Tagħrif Strutturali U Funzjonali dwar il-Polimorfiżmu tal-Fibril tas-Synuclein Parti 4

7. Separazzjoni tal-Fażi u Nukleazzjoni: Bażi Molekulari tal-Polimorfiżmu tal-Fibril

Ftit wara l-iskoperta li l-aggregazzjoni -Syn mhix marbuta biss ma 'PD iżda wkoll MSA u DLB, il-qasam ewlieni tar-riċerka kien iffukat primarjament fuq il-fehim tal-kapaċità ta' proteina li tikkawża disturbi newrodeġenerattivi klinikament u patoloġikament diversi.

Hekk kif tixjieħ, tista’ ssib li l-memorja tiegħek mhix tajba daqs kemm kienet meta kont tifel. Xi drabi tista’ saħansitra tħoss li moħħok huwa “sadid” u huwa diffiċli li tiftakar informazzjoni ġdida. Imma x'jista' jsir biex titjieb din is-sitwazzjoni? Ir-riċerka f'dawn l-aħħar snin wriet li hemm relazzjoni mill-qrib bejn l-MSA (dopamine-saccharide complex) u l-memorja.

L-MSA huwa ċirkwit newrali li jinvolvi n-newrotrasmettitur dopamine. Id-dopamina hija newrotrasmettitur importanti fil-moħħ u hija relatata mal-emozzjonijiet, il-motivazzjoni u l-moviment. Il-ġebel tax-xemx huma nuklei fil-moħħ li jikkontrollaw il-moviment u jikkoordinaw il-moviment. Ir-relazzjoni mad-dopamina hija li meta l-ġisem bażali jiġi stimulat mid-dopamina, se żżid il-konnessjonijiet bejn in-newroni tal-moħħ, u b'hekk tippromwovi l-formazzjoni u l-konsolidazzjoni tal-memorja.

Ir-riċerka turi li l-MSA tista’ tiġi attivata u stimulata permezz ta’ logħob diġitali, taħriġ tal-mużika, eżerċizzju fiżiku, u interazzjoni soċjali. Dawn il-modalitajiet jistgħu jsaħħu l-konnessjoni mal-fluwidu ċerebrospinali billi jżidu r-rilaxx ta 'dopamine. Pereżempju, eżerċizzji statiċi tal-moħħ, bħal Sudoku u tisliba, intwerew li jtejbu l-ħiliet tal-memorja. Intwera wkoll li t-taħriġ mużikali jistimula ċirkwiti MSA u jsaħħaħ l-abbiltajiet tal-memorja. Barra minn hekk, intwera wkoll li l-eżerċizzju fiżiku u l-interazzjoni soċjali għandhom impatt pożittiv fuq l-attivazzjoni tal-MSA, u b'hekk jippromwovu s-saħħa tal-moħħ u t-titjib tal-memorja.

Fil-qosor, peress li l-attivitajiet tal-MSA għandhom impatt pożittiv fuq il-memorja, is-sejba u l-parteċipazzjoni f'attivitajiet li jistimulaw l-MSA huwa pass importanti fit-titjib tal-memorja. Li tkun fiżikament attiv, li tipparteċipa f'attivitajiet soċjali, u titgħallem ħiliet ġodda jistgħu jattivaw u jistimulaw iċ-ċirkwit MSA, u b'hekk jippromwovu saħħa u memorja tal-moħħ imtejba. Ejja nibdew minn issa 'l quddiem u nipparteċipaw b'mod attiv f'dawn l-attivitajiet biex injettaw enerġija u vitalità ġdida f'moħħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ħafna ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'varjetà ta' modi.

Ikklikkja taf modi biex ittejjeb il-funzjoni tal-moħħ

Matul l-aħħar ftit snin, l-ipoteżi tar-razza tal-prion ħarġet bħala l-ispjegazzjoni ewlenija għall-varjabilità tal-marda osservata fis-sinukleinopatiji. Għalkemm firxa ta 'dejta bijofiżika u bijoloġika tappoġġja l-eżistenza ta' razez -Syn [29,30,32–35,53], għadu mhux ċar kif dawn ir-razez joriġinaw u l-fatturi li jmexxu l-formazzjoni tagħhom in vivo.

