi għal ħsara permezz tal-modulazzjoni tal-bijoenerġetika ċellulari u żieda fl-istress ossidattiv, li jissuġġerixxi rwol kawżattiv għal suPAR fl-AKI wkoll [26]. Assoċjazzjoni simili bejn l-iżvilupp ta 'livelli ta' AKI u suPAR kienet dokumentata f'pazjenti ta 'kirurġija kardijaka minn Mossanen et al. [74]. Fi studji indipendenti oħra, suPAR ġie propost li jkun markatur aħjar ta' infezzjoni minn CRP f'pazjenti morda b'mod kritiku bi stadju AKI 2/3 [75], jew markatur applikabbli fit-tbassir ta' AKI fost pazjenti anzjani (Aktar minn jew ugwali għal 65 sena ) fid-dipartiment tal-emerġenza. B'mod partikolari, studju reċenti jissuġġerixxi suPAR flimkien ma 'lipocalin assoċjat man-newtrophil gelatinase, proteina li hija prodotta fil-kliewi wara korriment iskemiku jew nefrotossiku, bħala bijomarkatur għal skoperta bikrija ta' AKI [72, 76, 77]. Ir-riżultati b'mod ġenerali wrew li l-livelli ta' suPAR u lipokalin assoċjati man-newtrophil gelatinase kienu assoċjati b'mod indipendenti ma' AKI inċidentali u s-severità tiegħu, iżda l-kombinazzjoni tagħhom tat saħħa diskriminatorja mtejba għad-determinazzjoni tar-riskju ta 'AKI [78].

suPAR Tbassar

AKI u Severità tal-Mard f'Pazjenti COVID-19

COVID-19, ikkawżat mis-SARS-CoV-2, ħareġ f'pandemija globali, li taqleb miljuni ta' ħajjiet kif ukoll għamlet ħsara lill-ekonomija. Il-marda tista' timxi 'l quddiem b'mod imprevedibbli b'pazjenti f'daqqa jiddeterjoraw f'insuffiċjenza multi-organi inkluż insuffiċjenza respiratorja severa, AKI, u mewt [79]. Għalhekk, l-identifikazzjoni ta 'bijomarkaturi għall-progressjoni tal-marda u l-bidu f'waqtu ta' terapiji mmirati huma ta 'importanza kbira [80]. Il-fehim tal-fiżjoloġija virali u r-rispons tal-host kixef firxa ta' bijomarkaturi potenzjali li jintużaw bħala indikaturi jew ta' proċessi patoloġiċi jew ta' reazzjonijiet farmakoloġiċi għall-intervent terapewtiku. Eżempji jinkludu ematoloġiċi (proporzjon newtrofili għal limfoċiti, proporzjon newtrofili għal monoċiti, limfopenja, newtrofili ia), infjammatorji (ċitokini: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3, u TNF; kemokini, fatturi tat-tkabbir, CRP, procalcitonin, lactate dehydrogenase), koagulazzjoni (D-dimer, fibrinogen , prodotti tad-degradazzjoni tal-fibrin), u markaturi bijokimiċi (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, bilirubin, albumin, ferritin, muskolu kreatinina kinase, myoglobin, troponin kardijaku, peptide natriuretic tal-moħħ) [81- 89]. Madankollu, peress li l-pandemija qed tevolvi bl-emerġenza ta’ razez ġodda li jirriżultaw f’severità u sintomi differenti tal-mard, l-iskoperta ta’ “l-aħjar” bijomarkaturi għall-COVID-19 tista’ tipprovdi mhux biss informazzjoni konvinċenti iżda wkoll oġġettiva lill-kliniċi fi (a ) tbassir tas-severità u progressjoni tal-marda, (b) monitoraġġ u rikonoxximent ta' kumplikazzjonijiet, (c) ġestjoni u dispożizzjoni tal-pazjenti, (d) identifikazzjoni u klassifikazzjoni ta' koorti ta' riskju għoli, (e) tbassir u titjib tal-pronjosi, u (f) ir-razzjonalizzazzjoni tat-terapiji u l-valutazzjoni tar-rispons sussegwenti.

