Mekkaniżmi tan-newroplastiċità u d-deġenerazzjoni tal-moħħ: strateġiji għall-protezzjoni matul il-proċess tat-tixjiħ it-2 parti

Matul il-proċess tan-nekrożi, il-funzjoni mitokondrijali tinbidel, tnaqqas il-produzzjoni ta 'ATP u, konsegwentement, tinibixxi l-pompa Na+/K+-ATPase, li tikkawża nefħa taċ-ċelluli minħabba ż-żieda ta' joni tas-sodju fiċ-ċitoplasma taċ-ċellula (Lalaoui et al., 2015 ).

Il-mitokondrija huma wieħed mill-organi importanti fiċ-ċelloli. Il-funzjoni ewlenija tagħhom hija li jipprovdu l-enerġija ATP meħtieġa miċ-ċelloli. Huma wkoll involuti fir-regolazzjoni taċ-ċiklu tal-ħajja taċ-ċelluli, il-metaboliżmu, u l-mewt taċ-ċelluli. Barra minn hekk, l-aħħar riċerka turi li hemm rabta mill-qrib bejn il-mitokondrija u l-memorja.

L-ewwel, il-mitokondrija jistgħu jaffettwaw l-attività metabolika tan-newroni. Numru kbir ta 'newroni jistgħu jużaw l-enerġija ATP ipprovduta mill-mitokondrija biex iżommu trażmissjoni normali tas-sinjal. Il-proċess tal-memorja jeħtieġ ammont kbir ta 'sintesi tal-proteini, li teħtieġ ammont kbir ta' provvista ta 'enerġija. Jekk in-newroni huma attivi żżejjed, il-mitokondrija se tipproduċi aktar ATP biex tissodisfa l-ħtiġijiet ta 'attività, iżda jekk il-provvista ta' ATP tkun insuffiċjenti, tista 'taffettwa l-ġenerazzjoni u l-manutenzjoni tal-memorja.

It-tieni, bidliet fil-funzjoni mitokondrijali jistgħu wkoll jaffettwaw il-formazzjoni tal-memorja. Pereżempju, jekk il-funzjoni mitokondrijali tkun bil-ħsara jew tonqos, il-provvista tal-enerġija tagħha tonqos, li se taffettwa l-attività metabolika normali tan-newroni, li twassal għal mewt newronali jew anormalitajiet oħra, li se jweġġgħu memorja. Xi studji wrew li xi mediċini jew bidliet fl-istil tal-ħajja li jżommu s-saħħa u l-funzjoni mitokondrijali jistgħu jżidu l-provvista tal-enerġija tal-mitokondrija tal-moħħ, itejbu l-attività metabolika tan-newroni, u b'hekk itejbu l-memorja.

Fl-aħħarnett, il-mitokondrija huma wkoll involuti fil-proċess tat-trasduzzjoni tas-sinjal, li huwa wkoll relatat mill-qrib mal-proċess ta 'formazzjoni u regolazzjoni tal-memorja. Il-mitokondrija tista 'tirregola l-attivazzjoni u l-inibizzjoni ta' xi mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni, li għandha impatt importanti fuq is-sintesi tal-proteini u l-metaboliżmu u tista' wkoll taffettwa l-proċess tat-tagħlim u l-memorja. Għalhekk, iż-żamma tal-funzjoni normali tal-mitokondrija hija essenzjali għall-formazzjoni u ż-żamma tal-memorja.