It-tweġiba probabbli tista 'tkun fid-delineazzjoni tal-mogħdijiet ta' aggregazzjoni u d-dixxerniment tas-sewwieqa molekulari li huma sottostanti għall-formazzjoni tar-razza.

Din in-nukleazzjoni sekondarja tinvolvi t-titwil ta 'fibri ġodda miż-żerriegħa eżistenti billi tirrekluta monomeri mis-soluzzjoni. Kwalunkwe tibdil fil-kundizzjonijiet tas-soluzzjoni tal-fibri għandhom it-tendenza li jbiddlu r-rata ta 'avvenimenti ta' nukleazzjoni primarji u sekondarji [188,189]. Pereżempju, il-pH aċiduż itejjeb ir-rabta tal-monomeri -Syn mal-wiċċ tal-fibri, u b'hekk iżid ir-rati ta' nukleazzjoni sekondarja [189,302].

Peress li l-propagazzjoni tal-aggregati kkaġunata miż-żerriegħa hija attribwita għall-frammentazzjoni u t-titwil taż-żerriegħa tal-fibril, dan iwassalna biex nissuponu li l-fenomenu tar-razza huwa, għall-inqas parzjalment, konsegwenza ta 'nukleazzjoni sekondarja. Barra minn hekk, diversi speċi jeżistu flimkien fi stadji differenti tal-kinetika tal-aggregazzjoni [17,303,304], li jissuġġerixxu l-involviment tal-intermedjarji tal-aggregazzjoni biex jiddettaw il-polimorfiżmu.

L-immappjar tal-ispazju konformazzjonali tal-monomeru -Syn jiżvela sottopopolazzjoni strutturali tal-monomeru -Syn li jippromwovi t-twaħħil tiegħu ma 'membrani u jinduċi l-formazzjoni ta' diversi oligomeri u fibri [170].

Il-laboratorju tagħna reċentement wera li n-nukleazzjoni eteroġenja matul il-passaġġ tal-aggregazzjoni tifforma l-bażi tal-oriġini tal-polimorfiżmu [252]. Aħna ġġenerajna żewġ polimorfi differenti, HMFs (Helix matured fibrils) u PMFs (Pre-matured fibrils), minn intermedji ta 'l-aggregazzjoni ffurmati taħt l-istess kundizzjonijiet ta' assemblaġġ.

Il-PMFs m'għandhomx qalba tal-amilojde stabbli u jippossjedu kontenut ta' coil każwali flimkien ma' elementi tal-folja. Barra minn hekk, il-folja strutturata mir-residwi 74–79 hija nieqsa mid-dominju NAC tagħha (residwi 65–80), li jissuġġerixxi li l-PMFs huma fibril inqas ordnati. tipi. Għall-kuntrarju, HMFs morfoloġikament u strutturalment distinti huma aktar kompatti u ordnati tajjeb b'qalba ta 'fibril stabbli [252].

Dawn fihom uċuħ idrofobiċi esposti ħafna u huma potenzjalment aktar tossiċi minn PMFs inqas ordnati. Dawn il-polimorfi juru mhux biss differenzi strutturali iżda juru wkoll attivitajiet bijoloġiċi differenti [252].

Studju simili li jinvolvi l-identifikazzjoni ta 'l-intermedji ta' aggregazzjoni fil-preżenza ta 'membrana fosfolipidi kixef li l-ispeċi prefibrillari fihom żewġ reġjuni loop b'residwi 57 sa 61 u 71 sa 80 [305]. Dawn l-intermedji mbagħad jirranġaw mill-ġdid għal speċi fibrillari bil-biċċa l-kbira tar-reġjun NAC u l-N-terminal (residwi 38-80) li jiffurmaw parti mill-konformità fibrilari finali [305].

Ġew irrappurtati wkoll studji b'aggregati ta 'A, PrP, u tau, fejn joħorġu proprjetajiet bijoloġiċi distinti minħabba differenzi strutturali bejn il-polimorfi [28,306-309]. Pereżempju, fibri A morfoloġikament u strutturalment differenti ffurmati taħt kundizzjonijiet ta' kwiet u aġitazzjoni juru differenzi sinifikanti fit-tossiċità fin-newroni primarji, b'fibri ta' kwiet huma aktar tossiċi meta mqabbla ma 'oħrajn [28].

Firxa ta 'konformazzjonijiet PrPSc strutturalment diversi juru tropiżmu taċ-ċelluli ospitanti, b'sett speċifiku ta' razez li preferenzjali jimmiraw lejn newroni, astroċiti, jew saħansitra t-tnejn [307,308]. Għalhekk, -razez Syn li jirriżultaw min-nukleazzjoni eteroġenja fil-mogħdija ta 'aggregazzjoni jistgħu jikkawżaw varjazzjonijiet kliniċi u patoloġiċi fil-PD billi turi ċitotossiċità varjabbli u proprjetajiet differenti bħal prioni (Figura 5).

Riċentement, l-evoluzzjoni tal-kunċett ta 'aggregazzjoni tal-proteini għal fenomenu aktar fundamentali, jiġifieri separazzjoni tal-fażi likwidu-likwidu (LLPS), influwenzat b'mod sinifikanti l-qasam u mexxiet ir-riċerka f'direzzjoni ġdida [310-314]. Il-proteini huma inkubati f'kundizzjonijiet varji, pereżempju, pH, temperatura u kundizzjonijiet tal-melħ [315-317].

L-avvenimenti ta 'separazzjoni tal-fażi huma promossi fil-preżenza ta' crowders molekulari, bħal polyethylene glycol, dextran, jew ficoll, li jgħinu biex tiżdied il-konċentrazzjoni tal-proteina lokali u jiffaċilitaw il-formazzjoni ta 'qtar [315-318]. Minn hemm 'il quddiem, id-dinamiċità, il-maturazzjoni u l-profil tal-aggregazzjoni huma investigati bl-użu ta' taħlita unika ta' metodi bijofiżiċi, bijokimiċi u spettroskopiċi [315,317].

Il-fenomeni tas-separazzjoni tal-fażi ta 'diversi proteini amilojdoġeniċi ġew murija qabel l-aggregazzjoni u l-formazzjoni tal-fibril. Ġie ssuġġerit li l-preżenza ta 'reġjuni ta' disturb intrinsiku (IDRs), oqsma li jixbħu l-prion (PLD), u oqsma ta 'kumplessità baxxa (LCD) jippromwovu l-formazzjoni ta' kondensati separati f'fażi tal-proteini amyloidogenic [310,315,316,319,320].

Il-laboratorju tagħna reċentement wera li l-LLPS ta '-Syn huwa avveniment akritiku fil-fażi bikrija ta' dewmien u jippreċedi l-aggregazzjoni tiegħu taħt kundizzjonijiet ta 'separazzjoni tal-fażi (preżenza ta' crowders, stressors, ko-fatturi amilojdi, eċċ.) [315].

Id-dehra ta 'dawn il-qtar separati f'fażijiet fil-fażi ta' dewmien tal-kinetika ta 'aggregazzjoni tissuġġerixxi li LLPs jistgħu jtejbu l-avvenimenti ta' nukleazzjoni billi jżidu l-konċentrazzjoni lokali tal-molekuli tal-proteini [315,320]. Barra minn hekk, il-qtar -Syn separati f'fażijiet jgħaddu minn transizzjoni minn likwidu għal solidu maż-żmien u jirriżultaw fil-formazzjoni ta 'hydrogel amyloid [315].

Dawn l-idroġels amyloid preċedentement intwerew li jaqbdu oligomeri u fibri ċitotossiċi [321], u jindikaw il-possibbiltà li fibri ffurmati permezz ta 'LLPS jistgħu jkunu tossiċi. Madankollu, taħt kundizzjonijiet normali ta 'assemblaġġ (mingħajr separazzjoni tal-fażi), il-fibrils -Syn juru ftit jew xejn ċitotossiċità [322,323]. Dan jissuġġerixxi li l-fibrils iffurmati taħt kundizzjonijiet ta 'separazzjoni ta' fażi u mhux ta 'separazzjoni ta' fażi jistgħu jkunu differenti.

Barra minn hekk, il-formazzjoni tal-fibri f'soluzzjonijiet dilwiti (magħrufa li sseħħ permezz tan-nukleazzjoni primarja u sekondarja) [189] u dak fi ħdan il-kondensati (permezz tal-LLPS) mhumiex avvenimenti reċiprokament esklussivi [324], iżda mogħdijiet ta 'aggregazzjoni differenti jistgħu jirriżultaw fil-formazzjoni ta' fibri differenti (Figura 6).

Pereżempju, TDP-43, proteina involuta fl-ALS/FTD, tgħaddi minn fibrillazzjoni bi jew mingħajr LLPS. Xorta waħda, il-kinetika tal-fibrillazzjoni fiż-żewġ każijiet hija differenti, li tissuġġerixxi l-involviment ta 'proċessi kumplessi fil-fibrillazzjoni fil-preżenza ta' LPS [329].

Għalhekk, ikun rilevanti ħafna li wieħed jistaqsi ftit mistoqsijiet bħal jekk il-fibri ffurmati mingħajr jew mingħajr separazzjoni tal-fażi humiex strutturalment u funzjonalment distinti minn xulxin, jew, sempliċiment, juru polimorfiżmu tal-fibri. Jekk kundizzjonijiet jew mutazzjonijiet LLPS differenti għandhomx xi rwol fid-deċiżjoni tal-imġieba tar-razza tal-fibrils -Syn iffurmati?

Pereżempju, il-mutazzjonijiet patoġeniċi fil-FUS intwerew li juru proprjetajiet bijofiżiċi differenti meta mqabbla mal-proteina tat-tip selvaġġ [327]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li, b'mod simili għal kundizzjonijiet mhux ta 'separazzjoni ta' fażi fejn kundizzjonijiet ta 'soluzzjoni differenti jagħtu bidu għal polimorfi [29], fibri ffurmati taħt il-kundizzjonijiet ta' separazzjoni ta 'fażi differenti jistgħu wkoll ikunu differenti (Figura 7).

Pereżempju, il-fażi -Syn li tissepara taħt kundizzjonijiet differenti, bħall-preżenza ta 'PTMs, mutazzjonijiet familjari, molekuli żgħar, jew joni tal-metall, tista' turi polimorfiżmu u tifforma tipi differenti ta 'fibri (Figura 7).

Madankollu, dan il-fenomenu għad irid jiġi determinat peress li jkun jeħtieġ karatterizzazzjoni estensiva ta' fibri ffurmati ġewwa l-qtar. Aħna nemmnu li l-koeżistenza ta' speċi intermedji distinti konformazzjonali u għadd kbir ta' mogħdijiet ta' aggregazzjoni osservati bi jew mingħajr LLPS jistgħu jiffurmaw il-bażi tal-oriġini tal-polimorfiżmu. .

Madankollu, aktar riċerka f'dan il-qasam hija meħtieġa biex tiddelinea l-kontribut ta 'nukleazzjoni eteroġenja u mogħdijiet ta' aggregazzjoni multipli għal fibrilpolymorphism. L-iżvilupp u l-applikazzjoni ta 'diversi tekniki bijofiżiċi jistgħu jgħinuna niksbu informazzjoni insightful dwar l-avvenimenti molekulari li jseħħu waqt l-LLPS u l-maturazzjoni ta' qtar sussegwenti.

8. Implikazzjonijiet Kliniċi u Terapewtiċi tal-Polimorfiżmu

L-istudji diskussi fir-reviżjoni jipprovdu evidenza konklussiva li -Syn jistgħu jiffurmaw polimorfi diversi bi proprjetajiet strutturali u bijoloġiċi distinti. Simili għall-prioni, fejn kull marda tal-prioni hija kkodifikata b'konformazzjoni distinta tal-proteina mitwija ħażin, kull sinukleinopatija hija wkoll possibbilment assoċjata ma' struttura -Syn unika.

Madankollu, strutturi tal-fibril differenti għall-istess proteina joħolqu diversi sfidi fl-iżvilupp tad-droga kontra disturbi newrodeġenerattivi. Terapiji bħall-immunoterapija jkunu speċifiċi ħafna għal razza partikolari iżda jistgħu jonqsu milli jagħrfu waħda differenti. Bl-istess mod, l-iżvilupp ta 'molekuli terapewtiċi żgħar jew mediċini għall-imblukkar jew it-tnaqqis tal-proċess ta' aggregazzjoni tal-proteina jeħtieġ li jiġi skrinjat għal konformazzjonijiet multipli. Meta wieħed iqis il-kumplessità tal-fibri u l-polimorfiżmu tagħhom, l-immirar ta 'monomeriku -Syn jista' jkun għażla.

Madankollu, dan huwa wkoll ta 'sfida minħabba n-natura intrinsikament diżordinata tal-proteina. Minkejja dawn l-isfidi, l-iskoperta u l-karatterizzazzjoni tar-razez -Syn derivati ​​tal-pazjenti se tiftaħ tieqa ta 'opportunitajiet għal fehim aktar profond u karatterizzazzjoni tas-sinukleinopatiji. Se tiffaċilita l-iżvilupp ta' terapiji ġodda u sistemi ta' klassifikazzjoni aktar robusti ta' sinukleinopatiji.

F'dan il-kuntest, tekniki sensittivi ħafna bħall-PMCA [330], l-assaġġ ta' konverżjoni indotta minn quaking f'ħin reali (RT-QuIC) [331] u HANdaiamyloid burst inducer (HANABI) [332] kkontribwew b'mod sinifikanti għall-amplifikazzjoni -Synaggregates minn CSF tal-pazjenti. imħuħ. PMCA u RT-QuIC intużaw biex jiddiskriminaw bejn razez -Syn derivati ​​mill-pazjent PD/MSA u PD/DLB, rispettivament [52,333].

L-użu ta 'dawn it-tekniki jgħin fil-monitoraġġ tal-progressjoni tal-marda matul iż-żmien u jgħin fid-dijanjosi bikrija u speċifika ta' sinukleinopatiji. Barra minn hekk, id-differenzi kliniċi u patoloġiċi u l-eteroġeneità minn pazjent għal pazjent osservati fil-PD u disturbi relatati jistgħu jħallu impatt fuq kif għandhom jiġu ttrattati l-pazjenti bis-sinukleinopatija. Minn issa, il-pazjenti kollha tal-PD jirċievu l-istess tip ta 'trattament, u ma ssir ebda distinzjoni bejn il-pazjenti skont kif kisbu l-marda u liema sintomi jippreżentaw.

Għalhekk, aħna nantiċipaw li mediċini u aġenti terapewtiċi ddisinjati biex jimmiraw speċi -Syn patoġeniċi jistgħu jinvolvu l-użu ta 'mediċina bbażata fuq konformità waħda jew cocktail ta' mediċini kontra polimorfi jew razez diversi li huma popolati fil-moħħ tal-bniedem morda. Barra minn hekk, diversi parametri ewlenin għandhom jiġu kkunsidrati fuq bażi ta’ każ b’każ, bħall-profil tal-marda, is-sintomi patoloġiċi u kliniċi, it-tipi u n-natura tar-razez tal-proteini involuti, u r-rata ta’ progressjoni tal-marda waqt li jiġu kkurati pazjenti b’sinukleinopatiji.