suPAR intwera li huwa elevat b'mod drammatiku f'pazjenti b'COVID sever-19 [90] u jispikka bħala tbassir tas-severità u l-eżitu ġenerali tal-marda [91–94] inkluż insuffiċjenza respiratorja severa [95] u AKI [96] . F'individwi infettati SARS-CoV-2-b'livelli baxxi ta' su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ mL kienu assoċjati ma' riskju akbar b'mod sinifikanti [97]. Riċentement, studju rrapporta l-kapaċità tas-suPAR li jbassar b'mod indipendenti s-severità tal-marda COVID-19, it-tul taż-żjarat fl-isptar flimkien mal-ħtieġa għal terapija supplimentari tal-ossiġnu għal dawn il-pazjenti [98]. Dawn l-istudji juru li s-suPAR jista' jiffunzjona bħala "ballun tal-kristall" fit-tbassir tar-rispons tal-host għall-infezzjoni COVID-19. Studju ieħor partikolarment interessanti msejjaħ trattament Anakinra iggwidat bis-supAR għall-Validazzjoni tar-riskju u l-Ġestjoni Bikrija ta’ insuffiċjenza respiratorja severa minn COVID-19 (SAVE-MORE) kien prova kkontrollata randomised double-blind ta’ fażi 3 li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà tal-bidu bikri tat-trattament b'Anakinra (IL-1/inibitur) f'pazjenti rikoverati l-isptar b'COVID-19 moderat jew sever. Din il-prova evalwat approċċ ġdid għall-ġestjoni tal-COVID-19, li bbażat ruħha fuq identifikazzjoni bikrija ta' pazjenti f'riskju għal riżultati mhux favorevoli bl-użu tas-suPAR bħala l-parametru [99]. Meħuda flimkien, dawn l-istudji kollha jindikaw l-implikazzjoni tas-suPAR fl-infezzjoni tal-COVID-19-. Madankollu, huwa suPAR sempliċement bijomarkatur jew fattur kawżattiv jistenna aktar studji. Per eżempju, kif nafu li su PAR jista 'jiġi indott bħala riżultat ta' attivazzjoni taċ-ċelluli immuni, jgħolli s-suPAR imbagħad jikkawża aktar ħsara lill-organi? Livell ta' linja bażi elevat ta' suPAR jiffaċilita jew jaggrava l-infezzjoni indotta mill-virus SARS-CoV-2? SuPAR u ċitokini oħra aktar milli l-virus SARS-CoV-2 innifsu jkunu l-ħati għall-ħsara extrapulmonari tal-organi?

suPAR u l-Implikazzjonijiet Tiegħu fit-Trapjant

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, li huwa kważi d-doppju ta' malajr bħal f'pazjenti b'suPAR Inqas minn jew ugwali għal 6,212 pg/mL [100]. Interessanti fi studju ieħor b'pazjenti FSGS rikorrenti wara t-trapjant, it-tnaqqis fil-livelli ta 'suPAR ġie identifikat bħala bijomarkatur biex jitkejjel is-suċċess u r-riżultat tal-iskambju terapewtiku tal-plażma (TPE) flimkien ma' rituximab. TPE ikkawża tnaqqis sinifikanti fil-livelli tas-serum ta' suPAR bi tnaqqis konkomitanti fil-proteinurja u l-attività ta' integrina ta' podocyte v 3 indotta minn suPAR. Meta wieħed iqis il-varjabbli analizzati inklużi l-eGFR, il-linja bażi tal-krejatinina fis-serum, l-età fid-dijanjosi u t-trapjant, u n-numri tal-kors tat-TPE, notevolment, biss tnaqqis fis-suPAR kien jispikka bħala l-iktar tbassir b'saħħtu għall-proteinurja u r-rispons għat-terapija [101]. Id-diskrepanza, madankollu, kienet irrappurtata fi prova pilota fejn livelli għoljin ta 'suPAR ma kinux indikattivi ta' severità f'pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u kumplikazzjonijiet infettivi [102]. Bl-istess mod, studju ieħor wera tnaqqis sinifikanti tal-livelli ta 'suPAR wara t-trapjant, iżda l-ebda korrelazzjoni tal-livelli ta' suPAR u l-funzjoni tat-trapjant trapjantat ma setgħet tiġi kkonfermata jew stabbilita [103]. Għalhekk, meta wieħed iqis fatturi li jfixklu bħall-varjazzjoni demografika fi ħdan il-koorti tal-istudju, id-daqs żgħir tal-kampjun meta taħdem ma 'suġġetti umani, u metodi ta' sejbien differenti biex jiġu vvalutati l-livelli ta 'suPAR, b'mod partikolari analiżi bbażati fuq ELISA versus analiżi proteomiċi, jistgħu jwasslu għal riżultati konfliġġenti [104]. L-importanza dejjem tikber għal suPAR f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi għadha kif ġiet murija għal darb'oħra. Morath et al. [105] wrew li l-livelli ta’ suPAR f’1,023 pazjent bi trapjant tal-kliewi (imkejla mat-trapjant jew sena wara) bassru mewt kardijaka.