Fil-qosor, il-mitokondrija huma organi importanti għaż-żamma ta 'attivitajiet fiżjoloġiċi normali tal-ġisem tal-bniedem. Il-funzjoni normali tagħha tgħin biex iżżomm attivitajiet metaboliċi newronali effiċjenti, u b'hekk tippromwovi l-ġenerazzjoni u ż-żamma tal-memorja. Oqgħod attent biex iżżomm drawwiet ta 'għajxien tajbin, dieta, eżerċizzju u trattament tad-droga, li jistgħu jtejbu l-funzjoni mitokondrijali u jgħinu jipprevjenu u jtejbu l-problemi tal-memorja. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu biex jitnaqqsu r-reazzjonijiet ossidattivi u infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tal- sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Hemm ukoll żieda fil-kalċju fiċ-ċitosol li tixpruna l-attivazzjoni tal-fosfolipasi u l-proteażi, li żżid ir-ROS, li jinduċi l-qsim tal-membrana tal-plażma u l-attivazzjoni ta 'aktar proteażi, li tipprovoka l-estravasazzjoni tal-kontenut taċ-ċellula (deAlmagro u Vucic, 2015) . In-nekrożi dejjem kienet ikkunsidrata bħala mewt taċ-ċelluli mhux intenzjonata li tirriżulta minn riżultat fiżikokimiku.

Madankollu evidenza ġenetika reċenti u l-miġja tal-inibizzjoni farmakoloġika tal-proċess żvelaw l-eżistenza ta 'bosta mogħdijiet ta' regolazzjoni tan-nekrożi. Dan irriżulta f'forom differenti ta 'mewt taċ-ċelluli (de Almagroand Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Waħda minn dawn il-forom, in-nekroptożi, pereżempju, hija l-forma ewlenija ta’ mewt taċ-ċelluli programmata rrappurtata li hija involuta f’mard newroloġiku, u l-inibitur tiegħu, in-nekrostatin 1, intwera li għandu effetti ta’ benefiċċju fuq mard deġenerattiv bħall-marda ta’ Huntington u l-isklerożi laterali ajotrofika ( Ofengeim et al.,2015).

Riċentement Liang et al. (2019) irrappurtaw li n-necrostatin1 kellu rwol fl-uġigħ newropatiku u kompla osserva li din il-molekula żgħira naqqset newroinflammation u mewt taċ-ċelluli nekrotiċi.

Barra minn hekk, intwera wkoll li l-amministrazzjoni ġol-vini ta 'necrostatin 1 naqqset l-aggregati tal-amilojde u ttaffi l-mewt taċ-ċelluli relatata mal-patoloġija tal-marda ta' Alzheimer (Yang et al., 2019). Għalhekk, l-inibituri ta' Nec-1 andnecrosis juru potenzjal terapewtiku għal mard newrodeġenerattiv u uġigħ kroniku.

Apoptożi

Iċ-ċelloli apoptotiċi għandhom karatteristiċi morfoloġiċi speċifiċi bħal kondensazzjoni tal-kromatina, frammentazzjoni tad-DNA, telf ta 'adeżjoni ma' tessut maġenb, u strutturi speċjalizzati bħal mikrovilli (Lalaoui et al., 2015). Matul il-proċess apoptotiku, isseħħ il-formazzjoni ta 'vakuoli ċitoplasmiċi, li jfisser li ċ-ċellula titlef il-likwidu u taqsam fi frammenti żgħar, imsejħa korpi apoptotiċi (Hollville et al., 2019).

Dawn il-korpi huma fagoċitati minn makrofaġi u ċelloli ġirien, mingħajr ma jipproduċu infjammazzjoni. Tneħħija ta 'bodiesis apoptotika medjata minn fosfatidilserina preżenti fil-plasmamembrane (Lalaoui et al., 2015).

Matul il-proċess apoptotiku, il-fosfatidilserina hija espressa fuq il-membrana u rikonoxxuta minn riċetturi taċ-ċelluli fagoċitiċi. u Tait, 2019).

Studji f'C. elegans issuġġerew li ced-4 jattiva ced-3 u caspase-9 li jikkomponu apparat tal-mewt taċ-ċelluli, filwaqt li, fil-bnedmin, ced-4 għandu ahomolog, apoptotic protease- fattur attivatur 1 (Apaf1), li jeħel mal-caspase u jippromwovi l-attivazzjoni tal-proċess apoptotiku indott minn caspase (Ellis and Horvitz, 1986; Suzanne and Steller, 2013).

