Stimulazzjoni tal-Memorja: Reviżjoni ta' Interventi Bl-Użu ta' Stimulazzjoni Manjetika Transkranjali Ripetittiva Biex Ittejjeb jew Jirrestawra l-Abiltajiet tal-Memorja Parti 2

2.3.2. rTMS ta' AG: MCI u AD

Għalkemm ir-riżultati minn adulti żgħażagħ u xjuħ b'saħħithom juru l-potenzjal forrTMS biex ittejjeb l-abbiltajiet tal-memorja, sejbiet simili ma ġewx irrappurtati għall-AD u (a)MCI.

rTMS hija teknoloġija ta 'stimulazzjoni manjetika tal-moħħ mhux invażiva li tista' taffettwa l-attività newronali billi twassal kampi manjetiċi ta 'frekwenzi speċifiċi għal żoni tal-moħħ, u b'hekk tbiddel il-funzjoni tal-moħħ. Studji riċenti wrew li rTMS kiseb ukoll xi riżultati inkoraġġanti fit-titjib tal-memorja.

Studju wieħed wera li rTMS għandu potenzjal kbir fil-promozzjoni tal-memorja tax-xogħol u l-memorja fit-tul. Ir-riċerkaturi użaw rTMS biex jistimulaw il-kortiċi frontali t-tajba tas-suġġetti u sabu li din l-istimulazzjoni tejbet il-memorja tax-xogħol u l-memorja fit-tul, speċjalment fil-kompiti tat-tagħlim tal-vokabularju. Studju ieħor sab ukoll li rTMS jista 'jtejjeb il-memorja tax-xogħol tas-suġġetti u l-memorja fit-tul waqt li tittratta d-dipressjoni.

Barra minn hekk, rTMS jista 'jkun ukoll ta' benefiċċju għall-memorja tal-anzjani. Studju wieħed sab li l-istimulazzjoni rTMS tal-kortiċi temporali tax-xellug tas-suġġetti tista 'ttejjeb il-kapaċità tal-memorja fit-tul tal-anzjani. Dan juri li l-rTMS jista’ jkun għodda ta’ għajnuna biex tgħin lill-anzjani jegħlbu d-disturbi tal-memorja.

B'mod ġenerali, ir-relazzjoni bejn l-rTMS u l-memorja hija pożittiva. Għalkemm ir-riċerka għadha fl-istadji bikrija tagħha, intwera li rTMS għandha potenzjal kbir fil-promozzjoni tal-memorja tax-xogħol u l-memorja fit-tul, speċjalment għall-memorja tal-anzjani. Dan jagħtina opportunità kbira biex nużaw rTMS, teknoloġija ġdida, biex intejbu l-abbiltajiet konjittivi tan-nies u ntejbu l-kwalità tal-ħajja tagħhom. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu biex jitnaqqsu r-risponsi ossidattivi u infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tal- sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Filwaqt li provi kliniċi ġodda qed jipproċedu fil-ħin tal-kitba [93], wieħed biss studju reċenti ġie identifikat li japplika rTMS għal AG f'individwi b'AD ħafifa għal severa. AG [57].

Il-prestazzjoni tal-memorja tar-rikonoxximent viżwali u t-test tat-tpinġija tal-arloġġ tjiebu wara l-istimulazzjoni. Notevolment, it-titjib konjittiv kien assoċjat ma 'bidliet fl-RSFC u, b'mod kemmxejn sorprendenti, bidliet sinifikanti f'bijomarkaturi oħra derivati ​​mid-demm u rilevanti newrali.

Wara rTMS, individwi kienu rrappurtati li kellhom miżuri ta 'fattur newrotrofiku derivati ​​mid-demm-moħħ u miżuri ta' status ossidattiv aktar baxxi. Filwaqt li hija intriganti, hija meħtieġa kawtela meta jiġu interpretati dawn is-sejbiet minħabba li l-miżuri tal-bijomarkaturi derivati ​​minn demm periferali u CSF mhux dejjem juru korrelazzjoni qawwija [94].

2.3.3. rTMS ta' Siti oħra tal-lobi parietali

Diversi reġjuni parietali lil hinn minn AG ġew immirati b'rTMS. Is-sit ta 'stimulazzjoni l-aktar komuni li jmiss kien il-precuneus [62-64]. Peress li l-precuneus jinsab fil-qalba tan-netwerk defaultmode [95], bosta studji identifikaw bidliet sinifikanti konjittivi jew tal-moħħ wara rTMS li jimmiraw lejn il-precuneus.

Studju wieħed bħal dan minn Chen u l-kollegi applika għaxar sessjonijiet ta '10 Hz rTMS toprecuneus f'individwi bi tnaqqis konjittiv suġġettiv [63]. Wara l-istimulazzjoni, dawn ir-riċerkaturi osservaw memorja episodika mtejba b'mod sinifikanti u RSFC bejn il-precuneus u l-hippocampus posterjuri.

It-titjib f'dawn l-oqsma huwa reminiscentof stimulazzjoni AG, prinċipalment minħabba l-bidliet notevoli RSFC hippocampal. Riżultat simili kien irrappurtat ukoll minn Koch u l-kollegi [64].

Hawnhekk għal darb'oħra, ġew amministrati għaxar sessjonijiet ta 'rTMS iżda bi stimulazzjoni ta' 20 Hz. Wara l-istimulazzjoni, l-awturi nnutaw titjib sinifikanti fil-memorja episodika flimkien ma 'bidliet fl-RSFC u l-profili EEG. Diversi studji mmirati wkoll precuneus bi rTMS ta 'frekwenza baxxa jew cTBS u sabu indebolimenti temporanji fil-memorja jew metakognizzjoni [62,96-98].

Żewġ studji rrappurtaw l-applikazzjoni ta 'rTMS għal reġjuni parietali superjuri, u t-tnejn irrappurtaw bidliet konjittivi f'adulti żgħażagħ b'saħħithom. Iż-żewġ studji rrappurtaw riżultati konsistenti mal-aspettattivi għal stimulazzjoni rTMS ta 'frekwenza għolja u ta' frekwenza baxxa.

Speċifikament, il-kollegi ta 'Wangand osservaw titjib sinifikanti fit-tifkir ta' pari wiċċ/kelma wara żewġ sessjonijiet ta '10 Hz rTMS tal-mira tagħhom fil-kortiċi parietali superjuri [48]. Alternattivament, Ribeiro u l-kollegi osservaw indeboliment konjittiv akut wara sessjoni waħda ta '1Hz ta' rTMS għall-kortiċi parietali superjuri [65].

Lil hinn mir-reġjuni ta 'assoċjazzjoni fil-parietalcortex, il-ġirbu post-ċentrali kien immirat ukoll minħabba l-konnessjonijiet funzjonali tiegħu mal-insula [66]. Wara ħames sessjonijiet ta '10 Hz rTMS, Addicott u l-kollegi rrappurtaw RSFC miżjuda bejn il-mira u l-insula tax-xellug.

Id-direzzjonalità ta 'dawn is-sejbiet hija konsistenti mal-assoċjazzjonijiet putattivi bejn stimulazzjoni ta' frekwenza għolja u baxxa u titjib/indeboliment konjittiv u f'xi każijiet kien jeħtieġ inqas minn ħames sessjonijiet ta 'stimulazzjoni.

3. Stimulazzjoni Multitarget

Filwaqt li studji rTMS l-aktar spiss immiraw reġjun kortikali wieħed, xi investigaturi ttestjaw ukoll l-effett ta 'rTMS multitarget. Kif jissuġġerixxi l-isem, multitargetrTMS jinvolvi li jiġu mmirati reġjuni tal-moħħ distali multipli għal stimulazzjoni fi ħdan l-istess paradigma jew serjali jew, inqas spiss, simultanjament.

Il-benefiċċji potenzjali ta 'multitargetstimulation jinkludu l-modulazzjoni tal-attività tal-moħħ f'postijiet f'netwerk funzjonali tal-moħħ wieħed jew aktar, u dan l-approċċ jista' jipprovdi titjib konjittiv addittiv jew interattiv [99].

Pereżempju, studju wieħed li juża stimulazzjoni multitarget serjament immira diversi postijiet ta 'stimulazzjoni temporali u parietali [100]. Hawnhekk, ir-riċerkaturi użaw stimulazzjoni ta '20 Hz fuq miri frontali u parietali kull jum tal-ġimgħa għal sitt ġimgħat. Wara l-istimulazzjoni, l-adulti b'AD urew żieda sinifikanti fil-prestazzjoni tal-ADAS-cog, u kien hemm evidenza li dan l-effett dam sa 12-il ġimgħa.

Id-durabilità rrappurtata ta 'dan it-titjib hija mhux tas-soltu fil-letteratura u tista' tirrifletti modulazzjoni dejjiema ta 'netwerks tal-moħħ funzjonali sottostanti. Il-protokoll jinvolvi stimulazzjoni ta 'sitt reġjuni fil-mira distinti: dlPFC tax-xellug u tal-lemin, tal-kortiċi ta' assoċjazzjoni somatosensory tax-xellug u tal-lemin, iż-żona ta 'Broca, u ż-żona ta' Wernicke.

Fil-mira ta' dawn l-oqsma, l-awturi fittxew li jtejbu netwerks funzjonali multipli rilevanti għall-imġiba milquta minn AD [70]. Matul kull sessjoni ta 'stimulazzjoni, tlieta mis-sitt miri ġew stimulati serjali. Tliet reġjuni differenti tal-moħħ ġew magħżula għall-istimulazzjoni kull sessjoni, b'kull sit jiġi stimulat fi 15-il sessjoni [101].

L-istimulazzjoni f'100-110% RMT kienet assoċjata ma 'titjib sinifikanti fil-prestazzjoni ADAS-Cog wara rTMS [70]. Sadanittant, stimulazzjoni f'90% RMT irrapporta żidiet osservati fil-punteġġi MMSE [103]. Uniku fost it-terapiji rTMS għall-memorja, il-protokoll newroAD ġie sottomess riċentement lill-FDA għal konsiderazzjoni bħala intervent għal pazjenti b'MCIor AD.

Fiż-żmien tal-kitba, l-aktar determinazzjoni riċenti tal-FDA kienet li l-benefiċċji konjittivi ma kinux sostanzjali biżżejjed biex jiġġustifikaw l-approvazzjoni minħabba l-effikaċja modesta tagħhom (inqas minn titjib ta 'tliet punti fuq ADAS-Cog) [104].

Rigward it-tħassib dwar l-effikaċja tal-protokoll, huwa possibbli li l-kobor limitat tal-benefiċċju konjittiv assoċjat mal-protokoll jista 'jkun dovut għall-inklużjoni ta' individwi b'indeboliment konjittiv sostanzjali relatat mal-AD.

Għal individwi b'indeboliment ħafif, kienet preżenti evidenza ta 'titjib konjittiv akbar: kważi terz ta' dawn l-individwi tjiebu b'erba' punti jew aktar fuq l-ADAS-Cog [70]. Jekk tinżamm, din is-sejba tissuġġerixxi li l-intervent tan-neuroAD huwa aktar effettiv fi stadji preċedenti tal-marda, bħall-MCI, aktar milli l-AD.

Fejn il-protokoll tan-newroAD immira diversi postijiet serjali matul sessjoni, l-iżvilupp ta 'coils TMS ġodda ppermetta wkoll is-simulazzjoni ta' żoni kortikali multipli fl-istess ħin.

L-abbiltà li tistimula b'mod wiesa 'żoni frontali, temporali u parietalari bilaterali ġiet esplorata b'coils TMS ta' stil "H". Speċifikament, 10 Hz rTMS ġie applikat bl-użu ta 'coil H għal tnax-il sessjoni konsekuttiva f'individwi b'AD [67]. Ġie nnutat titjib fil-punteġġi ADAS-Cog iżda mhux f'diversi miżuri oħra (MMSE, depressjoni, jew klassifikazzjonijiet ta' min jieħu ħsieb titjib suġġettiv).

4. Żviluppi Rilevanti għat-Trattament tat-telf tal-Memorja b'rTMS

L-approċċi li jużaw rTMS biex jittrattaw it-telf tal-memorja evolvew sostanzjalment matul l-aħħar żewġ deċennji, kif ukoll għarfien min-newroxjenza dwar l-organizzazzjoni funzjonali tal-moħħ, il-mard newrodeġenerattiv, u l-mekkaniżmi tal-moħħ li jappoġġaw il-proċessi tal-memorja. Dawn l-iżviluppi huma konsiderazzjonijiet importanti għall-investigaturi li jfasslu interventi ġodda tal-rTMS għat-telf tal-memorja.

Barra minn hekk, l-integrazzjoni ta' kunċetti ewlenin f'paradigma ġdida tista' ttejjeb l-effikaċja u r-riproduċibbiltà tar-riċerka futura tal-rTMS. Hawnhekk, aħna nirrevedu xi żviluppi ewlenin inkluż rikonoxximent tan-netwerks funzjonali fuq skala kbira tal-moħħ, immudellar komputazzjonali ta 'oqsma ta' stimulazzjoni rTMS, u effetti speċifiċi għall-frekwenza ta 'rTMS.

4.1. Netwerks Funzjonali tal-Moħħ

L-aħħar għaxar snin rat espansjoni tremenda tal-fehim tal-qasam tal-organizzazzjoni funzjonali intrinsika tal-moħħ. Netwerks tal-moħħ funzjonali fuq skala kbira identifikabbli faċilment ġew osservati b'mod affidabbli kemm fi studji tal-grupp kif ukoll fil-livell ta 'parteċipanti individwali [105,106].

Dan l-iżvilupp jista 'joffri benefiċċji għal approċċi rTMS simili għal dawk ipprovduti minn allinjament sterjotattiku ta' data MRI strutturali mal-moħħ fiżiku: rigorożità u riproduċibbiltà mtejba permezz ta 'allinjament ta' preċiżjoni għal miri ta 'stimulazzjoni identifikati qabel.

Hawnhekk, kunċett ewlieni huwa l-identifikazzjoni ta 'miri ta' stimulazzjoni bl-użu ta 'mapep individwalizzati ta' netwerks funzjonali miksija fuq il-moħħ fiżiku. Immirar simili diġà ġie applikat b'suċċess fi studji rTMS li jfittxu li jittrattaw id-depressjoni [107,108].

Jekk jiġi implimentat, dan l-approċċ jista 'jissupplimenta u jirfina approċċi preċedenti li jidentifikaw miri bbażati fuq distanza fiżika, punti ta' referenza newroanatomiċi grossi, jew miri bbażati fuq koordinati derivati ​​minn atlasi tal-moħħ.

Ir-rikonoxximent tal-arkitettura tan-netwerk funzjonali fid-disinn tal-interventi tal-rTMS jgħin biex jiġi żgurat li l-istess netwerk funzjonali qed jiġi stimulat fost parteċipanti differenti. Pereżempju, filwaqt li dlPFC wera wegħda bħala mira rTMS għat-trattament tat-telf tal-memorja [35,41,74], dlPFC huwa reġjun kbir tal-kortiċi ta 'assoċjazzjoni li jinkludi diversi netwerks funzjonali distinti [105,106].

Barra minn hekk, it-territorju ta' dawn in-netwerks ivarja bejn l-individwi [109,110]. L-istimulazzjoni tal-istess post tad-dlPFC ibbażat fuq newroanatomija jew koordinati derivati ​​mill-mudelli jistgħu għalhekk jaffettwaw għażla differenti ta' netwerks funzjonali bejn is-suġġetti sakemm ma jintgħażlux miri għal kull parteċipant skont l-organizzazzjoni funzjonali unika tal-moħħ tagħhom.

Konsiderazzjoni relatata hija li l-istimulazzjoni ta 'netwerks funzjonali differenti tkun mistennija li taffettwa proċessi konjittivi differenti. Implikazzjoni qawwija ta 'rTMS mhux iggwidata minn konsiderazzjoni tan-netwerk funzjonali hija li l-benefiċċji konjittivi ta' interventi rTMS jistgħu jvarjaw bejn l-individwi bħala funzjoni tan-netwerks stimulati aktar milli l-effikaċja ta 'stimulazzjoni per sse

Inkella, inkella benefiċċji konjittivi simili jistgħu jkunu attribwibbli għal bidliet fi proċessi konjittivi differenti bejn l-individwi. Meta wieħed jieħu l-prestazzjoni tal-memorja bħala eżempju, defiċits fil-funzjonijiet eżekuttivi [111,112] jew burdata depressa [113] ġew assoċjati ma’ indebolimenti tal-memorja, għalhekk b’inferenza, titjib assoċjat mal-rTMS funzjonijiet ineżekuttivi jew burdata jistgħu jkunu mistennija li jtejbu l-prestazzjoni apparenti tal-memorja, iżda mingħajr ma jaffettwaw il-memorja sottostanti. proċessi tal-memorja.

Filwaqt li riżultati pożittivi għall-pazjenti huma dejjem milqugħa, l-interpretazzjoni ta 'dan it-tip ta' sejba tista 'tiġi konfuża jekk riżultati simili superfiċjalment huma attribwibbli għal mekkaniżmi differenti. L-integrazzjoni ta' data ta' neuroimaging funzjonali fi protokolli TMS ġodda biex tappoġġja l-immirar speċifiku għan-netwerk tista' tgħin biex tevita dan it-taħwid speċifiku.

Filwaqt li l-integrazzjoni ta 'dejta ta' newroimaging funzjonali fid-disinn tal-intervent rTMS hija mistennija li ttejjeb ir-rigorożità, l-approċċi għall-ipproċessar tad-dejta ta 'newroimaging jistgħu jvarjaw ħafna u jaffettwaw l-interpretazzjoni. Ġie dokumentat tajjeb li anke meta jintuża l-istess dataset, gruppi differenti jistgħu jiġġeneraw sejbiet differenti b'mod sinifikanti [114].

Dan mhux sorprendenti għaliex in-numru ta' mogħdijiet ta' analiżi possibbli disponibbli għall-investigaturi huwa enormi; rapport reċenti wieħed stmat li sett ta' dejta fMRI tipiku jista' jaffordja kważi 7,000 pipelines ta' analiżi uniċi [115]. Dokumentazzjoni bir-reqqa tal-passi kollha tal-analiżi funzjonali newroimmaġini hija għalhekk essenzjali, u flussi tax-xogħol użati ħafna għall-analiżi jistgħu jiġu kkunsidrati.

Pereżempju, il-Human Connectome Project [116] jipprovdi "pipeline minimu ta' preproċessar" standardizzat għal data strutturali u funzjonali tal-MRI li tidher li tagħti riżultati affidabbli [117]. Dan u pipelines simili jistgħu jipprovdu lill-investigaturi bi fluss tax-xogħol predeterminat għall-ipproċessar tad-dejta tal-MRI, u jiżguraw li l-gruppi kollha jwettqu l-istess passi fl-istess ordni.

Ukoll, l-adozzjoni ta 'approċċ komuni għall-analiżi tad-dejta tan-newroimmaġini tista' tnaqqas sors sinifikanti ta 'eteroġeneità għal interventi rTMS li jinkludu riżultati ta' newroimmaġini.

4.2. Immudellar tal-Qasam tal-Qasam tal-Qasam tal-Qasam tal-TMS/Lokal tal-Istimulazzjoni

L-għażla ta 'siti ta' stimulazzjoni TMS tista 'tiġi rfinuta minn kunsiderazzjonijiet anatomiċi u funzjonali kif deskritt hawn fuq, u avvanzi reċenti fl-immudellar komputazzjonali ta' kampijiet elettriċi indotti minn tekniki ta 'stimulazzjoni tal-moħħ mhux invażivi (inkluż TMS iżda wkoll stimulazzjoni elettrika transkranjali) jistgħu jappoġġjaw titjib ulterjuri.

Għodod bħas-SimNIBS toolkit [118] jippermettu lir-riċerkaturi jimmudellaw il-kampijiet manjetiċi u elettriċi indotti għal moħħ individwali bbażat fuq data ta’ immaġini strutturali. Il-mudelli mbagħad jistmaw il-firxa spazjali tat-tessut tal-moħħ affettwat minn kull polz TMS.

Dawn l-istimi huma importanti meta titqies il-lokalità anatomika tal-istimulazzjoni prodotta minn sett ta 'parametri TMS. Stimi tal-mudell tal-firxa tal-istimulazzjoni jistgħu jgħinu wkoll lill-investigaturi jifhmu liema netwerks tal-moħħ funzjonali huma l-aktar probabbli li jiġu affettwati minn TMS f'post speċifiku. Flimkien ma' newroimaging funzjonali pproċessat data, mudelli ta' simulazzjoni jistgħu jenfasizzaw netwerks funzjonali li huma l-aktar probabbli li jiġu affettwati minn TMS f'post speċifiku.

Studji ġodda jistgħu jibbenefikaw minn dan l-approċċ, u studji preċedenti jistgħu jibbenefikaw b'mod retroattiv jekk id-dejta meħtieġa (MRI strutturali, fMRI fi stat ta 'mistrieħ, koordinati ta' stimulazzjoni, u intensità ta 'stimulazzjoni) inġabru.

4.3. Frekwenza ta 'Stimolazzjoni u Patterning

Storikament, il-frekwenzi rTMS ġieli ġew dikotomizzati fi stimulazzjoni "eċċitatorja" jew "inibitorja" [21] bħala funzjoni tal-frekwenza ta 'stimulazzjoni (1 Hz vs. 1 Hz, rispettivament). Il-klassifikazzjoni bħala eċitatorja jew inibitorja ġiet immexxija minn bidliet osservati fil-potenzjal evokat mill-mutur wara rTMS għall-kortiċi tal-mutur primarju.

Sfortunatament, din l-iskema sempliċi għall-klassifikazzjoni tista 'tkun riduzzjonista żżejjed, ma tindirizzax kumplessitajiet potenzjalment importanti filwaqt li tillimita l-esplorazzjoni ta' protokolli rTMS ġodda. -stimulazzjoni tal-frekwenza.

Is-suġġeriment tagħna għal terminoloġija riveduta ġej min-newrofiżjoloġija tat-TMS. B'mod kruċjali, mhuwiex il-każ li stimulazzjoni "eċċitatorja" tikkawża rispons ċar fil-mira tal-rTMS filwaqt li stimulazzjoni "inibitorja" trażżan dan ir-rispons. Pjuttost, irrispettivament mill-frekwenza ta 'stimulazzjoni, xi newroni fil-post fil-mira jiddepolarizzaw, u jagħmlu "inibitorju" karatterizzazzjoni ħażina tal-effett stimulatorju mil-lat ta' rispons ċellulari.

Is-sejbiet minn rTMS attiv, jew rTMS imwettqa waqt il-prestazzjoni tal-kompitu, jiżnu wkoll kontra l-ittikkettjar storiku tal-protokolli rTMS. Ġie rrappurtat li rTMS attiv jaqleb ir-rispons mistennirTMS [21,40,119,120].

Jiġifieri, waqt rTMS attiv, protokolli rTMS "inibitorji" tipiċi ġew assoċjati ma' titjib fil-prestazzjoni konjittiva f'xi każijiet, filwaqt li l-istess protokoll waqt il-mistrieħ ikun assoċjat ma' prestazzjoni mnaqqsa. appoġġ li tali klassifikazzjoni tista' tkun mhux xierqa.

Fl-aħħarnett, evidenza minn studji li japplikaw kunsiderazzjonijiet fiżjoloġiċi fid-determinazzjoni tal-protokoll rTMS tissuġġerixxi wkoll li dawn il-klassifikazzjonijiet jistgħu ma jkunux tajbin. Eżempju wieħed tal-importanza tal-kunsiderazzjonijiet fiżjoloġiċi huwa rTMS "inibitorju" għad-dlPFC dritt. F'dan il-każ, ġie osservat li wara rTMS, il-prestazzjoni tal-memorja episodika hija rrappurtata li żdiedet b'mod sinifikanti minkejja l-klassifikazzjoni "inibitorja" tal-istimulazzjoni [33,84]. Huwa importanti li wieħed jinnota li d-dlPFC dritt juri konnettività miżjuda assoċjata ma' konjizzjoni mnaqqsa [85,86].

B'dan il-mod, għalkemm il-protokoll "inibitorju" tejjeb il-konjizzjoni, seta 'wkoll aġixxa biex inaqqas iż-żieda assoċjata fil-konnettività. Mil-lat RSFC, rTMS "inibitorju" jista 'jiġi msemmi sew f'dan il-każ, iżda r-riżultati konjittivi opposti ma jħallux konfużjoni bla bżonn għall-qasam rTMS. B'dan il-mod, il-klassifikazzjoni tal-frekwenzi rTMS f'"eċċitatorji" jew "inibitorji" tindirizza ftit każijiet speċifiċi u tista 'mappreċiżament fuq riżultati newrofiżjoloġiċi (jew oħrajn).

Peress li studji reċenti arrikkitna l-fehim tagħna ta 'kif it-tessuti tal-moħħ u n-netwerks tal-moħħ jirrispondu għall-frekwenzi u l-mudelli rTMS, l-investigaturi issa għandhom menu akbar ta' frekwenzi minn fejn jagħżlu flimkien ma 'fehim aħjar tal-effetti probabbli fuq l-attività tal-moħħ sottostanti. Pereżempju, protokolli rTMS ta 'frekwenza għolja ġew assoċjati ma' żieda fil-konnettività fi ħdan in-netwerk ta 'netwerk funzjonali mmirat [42,50].

Din tista' tkun konsiderazzjoni importanti għall-effikaċja minħabba li, f'xogħol ieħor, konnettività aktar b'saħħitha fi ħdan in-netwerk ġiet assoċjata ma' riżultati konjittivi aħjar f'mard newroloġiku bħal puplesija [121]. Sadanittant, rTMS ta 'frekwenza baxxa ġieli ġie assoċjat ma' tnaqqis fil-konnettività fi ħdan in-netwerk akkumpanjat minn żidiet fil-konnettività bejn in-netwerk [42,84].

Filwaqt li din l-assoċjazzjoni tista’ ma tkunx daqshekk robusta daqs l-assoċjazzjoni ta’ rTMS ta’ frekwenza għolja b’konnettività fi ħdan in-netwerk aktar b’saħħitha, il-potenzjal għal effetti dipendenti fuq il-frekwenza fuq miżuri konnetomiċi jippreżenta possibbiltajiet eċċitanti għal riċerka bażika u klinika. " jew kategoriji "baxx", ftit hu magħruf.

Ftit ħafna studji ppubblikati kejlu jekk frekwenzi rTMS differenti bl-istess valenza ta' attivazzjoni mistennija (eż., frekwenza għolja, 10 Hz vs 20 Hz) jipproduċux effetti differenti. Minflok, ix-xogħol ippubblikat ikun aktar spiss jikkuntrasta frekwenzi għoljin u baxxi jew l-istess frekwenza ta 'stimulazzjoni f'post wieħed ta' stimulazzjoni kontra ieħor [42,44,50].

Dan il-vojt fil-letteratura jista 'jkun importanti minħabba li l-ftit pubblikazzjonijiet fuq is-suġġett jissuġġerixxu li frekwenza ta' stimulazzjoni li tvarja tista 'taffettwa r-riżultati konjittivi. F'dimostrazzjoni waħda importanti, rTMS f'20 Hz u iTBS kienu assoċjati ma' riżultati konjittivi differenti wara sessjoni waħda ta 'rTMS immirati lejn xellug AG [53 ].

Ir-riċerka futura fuq metodi rTMS tista 'tgħin biex jittitra l-frekwenzi u l-mudelli ta' stimulazzjoni li jgħaqqdu s-sigurtà kontinwa b'effikaċja akbar. Għall-futur immedjat, interventi ġodda jistgħu jibbenefikaw billi sempliċement jirrikonoxxu t-tisħiħ mistenni tal-konnettività fi ħdan in-netwerk assoċjata ma 'rTMS tipiku ta' frekwenza għolja.

5. Suġġerimenti għal Studji li jużaw rTMS biex Titratta Telf tal-Memorja

Filwaqt li rTMS juri wegħda bħala intervent potenzjali biex itejjeb l-abbiltajiet tal-memorja dikjarattiva/relazzjonali jew biex jittratta t-telf tal-memorja (relatat mal-età jew patoloġiku), l-eteroġeneità sostanzjali bejn l-istudju fid-disinn għamlet paraguni diretti diffiċli.

Hawnhekk, aħna nagħlqu r-reviżjoni tagħna billi niddiskutu l-karatteristiċi tad-disinn tal-istudju u l-parametri rTMS li aħna nistennew li jtejbu r-rigorożità, ir-riproduċibilità, u l-effikaċja ta 'investigazzjonijiet ġodda.

Dawn jinkludu iżda mhumiex limitati għal, l-għażla ta 'netwerk funzjonali għall-mira, is-sejba ta' postijiet ta 'stimulazzjoni xierqa f'dak in-netwerk, ħsibijiet dwar it-tqegħid tal-coil TMS, għażla ta' frekwenza ta 'rTMS biex tutilizza, numri ta' sessjonijiet rTMS, u l-importanza ta 'follow-ups lonġitudinali.

5.1. Għażla ta' Sit ta' Stimulazzjoni

Kwalunkwe studju rTMS irid jagħżel sit wieħed jew aktar ta' stimulazzjoni. B'mod prevedibbli, l-istimulazzjoni f'siti differenti ġiet assoċjata ma' riżultati konjittivi u komportamentali differenti. Waqt li jirrikonoxxu dan, studji ffukati fuq it-titjib tal-memorja jew it-trattament tat-telf tal-memorja għandhom jagħżlu sit wieħed (jew aktar minn) preċedentement assoċjat mal-kapaċitajiet tal-memorja.

Ibbażat fuq xogħol minn qabel u għarfien mill-organizzazzjoni funzjonali normattiva tal-moħħ, noffru żewġ għarfien wiesa' u bosta rakkomandazzjonijiet aktar speċifiċi. Forsi l-iktar rakkomandazzjoni b'saħħitha tagħna hija li l-investigaturi għandhom jikkunsidraw li jagħżlu miri bbażati fuq postijiet tan-netwerk funzjonali minbarra karatteristiċi strutturali jew koordinati.

In-natura parallela, interdiġitata tan-netwerks funzjonali tal-moħħ [122]tagħmel l-immirar b'mod affidabbli ta' netwerk speċifiku permezz ta' karatteristiċi strutturali mhux prattiku.

Bil-maqlub, l-immirar funzjonali huwa titjib relattivament sempliċi li jista 'jiġi implimentat faċilment [107,108]. Rigward liema netwerks jimmiraw, tnejn jistgħu jkunu speċjalment importanti għall-funzjoni tal-memorja normali [24,123]: in-netwerk tal-modalità default, li ħafna drabi huwa deskritt bħala li jinkludi l-lobi temporali medjali u l-ippokampus, strutturi essenzjali għall-memorja normali; u n-netwerk frontoparietali [90], li spiss kien implikat fi studji fMRI li josservaw "effetti ta 'memorja sussegwenti" (żidiet fl-attivazzjoni relatati ma' oġġetti mfakkra versus minsija).

Importanti, miri rTMS determinati funzjonalment jistgħu potenzjalment jiġu derivati ​​minn data ta 'newroimaging tal-istat ta' mistrieħ jew ibbażata fuq il-kompitu (jew it-tnejn); kull wieħed joffri vantaġġi. L-fMRI tal-istat ta' mistrieħ huwa relattivament faċli biex tinġabar mill-biċċa l-kbira tal-popolazzjonijiet u tagħti l-opportunità li jiġu identifikati faċilment netwerks intrinsiċi [124-126].B'mod alternattiv, l-fMRI ibbażat fuq il-kompitu, forsi miġbur waqt il-prestazzjoni tal-kompitu tal-memorja, jista' joffri miri saħansitra aktar raffinati minħabba l-assoċjazzjoni diretta. bil-prestazzjoni tal-memorja [127].

Fi kwalunkwe każ, miri ta 'stimulazzjoni individwalizzati derivati ​​mill-analiżi ta' data ta 'newroimmaġini funzjonali huma mbassra bil-qawwa li jipprovdu riżultati aktar konsistenti minn approċċi oħra.

Meta ddur għal postijiet kortikali speċifiċi, possibbiltà waħda hija l-parietallobule laterali posterjuri tax-xellug, jew aktar speċifikament, AG tax-xellug. Left AG huwa reġjun tal-kortiċi ta 'assoċjazzjoni li għandu konnessjonijiet strutturali karatterizzati sew mal-lobu temporali medjali u RSFC mal-hippocampus [22]. Din il-konnettività u n-neċessità ta 'l-ippokampus għal funzjonijiet ta' memorja normali [26,128] jagħmlu xellug AG mira attraenti.

Kif rivedut hawn, xogħol minn qabel sinifikanti wera li rTMS ta 'AG tax-xellug jista' jtejjeb il-memorja dikjarattiva / relazzjonali f'parteċipanti żgħażagħ b'saħħithom u anzjani b'saħħithom [12,13,51,58].

Barra minn hekk, stimulazzjoni tax-xellug AG m'għandha l-ebda assoċjazzjoni magħrufa ma 'serħan minn sintomi depressivi jew funzjonijiet eżekuttivi, konfużjoni potenzjali relatata mal-istimulazzjoni ta' siti oħra (eż., dlPFC). rTMS ta 'dlPFC tax-xellug kienet ukoll assoċjata qabel ma' prestazzjoni tal-memorja mtejba.

Madankollu, it-tħassib ta 'hawn fuq dwar konfużjoni potenzjali relatata mal-burdata u l-funzjonijiet eżekuttivi jistgħu japplikaw għall-istimulazzjoni ta' dan ir-reġjun. Irrispettivament minn liema post tintgħażel, nirrakkomandaw bil-qawwa l-immirar individwali ta' netwerk funzjonali speċifiku aktar milli post iggwidat minn distanza sempliċi, karatteristiċi newroanatomiċi, jew koordinati tal-atlas trasformati.

5.2. Immirar tas-Sit ta' Stimulazzjoni

Inqas kumpless iżda mhux inqas importanti mill-għażla ta 'sit ta' stimulazzjoni huwa l-mira tas-sit ta 'stimulazzjoni waqt sessjoni rTMS. Metodi preċedenti li jużaw EEG jew punti familjari tal-qorriegħa [37,65,100] jistgħu jittejbu b'mod sostanzjali permezz ta' strumenti TMS li jappoġġjaw l-allinjament sterjotattiku f'ħin reali tad-dejta MRI strutturali u l-moħħ fiżiku tal-parteċipant [53,56,58,129].

L-estensjoni tal-istess koordinati sterjotattiċi għall-coil TMS tippermetti mira preċiża u riproduċibbli ta 'reġjun speċifiku tal-moħħ matul sessjoni waħda jew aktar TMS.

Riċentement, il-lokalizzazzjoni sterjotattika ta 'reġjun tal-moħħ fil-mira ġiet imtejba aktar permezz ta' sistemi robotiċi li jistgħu jżommu pożizzjonament preċiż tal-coil tar-ras biex iqisu l-moviment tar-ras waqt is-sessjonijiet rTMS [129]. Kemm jekk awtomatizzati jew manwali, is-sistemi ta 'allinjament sterjotattiku jtejbu b'mod sostanzjali r-rigorożità sperimentali għal stud rTMS...

5.3. Għażla tal-Frekwenza

Il-frekwenzi u l-protokolli rTMS huma dikotomizzati fi frekwenzi "eċċitatorji" (frekwenza għolja u iTBS) jew "inibitorji" (frekwenza baxxa u cTBS) [21]. Filwaqt li din id-dikotomika tiġbor xi differenzi importanti, fatturi lil hinn mill-frekwenza rTMS jikkontribwixxu wkoll għall-influwenza eċitatorja jew inibitorja tal-rTMS. Fattur bħal dan huwa l-fiżjoloġija sottostanti tal-mira rTMS u n-netwerk funzjonali li jappartjeni għalih.

rTMS tad-dritt dlPFC huwa eżempju ewlieni tar-rwol li jista' jkollha l-fiżjoloġija fil-mira. Rapporti multipli jissuġġerixxu li 1 HzrTMS ta 'dlPFC dritt ikkawża titjib sinifikanti fl-abbiltajiet konjittivi [33,82-84].

Dak jista' jkun konsistenti ma' influwenza "eċċitatorja" ta' frekwenza "inibitorja". Ikun xi jkun il-mekkaniżmu sottostanti, dan ir-riżultat jeżemplifika r-relazzjoni kumplessa bejn il-parametri rTMS u r-riżultati konjittivi. Konsiderazzjonijiet newrofiżjoloġiċi jistgħu wkoll jipprovdu għarfien dwar liema frekwenzi rTMS jistgħu jiġġeneraw risponsi qawwija.

Pereżempju, Chung u l-kollegi investigaw jekk iTBS bi frekwenza imqabbla mal-attività tal-moħħ ta' individwu għandux prestazzjoni akbar mill-iTBS rTMS ta' 50 Hz "eċċitatorji" [130]. Filwaqt li kemm l-iTBS individwali kif ukoll ta '50 Hz ġew irrapportati biex itejbu b'mod sinifikanti l-konjizzjoni, iTBS individwalizzat kien assoċjat ukoll ma' bidliet sinifikanti fil-miżuri EEG.

Dawn ir-rapporti juru l-impatt potenzjali tal-kunsiderazzjonijiet newrofiżjoloġiċi fuq ir-riżultati tal-rTMS. Il-frekwenza ta 'stimulazzjoni hija rTMSparameter li jista' jibbenefika minn aktar studju, inkluż ir-raffinament ta 'metodi għad-determinazzjoni ta' frekwenzi ta 'stimulazzjoni individwalizzati bbażati fuq newrodinamika osservata ta' moħħ mogħti.

5.4. Numru ta' Sessjonijiet

Forsi l-akbar grad ta 'kunsens fil-letteratura rTMS tinsab fin-numru ta' sessjonijiet ta 'rTMS meħtieġa għal titjib affidabbli tal-memorja. Speċifikament, ġranet konsekuttivi multipli ta 'rTMS jidhru li huma meħtieġa biex josservaw b'mod affidabbli titjib fil-prestazzjoni tal-memorja li jibqa' għal jum wieħed jew aktar wara l-istimulazzjoni.

Rigward in-numru assolut ta' sessjonijiet meħtieġa, saret xi riċerka bl-għan espliċitu ta' stima tad-doża. Wara xogħol preċedenti li ttestja l-effetti ta’ rTMS applikati fuq leftAG, studju wieħed stmat li kien meħtieġ minimu ta’ ħames sessjonijiet għall-benefiċċji għall-prestazzjoni tal-memorja [51], filwaqt li studju simili mill-istess grupp stmat li kien hemm ftit sa tliet sessjonijiet ta’ simulazzjoni. adegwat biex josserva bidliet sinifikanti fl-RSFC bejn is-sit ta 'stimulazzjoni fl-AG tax-xellug u l-ippokampus [60].

Sa fejn nafu tagħna, dawn iż-żewġ studji huma l-uniċi xogħlijiet ippubblikati li jeżaminaw l-effetti ta 'numri differenti ta' sessjonijiet rTMS għal AG rTMS tax-xellug. Aktar riċerka dwar id-dożaġġ ta 'rTMS għall-kura ta' indeboliment tal-memorja tkun ta 'għajnuna. Madankollu, abbażi ta 'dawn l-istudji dwar is-sejba tad-doża u studji oħrajn li jirrappurtaw bidliet sinifikanti wara stimulazzjoni AG tax-xellug, minimu ta' ħames sessjonijiet ta 'stimulazzjoni jidher li huwa kriterju raġonevoli [51,60].

Notevolment, provi kliniċi li għaddejjin f'pazjenti b'MCI jew AD jistgħu jinkorporaw saħansitra aktar sessjonijiet, bħal t20-sessjonijiet ta' jum ta' ġimgħa matul perjodu ta' ġimagħtejn sa 4 ġimgħat" fi prova minn Taylor u l-kollegi [93].

5.5. Segwitu Lonġitudinali

Terapiji rTMS għall-memorja jkunu l-aktar ta 'benefiċċju jekk l-effetti imġarrab għal xi perjodu twil wara l-istimulazzjoni. Sfortunatament, ħafna pubblikazzjonijiet rTMS ma jirrappurtawx miżuri lonġitudinali. Mingħajr segwitu lonġitudinali, id-durabilità u l-kurvi tar-rispons tad-doża tat-terapiji rTMS huma impossibbli li jiġu ddeterminati, u dan joħloq sfidi għal sforzi futuri biex tittraduċi r-riċerka rTMS għal applikazzjonijiet kliniċi. Il-ġbir ta 'miżuri ta' segwitu lonġitudinali, forsi wieħed, tlieta, u sitt xhur wara t-tlestija ta 'protokoll rTMS, tkun żieda milqugħa għad-disinn ta' studji futuri.

5.6. Eteroġeneità Metodoloġika Versus Skoperta Xjenza

Aħna nnutajna l-metodoloġiji eteroġenji ta 'interventi rTMS għall-memorja, u ssuġġerew li dan joħloq sfidi għall-interpretazzjoni u ġeneralizzazzjoni. F'dak il-kuntest, is-suġġerimenti li noffru f'din it-taqsima tar-reviżjoni tagħna huma maħsuba biex jenfasizzaw l-opportunitajiet għall-investigaturi biex itejbu d-disinji tal-istudju tagħhom ibbażati fuq avvanzi reċenti u l-aħjar prattiki.

Madankollu, ma nixtiequx nippromwovu omoġeneità metodoloġika riġidament proskrittiva; il-qasam ta 'rTMS għat-titjib tal-memorja (jew konjittivi oħra) huwa wisq żgħir biex jissuġġerixxi li kwalunkwe approċċ wieħed huwa ottimali. Ix-xjenza tal-iskoperta u r-riċerka esploratorja jibqgħu essenzjali għall-progress fl-interventi tal-rTMS għall-memorja.