Il-Modulazzjoni tal-Livelli tas-SuPAR u l-Funzjoni Tagħha Hija Approċċ Terapewtiku

Skopert aktar minn tliet deċennji ilu, l-uPAR plejotropiku ġie stabbilit sew bħala mira molekulari promettenti u versatili għat-trattament ta 'mard infjammatorju u diversi tumuri malinni [106]. L-espressjoni b'saħħitha ta 'uPAR f'ħafna tessuti kanċeroġeni umani kontra l-espressjoni skarsa fil-kontropartijiet b'saħħithom u kwiexxenti tagħhom tirrendi l-uPAR bħala mira attraenti għat-terapewtiċi tal-kanċer [9]. Biex tfixkel u tinqered iċ-ċelluli li jesprimu uPAR b'mod selettiv, approċċi żviluppati sal-lum iffokaw fuq in-newtralizzazzjoni tal-funzjoni tal-uPAR, primarjament billi jinterferixxu mal-espressjoni tal-ġeni tiegħu bl-użu ta 'RNA antisens jew oligonukleotidi [107, 108] jew interazzjoni mal-ligand uPA tiegħu [109]. Waħda mill-isfidi inizjali li ffaċċjaw ir-riċerkaturi fl-iżvilupp ta’ terapewtiċi li jimmiraw ir-rabta ta’ uPA ma’ uPAR kienet l-ispeċifiċità stretta tal-ispeċi tal-interazzjoni uPA-uPAR [110]. L-uPA tal-ġrieden jorbot ma 'huPAR ħażin ħafna u viċi versa, li kien ta' ostaklu kbir għall-ittestjar tal-effikaċja ta 'kwalunkwe antagonisti f'mudelli ta' tumuri tal-xenograft tal-ġrieden. Madankollu, meta l-uPAR aktar tard instab li jinteraġixxi ma 'ħafna ligands differenti flimkien ma' uPA, l-abrogazzjoni tal-interazzjoni uPA-uPAR saret bl-użu ta' antikorpi monoklonali anti-uPAR [111, 112], peptidi derivati ​​minn uPA bħal UPARANT [113-115] ] jew molekuli żgħar [116, 117], u l-framment amino-terminal ta 'uPA (li fih id-dominju li jgħaqqad ir-riċettur) b'suċċess deċenti għal moderat fil-ġlieda kontra l-kanċer [118].

Fil-kuntest ta’mard tal-kliewi, l-implikazzjoni terapewtika tal-modulazzjoni tas-suPAR diġà ħarġet fid-dawl. Bosta studji minna u oħrajn wrew l-effett inkoraġġanti ta 'imblukkar funzjonali ta' suPAR minn antikorpi uPAR f'mudelli differenti ta 'annimali ta' mard tal-kliewi. Pereżempju, urejna li l-amministrazzjoni ta 'antikorpi li jimblokkaw tista' ttejjeb il-ħsara fil-kliewi kkawżata minn suPAR fil-ġrieden [16]. Dal Monte et al. [119] irrapporta l-effett terapewtiku ta 'peptide żgħir uPARANT f'DN indott minn STZ fil-firien. Aktar reċentement, il-grupp tagħna wera li t-trattament minn qabel b'antikorp monoklonali uPAR attenwat il-ħsara fil-kliewi kkaġunata mill-kuntrast fi ġrieden li jesprimu żżejjed suPAR [26]. Klinikament, l-effett tal-modulazzjoni tal-livelli ta 'suPAR li jiċċirkolaw intwera b'pazjenti li qed jirċievu trattament ta' plasmaferesi u/jew immunoadsorbiment, li jagħmilha terapija effettiva għal xi pazjenti FSGS ta 'trapjant [16, 91, 112, 113]. Prova imminenti minn Miltenyi Biotec li tutilizza kolonni ed antikorp uPAR tidher promettenti. Fl-issettjar fejn tiġi applikata l-immunoadsorbiment jew il-plasmafereżi, kolonna miksija b'antikorpi suPAR għandha tneħħi s-suPAR żejjed mill-plażma u tipprovdi ħafna vantaġġi fuq l-immunoadsorbiment jew il-plasmafereżi ġenerali. Antikorp injettabbli li jinnewtralizza l-PAR ikun saħansitra aktar preferibbli speċjalment għal firxa usa' ta' pazjenti mingħajr l-ebda ħtieġa għal plasmafereżi jew immunoadsorbiment.