Apaf-1 huwa kumpless magħruf bħala apoptosoma u l-formazzjoni tiegħu teħtieġ il-preżenza taċ-ċitokromu ċ, rilaxxat mill-mitokondrija permezz ta' stimulazzjoni apoptotika. Ladarba l-apoptosoma jiġi ffurmat, caspase-9taqsam u tistimula l-qsim ta' caspases oħra, bħal caspase-7 u caspase-3 (Hollville et al., 2019).

Il-livell ta' Apaf-1 huwa għoli fiċ-ċelloli mitotiċi, iżda jonqos wara d-differenzjazzjoni tan-newronal, u jżomm il-konċentrazzjoni baxxa fin-newroni post-mitotiċi żgħar. Rapporti reċenti wrew li l-livell Apaf1 jiżdied fil-ħsara fil-moħħ jew fil-preżenza ta 'ħsara fid-DNA u ipoksja (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

L-awtoregolazzjoni tal-caspases u l-inattivazzjoni tal-proteini huma mekkaniżmi kruċjali għaż-żamma taċ-ċitoskeletru ċellulari, it-tiswija tad-DNA, is-sinjali tat-trasduzzjoni, u l-kontroll taċ-ċiklu taċ-ċelluli (Lalaoui et al., 2015). F'dan il-proċess ta' mewt taċ-ċelluli, l-attivazzjoni tal-ġene-9 teċċed twassal għall-espressjoni ta' proteina li hija simili għal Bcl-2, inibitur tal-mewt ċellulari, u għandha influwenza importanti fuq l-iżvilupp u l-progress ta' dan il-proċess (Edlich , 2018).

Xi membri ta' din il-familja huma inibituri tal-apoptosi (eż., Bcl-2, Bcl-xL, u Mcl1) filwaqt li oħrajn huma attivaturi jew promoturi tal-mewt taċ-ċelluli (eż. Bax uBak).

Dawn il-membri huma omologi, differenti biss fil-firxa tal-ġene għal Bcl-2 (Edlich, 2018). Il-bilanċ bejn il-klassijiet pro u antiapoptotiċi huwa determinanti fiż-żamma tal-vijabbiltà ta 'ċellula (Hollville et al., 2019).

Membri tal-familji Bcl-2 huma preżenti fil-mitokondrija (mogħdija intrinsika), l-organelle li tikkontrolla l-mewt taċ-ċelluli (Cui and Placzek, 2018). Meta jiġu attivati, il-proapoptotikoligomeri Bax u Bak huma akkoppjati mal-membrana tal-mitokondrija (Cui u Placzek, 2018).

Il-formazzjoni ta 'l-oligomeri tikkawża li ċ-ċitokromju jiġi rilaxxat permezz ta' pori fl-ispazju intramembrana (permeabilizzazzjoni tal-membrana esterna mitokondrijali) jew interazzjoni ma 'proteini oħra tal-membrana (Vringer u Tait, 2019). Flimkien ma' Apaf-1 u pro-caspase-9, iċ-ċitokromu ċ jifforma teapoptosoma, li jattiva l-kaskata tal-apoptosi.

Għalhekk, l-attivazzjoni ta 'Bax jew Bak tirriżulta fil-formazzjoni ta' l-apoptosoma li jqanqal il-mewt taċ-ċelluli bl-azzjoni ta 'caspases (Pohl et al., 2018). Caspase huwa inattivat minn familja ta' proteini inibituri ta 'apoptosi jew inibituri ta' apoptosi (Lalaoui et al., 2015). Dawn il-proteini jaġixxu billi jinibixxu l-attività tal-caspase jew billi jiddegradaw il-proteasomi (Hollville et al., 2019).

Waqt ir-rilaxx taċ-ċitokromu ċ mill-mitokondrija, jiġu rilaxxati wkoll proteini oħra msejħa Smac/Diablo u Omi/Htr2, li jistimulaw l-attivazzjoni ta’ caspases billi jinteraġixxu fi ħdan inibituri ta’ apoptożi u jagħmluhom inattivi (Paul et al., 2018). Fattur ieħor kapaċi li jinduċi apoptożi huwa il-fattur tat-traskrizzjoni p53.

CHK u ATM protein kinases, attivati ​​minn DNAdamage, phosphorylate u jistabbilizzaw p53 (f'ċerti punti fiċ-ċiklu taċ-ċelluli) (Akhter et al., 2015). Iż-żieda ta’ p53 jattiva l-fattur traskrizzjoni tiegħu li jinduċi l-apoptożi minħabba li huwa flimkien ma’ membri tal-familja tal-proteini pro-apoptotiċi, bħal Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid, u Bmf (magħrufa li jinduċi permeabilità tal-membrana mitokondrijali indirettament billi jistimula l-pro -proteini apoptotiċi Bax u Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 jista 'jirregola kemm il-mewt taċ-ċelluli kif ukoll iċ-ċiklu taċ-ċelluli, skont il-livell li jiġi indott minn ħsara fid-DNA (Hollville et al., 2019). Min-naħa l-oħra u biex jibbilanċjaw dawn il-proċessi, iċ-ċelloli għandhom mogħdijiet ta' sopravivenza, li waħda minnhom hija medjata mill-enzima. PI3K, attivat mill-proteina tyrosine kinase jew b'azzjoni fuq riċettur akkoppjat mal-proteina G (Zhong, 2016).

PI3-phosphorylate kinase jaġixxi fuq il-membrana phospholipidPIP2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) biex jifforma PIP3(phosphatidylinositol 3,4,5-trifosfat), li jattiva l-proteina kinase AKT (Rai et al ., 2019).

Din il-proteina tista' fosforila diversi proteini ċellulari għas-sopravivenza taċ-ċelluli, inkluż Bad (familja Bcl-2 pro-apoptotika). Il-fosforilazzjoni ta' Bad minn Akt toħloq sit ta' rbit għall-chaperone li jħalli Bad f'forma inattiva, li jinibixxi l-apoptosi u jippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli (Rai et al., 2019).

Minbarra Akt, protein kinases oħra jaġixxu fuq Bad u jħalluh inattiv, bħal Ras (Zhong, 2016).

Tip ieħor ta 'mogħdija li tinduċi mewt newronali hija l-mogħdija estrinsika, li hija magħrufa li għandha riċetturi tal-mewt. Dawn ir-riċetturi għandhom ligandi li jinduċu l-apoptożi relatati mat-TNF u TNF bħala l-ligandi tagħhom u TNFR-1 u FAS/CD95 bħala riċetturi.

It-TNF, ligand li jinduċi l-apoptosi relatat mat-TNF, jew riċetturi FAS jinsabu fil-parti ċitosolika u huma stimulati mill-legaturi tagħhom. Meta jiġu attivati, ir-riċetturi jiffurmaw clustersin trimer, li jorbtu mal-qasam tal-mewt assoċjat mal-proteina tal-adapter, li jinsab fiċ-ċitoplasma (Yi et al., 2018).

Din il-proteina tingħaqad ma' caspases intraċellulari bħal pro-caspase-8fil-każ tar-riċettur Fas, li jirriżulta fil-formazzjoni ta 'kumpless imsejjaħ kumpless ta' sinjalazzjoni li jinduċi l-mewt (Siegmundet al., 2017).

Dan il-kumpless se jirriżulta f'awtoklavi u attivazzjoni tal-caspases l-oħra, li jista 'jkollhom effett ta' tfixkil, bħal interferenza fil-mogħdija mitokondrijali, jew tkomplija tal-attivazzjoni tal-caspases l-oħra u tikkawża mewt newronali (Siegmund et al., 2017).

Eċċitotossiċità

L-eċċitotossiċità hija medjata mill-aggravar tal-effetti tan-newrotrażmettituri eċċitatorji, bħal glutamate. Dan il-proċess jibda bl-attivazzjoni tar-riċettur tal-membrana ionotropiku AMPA mill-glutamate, li jippermetti d-dħul ta 'joni tas-sodju, li jwassal għal depolarizzazzjoni tal-membrana (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

Il-bidla f'dan il-potenzjal twassal għall-attivazzjoni tal-pompi Na+/K+-ATPase u Na+/Ca+-ATPase, li jiskambjaw joni miċ-ċelloli mal-medja extraċellulari. Barra minn hekk, din id-depolarizzazzjoni tissostitwixxi l-atomu tal-manjeżju input li jimblokka r-riċettur NMDA, li jippermetti li l-kalċju jidħol fiċ-ċellula (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Fl-istess ħin, l-attivazzjoni tar-riċettur tal-glutamate żżid l-IP3, responsabbli għall-ftuħ tal-kanali għall-kalċjumin ir-retikulu endoplasmiku, u jirrilaxxa l-istokk tiegħu ta 'kalċju (Cyprian and Fulton, 2019).

Il-kalċju jidħol ukoll fiċ-ċellula wara d-depolarizzazzjoni tal-kanal tal-kalċju b'vultaġġ marbut. Għalhekk, permezz ta 'diversi mekkaniżmi, il-glutamate jinduċi żieda fil-kalċju intraċellulari (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Il-kalċju, min-naħa tiegħu, jattiva serje ta 'proteini, bħal nitrikoxide synthetase, responsabbli għall-formazzjoni ta' NO, newrotrasmettitur agaseous li jaġixxi bħala bandiera ċellulari u, f'eċċess, jista 'jikkawża ħsara ċellulari mill-produzzjoni ta' radikali ħielsa, prinċipalment meta assoċjat ma ' ossiġnu (Thorntonet al., 2017). Il-kalċju jista 'jintuża bħala sinjal ta' bidliet fiżjoloġiċi jew patoloġiċi f'ċellula minħabba li l-konċentrazzjoni tagħha fiċ-ċitosol hija ġeneralment baxxa meta mqabbla ma 'dik li tinsab fil-fluwidu extraċellulari u l-lumen taċ-ċitoplasmikretiku.

Tliet tipi ta 'kanali tal-kalċju jistgħu jimmedjaw dan is-sinjalar: kanali tal-kalċju dipendenti mill-vultaġġ, kanali ta' rilaxx tal-kalċju attivati ​​mill-IP3-, u riċetturi tar-ryanodine (Lin et al., 2017).

IP3 jistimula r-rilaxx tal-kalċju mill-endoplasmicreticulum, proċess magħruf bħala calciumrelease indott mill-kalċju. Madankollu, dan l-istimolu jiġi inibit meta l-konċentrazzjoni tal-jone tkun għolja biżżejjed (Goncalves-Ribeiro et al.,2019).

Il-frekwenza tal-oxxillazzjoni tal-kalċju tirrifletti s-saħħa tal-istimolu extraċellulari u tista' tipproduċi rispons ċellulari dipendenti fuq il-frekwenza. Barra minn hekk, proteini li jorbtu l-kalċju, bħal calmodulin, huma preżenti fiċ-ċitosol taċ-ċelloli tal-moħħ u l-muskoli lixxi.

Meta l-calmodulin jiġi attivat, jirrispondi b'mod kooperattiv għaż-żieda fil-konċentrazzjoni tal-jone, u jservi wkoll bħala subunità regolatorja (Prentice et al., 2015).

Stress ossidattiv

Proċess ieħor li jista 'jwassal għall-mewt taċ-ċelluli huwa l-istress ossidattiv, stat li fih il-produzzjoni ta' aġenti ossidanti teċċedi l-kapaċitajiet antiossidanti. Id-difiża antiossidant tista 'tiġi separata f'enżimatika u mhux enżimatika.

Themain antiossidanti mhux enżimatiċi huma glutathione, vitamina E, u ascorbate; u l-antiossidanti enżimatiċi ewlenin huma superoxide dismutase, catalase, u glutathione peroxidase (Zhao et al., 2016). L-istress ossidattiv jiġġenera ossidazzjoni tal-kostitwenti ċellulari, bħal lipidi, proteini, u DNA, li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli. L-organiżmi ħajjin kollha jistgħu jiġu mħassra bl-ossidazzjoni.

B'mod ġenerali, it-tessuti nervużi huma aktar suxxettibbli għal dan it-tip ta 'ħsara minħabba fluss għoli ta' kalċju min-newroni; il-preżenza ta 'aċidi amminiċi eċċitatorji, prinċipalment glutamate; minbarra r-rata għolja ta 'konsum ta' ossiġnu molekulari u defiċjenza fid-difiżi antiossidanti meta mqabbla ma 'tessuti tas-snien (Nakamura et al., 2019).

Ir-radikali ħielsa huma speċi li għandhom elettroni mhux imqabbla u għalhekk jirreaġixxu faċilment ma 'molekuli oħra. Huma kkunsidrati l-kawża ewlenija tal-proċessi ta 'tixjiħ ġeneralizzat u t-tnaqqis tal-funzjonijiet organiċi (Nakamura et al., 2019), u huma responsabbli kemm għat-tixjiħ fiżiku kif ukoll mentali. Fil-moħħ, jaġixxu b'mod aktar intens u kmieni, li jwasslu għal problemi li jvarjaw minn telf ħafif tal-memorja għal mard newrodeġenerattiv (Wu et al., 2019).

Disfunzjoni tal-mitokondrija

It-tnaqqis konjittiv huwa wkoll assoċjat ma 'bidliet fil-metaboliżmu tal-enerġija tal-moħħ. L-evidenza turi li disfunzjoni tal-mitokondrija hija preżenti f'mard newrodeġenerattiv peress li tikkawża tnaqqis fil-produzzjoni tal-ATP, b'madwar 90% tal-produzzjoni tal-ATP iseħħ fil-mitokondrija. Barra minn hekk, disfunzjoni mitokondrijali tirriżulta fil-funzjonament ħażin tal-enzimi fil-katina tat-trasport tal-elettroni, żieda fil-ġenerazzjoni ta 'ROS, u tnaqqis fid-DNA mitokondrijali (mtDNA) (Wu et al.,2019).

Minbarra l-metaboliżmu tal-enerġija, il-mitokondrija għandhom ukoll rwol ewlieni fir-regolazzjoni tal-mogħdijiet apoptotiċi, kif intqal hawn fuq, iż-żamma tal-potenzjal redox u l-omeostażi tal-kalċju intraċellulari. Difetti fid-dinamika mitokondrijali u l-kontroll tal-kwalità mitokondrijali, kif ukoll fit-trasport u d-distribuzzjoni mitokondrijali f'kompartimenti sinaptiċi ġew implikati fit-tixjiħ tal-moħħ (Raefsky and Mattson, 2017).

It-trasport tal-mitokondrija huwa essenzjali għas-sopravivenza tan-newroni minħabba l-ħtieġa għad-distribuzzjoni korretta tagħhom f'reġjuni fejn hemm ħtieġa akbar għal ATP u kalċju, bħas-sinapsi (Ashrafi et al., 2020).

Fil-membrana mitokondrijali ta 'ġewwa, hemm erba' kumplessi ta 'enżimi, imsejħa I, II, III, u IV, li huma involuti fit-trasport tal-elettroni u fosforilazzjoni ossidattiva (Ashrafi et al., 2020). Barra minn hekk, il-mitokondriji huma organizzati f'netwerk dinamiku permezz ta 'ċikli kontinwi ta' fużjoni u fissjoni, essenzjali għall-omeostażi mitokondrijali u l-adattament għall-ħtiġijiet ċellulari (Islam, 2017).

Il-fissjoni tippermetti li jiffurmaw mitokondrija ġodda li se jerġgħu jintegraw fin-netwerk mitokondrijali wara l-fużjoni, iżda wkoll biex jiġu eliminati organelli li ma jiffunzjonawx permezz ta 'proċessi ta' mitofaġija, u b'hekk jippermettu kontroll tal-kwalità (Islam, 2017).

Bidliet fid-dinamika mitokondrijali tal-fissjoni u l-fużjoni anormali jinterferixxu direttament mal-funzjoni mitokondrijali, u jippromwovu żieda fil-produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv u tnaqqis fl-enzimi antiossidanti, bħal superoxide dismutase 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Studji li saru bl-użu ta' mudelli ta' annimali wrew tnaqqis ta' madwar 25% fil-kontenut ta' mtDNA bejn 6 u 26 xahar (Picca et al., 2013). Madankollu, f'dan l-istudju minn Picca et al. (2013), ġiet osservata żieda fil-livell ta 'fattur ta' traskrizzjoni mitokondrijali A (TFAM), kodifikat mill-nukleu, u traslokat għall-mitokondrija, fejn jirregola t-traskrizzjoni u r-replikazzjoni ta 'mtDNA.

Għalkemm TFAM żdied f'annimali anzjani, forsi bħala rispons kumpensatorju, kien osservat tnaqqis fl-assoċjazzjoni bejn TFAM u mtDNA, li jappoġġja l-assoċjazzjoni bejn disfunzjoni mitokondrijali u tixjiħ.

Kif diġà ssemma, l-ammont ta 'ATP prodott jinterferixxi direttament mal-plastiċità sinaptika peress li l-formazzjoni u t-trasmissjoni tas-sinapsi jeħtieġu domanda enerġetika għolja ġġenerata minn mitokondrija misjuba f'terminali assonali u dendriti newronali ta' terminals pre u post-sinaptiċi.

Terminali inpresynaptic, l-ATP prodott huwa użat biex imexxi t-trasport, ir-rilaxx, u l-endoċitosi tal-vesikula sinaptika u biex jirregola l-flussi joniċi. Fit-terminali postsinaptiċi, huma essenzjali għall-preservazzjoni tat-trażmissjoni sinaptika (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Ca2+ huwa magħruf li huwa involut fl-attivazzjoni ta 'ħafna proċessi metaboliċi u r-regolazzjoni tal-funzjonijiet tal-muskoli u tan-nervituri (Ashrafi et al., 2020). Barra minn hekk, il-gradjent elettrokimiku iffurmat bejn il-kompartimenti intra u extraċellulari jippermetti t-trasduzzjoni ta 'sinjali bijokimiċi ġewwa ċ-ċelloli (Ashrafi et al., 2020).

Il-mitokondrija għandhom ir-rwol li jtaffu l-joni tal-Ca2+, iżommu l-polarità newronali fin-newroni presinattiċi wara r-rilaxx tas-sinapsi u f'newroni postsinaptiċi 1 wara li jkunu depolarizzati mill-attività tal-glutamate, jipprevjenu l-mewt tan-newronali minn eċċess ta' Ca intraċellulari u jassistu l-promozzjoni tal-adattamenti strutturali ta 'spina dendritika (Raefskyand Mattson, 2017).

Madankollu, f'xi sitwazzjonijiet hemm żieda esaġerata fil-konċentrazzjoni intraċellulari ta 'dan il-jone, u l-espożizzjoni fit-tul taċ-ċelloli għal konċentrazzjonijiet għolja ta' Ca2+ tista 'tikkawża ħsara billi jiġu attivati ​​diversi mogħdijiet li jindikaw il-mewt taċ-ċelluli (Ashrafi et al., 2020). Fin-newroni, il-bijoenerġija mitokondrijali u l-istress ossidattiv, flimkien mat-trasport mitokondrijali Ca2+, jiffurmaw netwerk konness mill-qrib (Raefsky andMattson, 2017).

Ġenerazzjoni defiċjenti ta 'ATP fiċ-ċellula tista' tfalli l-attività tal-pompa Ca2+ fil-plasmamembrane u r-retikulu endoplasmiku b'tagħbija żejda ta 'Ca2+. Min-naħa tiegħu, stress ossidattiv jista' jirrestrinġi l-abbiltà tal-mitokondrija li tiġġenera ATP.