Għalhekk, filwaqt li t-tluq minn protokolli rTMS tipiċi għandhom ikunu ġġustifikati sew, sakemm dawn isiru b'rigorożità xjentifika kbira, sforzi bħal dawn jistgħu jkunu effettivi, informattivi, jew it-tnejn. L-approċċi standard għall-rTMS se jissaħħu biss bi sforzi ġodda, u nistennew bis-sħiħ li reviżjoni tal-aħjar prattiki miktuba għaxar snin minn issa tkun differenti b'mod sinifikanti mix-xogħol attwali tagħna l-aktar minħabba sejbiet ġodda tax-xjenza bażika.

6. Konklużjonijiet

Is-sistemi tal-moħħ li jappoġġjaw il-memorja dikjarattiva/relattiva huma reġistraturi imperfetti li huma affettwati b'mod negattiv mill-età u l-mard. Trattamenti potenzjali għal telf ta 'memorja (jew interventi biex itejbu l-prestazzjoni tal-memorja) ikunu ta' benefiċċju, u xogħol ippubblikat li jiddeskrivi interventi rTMS joffri evidenza preliminari li stimulazzjoni tal-moħħ mhux invażiva toffri terapiji li jimmodifikaw is-sintomi.

Ir-reviżjoni tagħna tal-letteratura attwali tenfasizza ħafna eżempji ppubblikati ta 'interventi rTMS li modulaw b'suċċess il-memorja, ħafna drabi permezz ta' stimulazzjoni ta 'frekwenza għolja ta' bosta ġranet ta 'reġjuni fil-kortiċi ta' assoċjazzjoni frontali jew parietali. Sfortunatament, il-letteratura rTMS attwali tbati minn eteroġeneità sinifikanti li toħloq sfidi għall-interpretazzjoni u t-tqabbil.

Biex nindirizzaw dan, offrejna suġġerimenti għad-disinn ta 'investigazzjoni rTMS fuTMS li jsaħħu r-rigorożità u r-riproduċibilità. L-intenzjoni tagħna mhix proskrittiva; pjuttost, nittamaw li ninkoraġġixxu l-aħjar prattiki li se jħaffu t-tranżizzjoni tal-modulazzjoni tal-memorja bbażata fuq rTMS minn laboratorji għal kliniċi tal-memorja fejn terapiji ġodda huma meħtieġa ħafna.

Billi tnaqqas l-eteroġeneità metodoloġika, tintroduċi miżuri ta 'newroimmaġini, u tinkorpora segwitu lonġitudinali, studji rTMS li ġejjin relatati mal-memorja għandhom l-opportunità li jipprovaw il-validità tal-metodu, il-ġeneralizzazzjoni, u l-potenzjal ta' traduzzjoni biex jittrattaw it-telf tal-memorja klinika.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, CJP, DLM, u DEW; Metodoloġija, CJP uD.EW; Validazzjoni, CJP, DLM, u DEW; kurazzjoni tad-dejta, CJP; kitba-preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, CJP; kitba-reviżjoni u editjar, CJP, DLM, u DEW; superviżjoni, DEW L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: L-awturi CJP, DLM, u DEW irċevew appoġġ mill-premju NIH/NIA R01AG064247.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. Assoċjazzjoni ta' Alzheimer. Fatti u ċifri tal-marda ta 'Alzheimer tal-2021. Alzheimers Dement. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR Inibituri tal-cholinesterase għal indeboliment konjittiv ħafif. Cochrane Database Syst. Rev 2012, CD009132.[CrossRef]

3. Cummings, JL; Tong, G.; Ballard, C. Kombinazzjonijiet ta 'Trattament għall-Marda ta' Alzheimer: PharmacotherapyOptions Kurrenti u Futuri. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. Moll van Charante, PE; Richard, E.; Eurelings, LS; van Dalen, J.-W.; Lighthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar-Blom, MP;Vermeulen, M.; van Gool, WA Effettività ta' intervent ta' kura vaskulari ta' 6-sena multidominju biex jipprevjeni d-dimenzja (prova kkontrollata randomised-preDIVcluster. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. Vellas, B.; Carrie, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; Dantoine, T.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; Bordes, S.; Gasnier, Y.; Robert, P.;et al. Studju Mapt: Approċċ multidominju għall-prevenzjoni tal-marda ta 'Alzheimer: Disinn u data ta' linja bażi. J. Prev. Alzheimers Dis.2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, LF; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, AC; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, HJ; Fiandaca, M.;et al. Farmakoloġija ta 'preċiżjoni għall-marda ta' Alzheimer. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Albert, MS; DeKosky, ST; Dickson, D.; Dubois, B.; Feldman, HH; Fox, NC; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen,RC; et al. Id-dijanjosi ta 'indeboliment konjittiv ħafif minħabba l-marda ta' Alzheimer: Rakkomandazzjonijiet mill-gruppi ta 'ħidma tal-Istitut Nazzjonali dwar l-Assoċjazzjoni tat-Tixjiħ-Alzheimer dwar linji gwida dijanjostiċi għall-marda ta' Alzheimer. Alzheimers Dement. 2011, 7,270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR; Kawas, CH; Klunk, WE; Koroshetz, WJ; Manly,JJ; Mayeux, R.; et al. Id-dijanjosi tad-dimenzja minħabba l-marda ta 'Alzheimer: Rakkomandazzjonijiet mill-gruppi ta' ħidma tal-Istitut Nazzjonali dwar l-Assoċjazzjoni tax-Xjuħija-Alzheimer dwar linji gwida dijanjostiċi għall-marda ta 'Alzheimer. Alzheimers Dement. 2011, 7,263–269. [CrossRef]

9. Mol, MEM; van Boxtel, MPJ; Willems, D.; Jolles, J. L-ilmenti suġġettivi tal-memorja jipprevedu disfunzjoni konjittiva maż-żmien?Segwitu ta' sitt snin tal-Istudju dwar ix-Xjuħija ta' Maastricht. Int. J. Geriatr. Psikjatrija 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. Freitas, C.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. Istimulazzjoni mhux invażiva tal-moħħ fil-marda ta 'Alzheimer: Reviżjoni sistematika u perspettivi għall-futur. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com