Għalhekk, l-identifikazzjoni ta' trattamenti potenzjali u t-tfassil ta' mediċini bbażati fuq il-konformazzjoni huwa l-pass kbir li jmiss lejn l-iżvilupp ta' mediċini kontra l-PD u disturbi relatati. L-istabbiliment tar-rabta bejn il-propagazzjoni tal-astrain u l-fenotip tal-marda se jipprovdi għarfien siewi dwar l-iżvilupp ta’ strateġiji effettivi għall-ġlieda kontra d-disturbi newrodeġenerattivi.

Sfida oħra hija t-twassil tad-drogi lill-moħħ biex jittratta disturbi newrodeġenerattivi, prinċipalment jiffaċċjaw ostakli minħabba barrieri demm-moħħ restrittivi [32]. Saru bosta tentattivi biex jitwasslu drogi permezz ta’ nanocarriers, metodi ta’ twassil dirett tad-droga, tfixkil temporanju tal-barriera tad-demm-moħħ, u terapiji taċ-ċelloli staminali [33–37]. Madankollu, l-ebda trattament ma kien kapaċi jegħleb l-isfidi attwali bis-sħiħ [32].

9. Rimarki tal-Konklużjoni u Mistoqsijiet Miftuħa

L-imġieba tar-razza bħal prion ta '-Syn għadha fenomenu enigmatiku. Huwa sorprendenti kif proteina waħda mingħajr l-ebda struttura xierqa tista 'tinwa b'ħafna modi differenti u tadotta konformazzjonijiet li jirriżultaw f'diversi patoloġiji.

Ħafna mistoqsijiet mhux imwieġba jeħtieġu aktar investigazzjoni, anke wara ammont impressjonanti ta 'xogħol fuq -Syn polymorphsand razez. Per eżempju, dak li jmexxi l-formazzjoni tar-razza -Syn taħt kundizzjonijiet ċellulari u ambjentali partikolari? Kif dawn ir-razez jimmiraw għal tipi differenti ta' ċelluli u reġjuni tal-moħħ? Ir-razez -Syn jevolvu, jinbidlu, jew jadattaw maż-żmien skont il-fatturi li jospitaw?

Kif il-preżenza ta 'proteini oħra, ligands, membrani, jew ko-fatturi jinfluwenzaw il-formazzjoni tar-razza? Ir-razez -Syn għandhom il-ħila li jaraw ma' xulxin u jirriżultaw f'patoloġiji mħallta? Ir-razez -Syn jinterferixxu u jimblokkaw il-propagazzjoni ta' xulxin, bl-istess mod għall-prioni?

Huwa possibbli, jew għandna tekniki sensittivi biżżejjed biex niddiskriminaw bejn razez PD u MSA fi stadju bikri tad-dijanjosi? Meta wieħed iqis l-espansjoni tal-fenomenu tar-razza tal-prion għal diversi proteini amilojdoġeniċi oħra, jista 'jkun meħtieġ ukoll li wieħed jifhem l-avvenimenti molekulari ewlenin fil-bijoloġija tar-razza u strateġiji effettivi.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Konċettwalizzazzjoni, SM, u investigazzjoni SKM (reviżjoni tal-letteratura); SM;LG; RB u ASS; kitba-preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, SM; LG; RB u ASS; kitba-reviżjoni u editjar, SM; LG; RB; ASS u SKM; viżwalizzazzjoni, SM; amministrazzjoni tal-proġett, SM, u SKM; superviżjoni, SM, u SKM; akkwist ta' finanzjament, SKM, SM, u SKM huma awturi korrispondenti li jikkontribwixxu b'mod ugwali. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka ġiet iffinanzjata mid-Dipartiment tal-Bijoteknoloġija (DBT) [BT/PR22749/BRB/10/1576/2016], Gvern tal-Indja.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: Mhux applikabbli.

Rikonoxximenti: L-awturi jirrikonoxxu lid-Dipartiment tal-Bijoteknoloġija (DBT), il-Gvern tal-Indja għall-appoġġ finanzjarju. Nirringrazzjaw lil Pradeep Kadu għall-għajnuna tiegħu biex isiru figuri. SM hija grata lill-Kummissjoni tal-Għotjiet tal-Università tal-Indja għall-fellowship tagħha.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Abbrevjazzjonijiet

-synuclein (-Syn), il-marda ta' Parkinson (PD), l-atrofija tas-sistema multipla (MSA), id-dimenzja bil-ġisem ta' Lewy (DLB), id-Dimenzja tal-Marda ta' Parkinson (PDD), il-korpi ta' Lewy (LBs), in-newrites ta' Lewy (LNs), il-marda ta' Alzheimer (AD) ), Inklużjonijiet ċitoplasmiċi gliali (GCIs), modifiki wara t-traduzzjoni (PTMs), wild-type (WT), mikroskopija krijo-elettronika (cryo-EM), spettroskopija ta' NMR ta' stat solidu (ssNMR); mikroskopija elettronika ta' trażmissjoni (TEM), mikroskopija tal-forza atomika (AFM), dichroism ċirkolari (CD), nukleu tal-mutur dorsali tan-nerv vagu (DMV), sistema nervuża enterika (ENS); -Synuclein (syn); -synuclein (-Syn); Amplifikazzjoni ċiklika tal-proteini misfolding (PMCA); Separazzjoni tal-fażi Likwida-Likwida (LLPS).

Referenzi

1. Spillantini, MG; Goedert, M. L-alpha-synucleinopathies: il-marda ta 'Parkinson, dimenzja b'korpi Lewy, u atrofija multisistemi. Ann. NY Acad. Sci. 2000, 920, 16–27. [CrossRef] [PubMed]

2. Spillantini, MG; Crowther, RA; Jakes, R.; Hasegawa, M.; Goedert, M. -Synuclein f'inklużjonijiet filamentożi ta 'korpi Lewy mill-marda ta' Parkinson u dimenzja b'korpi Lewy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 6469–6473. [CrossRef] [PubMed]

3. Spillantini, MG; Schmidt, ML; Lee, VM; Trojanowski, JQ; Jakes, R.; Goedert, M. A-synuclein fil-korpi Lewy. Natura 1997,388, 839–840. [CrossRef]

4. Galvin, JE; Lee, VM; Trojanowski, JQ Sinukleinopatiji: Implikazzjonijiet kliniċi u patoloġiċi. Arch. Neurol. 2001, 58, 186–190.[CrossRef]

5. Mahul-Mellier, AL; Burtscher, J.; Maharjan, N.; Weerens, L.; Croisier, M.; Kuttler, F.; Leleu, M.; Knott, GW; Lashuel, HA Il-proċess tal-formazzjoni tal-ġisem Lewy, aktar milli sempliċement fibrillizzazzjoni ta 'alpha-synuclein, huwa wieħed mill-muturi ewlenin ta' newrodeġenerazzjoni.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 4971–4982. [CrossRef] [PubMed]

6. Shahmoradian, SH; Lewis, AJ; Genoud, C.; Hench, J.; Moors, TE; Navarro, PP; Castano-Diez, D.; Schweighhauser, G.; GraffMeyer, A.; Goldie, KN; et al. Il-patoloġija ta 'Lewy fil-marda ta' Parkinson tikkonsisti f'organelli iffullar u membrani tal-lipidi. NatNeurosci. 2019, 22, 1099–1109. [CrossRef] [PubMed]

7. Nollijiet, MB; Jagannath, S.; Lashuel, HA Reverse engineering Lewy bodies: Kemm wasalna u kemm nistgħu naslu? Nat.Rev. Newrosci. 2021, 22, 111–131. [CrossRef] [PubMed]

8. Serpell, LC; Berriman, J.; Jakes, R.; Goedert, M.; Crowther, RA Diffrazzjoni tal-fibra ta 'filamenti alfa-synuclein sintetiċi turi konformazzjoni cross-beta bħal samyloid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 4897–4902. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com