Barra minn hekk, l-assorbiment ta 'Ca2+ miċ-ċellula t-trasport tiegħu fil-mitokondrija jista' jgħabbi żżejjed fuq iċ-ċirkwit tal-protoni mitokondrijali, li jista 'jwassal għat-tranżizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali u l-mewt newronali indotta mill-kriżi tal-enerġija (Raefsky u Mattson, 2017).

Ta 'min isemmi li l-bijoġenesi mitokondrijali hija proċess kumpless li jinvolvi l-ġenomi nukleari u mitokondrijali, li jirriżulta f'żieda fil-massa mitokondrijali b'reazzjoni għall-ħtieġa ta' enerġija miżjuda.

Il-ko-attivatur ta 'PPAR tip 1 (PGC1) għandu rwol ċentrali fir-regolazzjoni tal-bijoġenesi mitokondrijali u r-rispons għall-istress ossidattiv (Grimm and Eckert, 2017). Fin-nukleu, jinteraġixxi mal-fatturi ta' traskrizzjoni respiratorja nukleari tat-tip 1 u 2, u jinduċi l-espressjoni ta' mitokondrijali kodifikati min-nukleu.

Fil-mitokondrija koattiva, traskrizzjoni wara interazzjoni ma 'TFAM. L-attività tal-PGC1 hija regolata minn sensuri metaboliċi bħal kinażi u sirtuini attivati ​​bl-adenosinemonophosphate (SIRTs) (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuins huma histone deacetylases bi rwol kruċjali fir-regolazzjoni tal-mogħdijiet taċ-ċelluli involuti fil-lonġevità. Ir-regolamentazzjoni tal-attività SIRT minn dinukleotide nicotinamide u oxidizedadenine (NAD +) tenfasizza r-rwol tagħha fil-metabolikomeostażi, partikolarment SIRT1 u SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 b'lokazzjoni ċitosolika u nukleari, huwa espress fil-moħħ, partikolarment f'reġjuni mmirati minn bidliet newrodeġenerattivi relatati mat-tixjiħ bħall-kortiċi prefrontali, ippokampus, u gangli bażali, għalhekk it-tnaqqis fl-attività SIRT1, iddokumentat fil-moħħ tal-annimali, ġie marbut ma 'bidliet. fil-plastiċità newronali u tnaqqis konjittiv (Egea et al., 2015).

SIRT3, b'post mitokondrijali, jirregola l-metaboliżmu tal-enerġija u l-funzjoni mitokondrijali, billi jiddeaċetila l-enzimi minn mogħdijiet metaboliċi bħaċ-ċiklu tal-aċidu trikarbosiliku, fosforilazzjoni ossidattiva u -ossidazzjoni (Ansari et al., 2017).

Billi tiddiżaċetila u tattiva l-enzima antiossidant superoxide dismutase, SIRT3 għandu azzjoni protettiva f'kundizzjonijiet ta 'stress ossidattiv (Ansari et al., 2017). Għalhekk, żieda fl-espressjoni SIRT3 tipproteġi ċ-ċelloli newronali minn ħsara ossidattiva indotta mill-attivazzjoni tal-mikroglia u l-mitokondrija-dependentapoptosis (Jiang et al., 2017).

Valutazzjoni newropatoloġika tal-moħħ ta 'pazjenti ta' Alzheimer wriet tnaqqis sinifikanti fl-espressjoni SIRT3 u l-kontenut fil-ċerebrali, li kien relatat ma 'tnaqqis fl-espressjoni ta' ġeni mitokondrijali, tnaqqis fil-konsum ta 'ossiġnu, u żieda fil-formazzjoni ta' ROS (Lee et al., 2018). ).

Dawn il-bidliet kollha prodotti minn disfunzjoni mitokondrijali jiġġeneraw ambjent ta 'stress ossidattiv u newroinfjammazzjoni fit-tixjiħ, li jibdlu l-fenotip newrotrofiku ta' astroċiti għal xenarju li fih ikun hemm tfixkil tas-sostenn metaboliku pprovdut mill-astroċiti lin-newroni li huwa essenzjali għall-funzjoni konjittiva 8 (Tsai et al., 2016) .

For more information:1950477648nn@gmail.com