Peress li l-uPAR/suPAR jiffirma permezz tal-podocyte v 3 integrin u għalhekk jimmedja ħsara ċellulari downstream f'mard glomerulari tal-kliewi, il-modulazzjoni tal-attività v 3 integrin tista 'possibilment tirrappreżenta ave nue terapewtika oħra [14, 15]. Filwaqt li n-nuqqas ta’ effikaċja u/jew effetti sekondarji osservati b’molekula żgħira u/jew inibituri ta’ antikorpi ta’ v integrins, inklużi MK-0429, cilengitide (EMD121974), u vitamina (LM609), żammewhom għal użu potenzjali fil-kanċer trattament, ir-riċerkaturi ma qatgħux qalbhom jittestjaw l-inibituri tal-integrin fil-mard tal-kliewi. F'konformità ma' dan, Janssen/Vascular Therapeutics fl-2017 żviluppat ukoll antikorp, VPI-2690B li jimblokka s-sinjalar v 3 għall-iskop li jittratta DN [120], iżda r-riżultati ma ġewx żvelati.

Bħala konklużjoni, rajna progress eċċitanti ħafna fil-fehim tagħna tar-rwoli multidimensjonali tas-suPAR fil-mard tal-kliewi, minkejja li għad fadal mistoqsijiet miftuħa. Barra minn hekk, studji suPAR mhux biss se jitfgħu aktar dawl fuq ir-rwol tiegħu fil-mard tal-kliewi iżda wkoll iġibu terapewtiċi li jimmodifikaw is-suPAR li jistgħu jkunu ta 'valur għal ħafna pazjenti li jbatu minn mard tal-kliewi.

Dikjarazzjoni ta' Kunflitt ta' Interess

JR jirrapporta ħlasijiet personali minn Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group, u l-Isptar Ġenerali ta 'Massachusetts. Huwa r-riċevitur ta' għotjiet minn Nephcure Kidney International u Thermo BCT. Il-laboratorju ta' JR huwa r-riċevitur ta' fondi ta' ħlas għal servizz minn Walden Biosciences. JR huwa kofundatur, ko-president tal-bord konsultattiv xjentifiku, u azzjonist ta' Walden Biosciences, kumpanija terapewtika tal-kliewi. Awturi oħra jiddikjaraw li r-riċerka twettqet fin-nuqqas ta' kwalunkwe relazzjoni kummerċjali jew finanzjarja li tista' tiġi interpretata bħala kunflitt ta' interess potenzjali. Sorsi ta' Finanzjament R01DK113761 lil JR u CW Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn RO1DK125858, RO1DK109720,

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur

Yashwanth Reddy Sudhini kiteb l-ewwel abbozz tal-manuskritt. Changli Wei u Jochen Reiser editjaw il-manuskritt. L-awturi kollha kkontribwew għall-artiklu u approvaw il-verżjoni finali sottomessa. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: il-ballun tal-kristall molekulari. Dis Markers. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. L-irbit ta' urokinase ta' katina waħda umana maċ-ċelloli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż u l-klonazzjoni tal-ħamster u-PAR. Tromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interazzjoni tad-dominju fir-riċettur urokinase. Rekwiżit għat-tielet dominju fl-irbit ta 'ligand ta' affinità għolja u dimostrazzjoni ta 'siti ta' kuntatt tal-ligand f'dominji distinti tar-riċetturi. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Servizz ta 'Appoġġ Ta Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop