Kotrasportatur tal-Glukożju tas-Sodju-2 Inibituri: Lenti Fuq Effetti Favorevoli Fuq Riżultati Kliniċi Lil hinn mid-Dijabete

Astratt: Molekuli tat-tip 2 tat-trasportatur tal-glukożju tas-sodju (SGLT2) jinsabu fihomtubuli prossimali tal-kliewi, u forsi fil-moħħ jew fil-musrana, iżda rarament fi kwalunkwe tessut ieħor. Madankollu, l-inibituri tagħhom, maħsuba biex itejbukumpens tad-dijabete, għandhom ħafna aktar effetti ta 'benefiċċju. Huma jtejbu r-riżultati tal-kliewi u kardjovaskulari utnaqqas il-mortalità. Dawn il-benefiċċji mhumiex limitati għaldijabetiċiimma nstabu wkoll fiindividwi mhux dijabetiċi. Il-mogħdijiet patofiżjoloġiċisottostanti s-suċċess tat-trattament ġew investigati kemm fi studji kliniċi kif ukoll sperimentali. Kien hemmbosta reviżjonijiet eċċellenti, iżda dawn kienu l-aktar ristretti għal aspetti limitati tal-għarfien. Din ir-reviżjoni għandha l-għan li tiġbor fil-qosor l-evidenza sperimentali u klinika magħrufa tal-effetti tal-inibituri SGLT2 fuqorgani individwali(kliewi, qalb, fwied, eċċ.), kif ukoll il-bidliet sistemiċi li jwasslu għal titjib fir-riżultati kliniċi.

Kliem ewlieni:SGLT2; Inibituri SGLT2; dijabete;mard kroniku tal-kliewi; insuffiċjenza tal-qalb

KEMM JIEĦU GĦAL ĊISTANCHE BIEX TAĦDEM GĦAL PAZJENTI BIL-MARD TAL-KLIDI?

1. Introduzzjoni

It-tobba li tħarrġu fl-aħħar tas-seklu li għadda ntużaw biex jevalwaw il-kumpens tad-dijabete bil-preżenza jew in-nuqqas ta 'glukosurja. Jistgħu jikkunsidraw li jtejbu l-kumpens billi jżidu l-eskrezzjoni tal-glukożju fl-awrina bħala kontroversjali ħafna. Madankollu,trasportatur tas-sodju-glukożju tat-tip 2l-inibituri (SGLT2) mhux biss jikkawżaw glukosurja u jtejbu l-kumpens tad-dijabete, iżda wkoll inaqqsu r-riskju ta 'progressjoni ta' mard kroniku tal-kliewi (CKD) [1-3], inaqqsu r-riskju ta 'avvenimenti kardjovaskulari [3-7], u saħansitra jbaxxu kull kawża. mortalità f'pazjenti kkurati [2,4,6,8]. L-aktar informazzjoni li tħawwad hija li għandhom dawn l-effetti f'individwi mhux dijabetiċi wkoll [4,9], anke jekk il-mortalità ma titnaqqasx, kif intwera f'meta-analiżi reċenti [10]. Wara snin ta 'studji negattivi ma' tipi oħra ta 'drogi, dan kien riżultat sodisfaċenti ħafna.

Sa ċertu punt, dan jixbaħ l-impatt tal-inibituri tal-enżimi li jikkonvertu angiotensin (ACEI). Madankollu, huwa magħruf li s-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) jew il-partijiet tagħha jinstabu fil-ġisem kollu [11]. Mhuwiex diffiċli li wieħed jifhem li l-ACEI se jkollu effetti differenti milli sempliċement ibaxxi l-pressjoni tad-demm. Min-naħa l-oħra, SGLT2 huwa espress prinċipalment fil-partijiet S1 u S2 tat-tubuli renali prossimali. Ma tantx kien hemm siti oħra fejn instabu ammonti sostanzjali ta' riċetturi SGLT2 [12], minbarra l-moħħ [13], u forsi wkoll il-mukuża intestinali [14]. SGLT2 huwa responsabbli għar-riassorbiment renali ta' 90% tal-glukosju ffiltrat. Il-bqija jiġi ttrasportat aktar 'l isfel minn sodium glucose transporter tip 1 (SGLT1) [15]. Madankollu, imblokk jew knockout ta 'SGLT2 inaqqas biss ir-riassorbiment tal-glukosju bi 30-50%, u mhux b'90%, kif ikun mistenni. Dan huwa probabbilment ikkawżat mill-upregulation ta 'SGLT1. Ġrieden b'knockout doppju ta 'SGLT1 u SGLT2 eliminati tliet darbiet aktar glukożju minn knockouts ta' SGLT 2 waħedhom [16]. Inibituri doppji ta 'SGLT1 u SGLT2, canagliflozin u sotagliflozin, instabu wkoll li jinibixxu SGLT1 intestinali [17,18], iżda dan mhuwiex effett ta' klassi.

Kif jista 'l-inibizzjoni ta' trasportatur wieħed f'parti ċkejkna tan-nephron f'organu żgħir tal-kliewi jkollha impatt daqshekk kbir fuq id-destin tal-ġisem kollu? Kien hemm bosta reviżjonijiet riċenti dwar dan is-suġġett, li ma jistgħux jissemmew hawnhekk b'mod sħiħ; madankollu, l-aktar jittrattaw parti biss mill-effetti.

Għalhekk, din ir-reviżjoni għandha l-għan li tiġbor fil-qosor l-effetti biex tispjega t-titjib f'ħafna riżultati tal-kliewi, kardjovaskulari u tal-mortalità. Madankollu, huwa importanti li wieħed iżomm f'moħħu li mhux kollox huwa magħruf fil-preżent, u l-biċċa l-kbira tal-effetti huma suġġetti għall-interkonnessjoni ta' feedback regolatorju pożittiv u negattiv. L-inibituri ta 'SGLT2 jinduċu bidliet sistemiċi li jistgħu jaffettwaw organi individwali, bħall-kliewi u l-qalb, sekondarjament, u bidliet speċifiċi ta' organu wieħed li jikkontribwixxu għat-titjib ġenerali. Il-bidliet sistemiċi jinkludu kumpens tad-dijabete, tnaqqis fil-piż tal-ġisem, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm, u tnaqqis fit-ton simpatetiku, kif ukoll is-soppressjoni tal-infjammazzjoni u l-aterosklerożi. Titjib metaboliku importanti ieħor jinkludi konċentrazzjoni aktar baxxa ta 'aċidu uriku, inċidenza aktar baxxa ta' iperkalemija, normalizzazzjoni tal-konċentrazzjonijiet tal-manjeżju, eċċ Bidliet fil-parametri tad-demm wara l-inibituri SGLT2 huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1. Instab titjib fil-kompożizzjoni u l-funzjoni ta 'organi individwali fil-kliewi. , qalb, fwied, u retina [19].

Tabella 1. Effetti metaboliċi tal-gliflozins, minbarra t-tnaqqis tal-gliċemija u l-emoglobina glikosilata. Kolesterol LDL: kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità baxxa; HDL-kolesterol: kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità għolja.

2. Kumpens tad-Dijabete

L-inibituri SGLT2 huma primarjament mediċini antidijabetiċi. Ġew ittestjati sew għall-effikaċja u s-sigurtà qabel ma ġew approvati mill-awtoritajiet regolatorji rispettivi. Għalhekk, l-istudji li jikkonfermaw effett li jbaxxi l-glukożju u l-kumpens tad-dijabete mhux se jiġu ċċitati f'dan il-paragrafu; se jiġu kkwotati meta jiġu dokumentati effetti addizzjonali.

Kumpens aħjar għad-dijabete bla dubju jtejjeb ir-riżultati għad-dijabetiċi [31]. Gliflozins inaqqas l-emoglobina glikosilata (GHbA1c) b'madwar punt perċentwali wieħed meta jintuża bħala monoterapija jew bħala żieda għal mediċini oħra. Dan huwa komparabbli mal-inibituri dipeptidyl-peptidase 4, iżda inqas minn sulfonylureas jew agonisti ta' glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). Dan it-tnaqqis ma jistax jispjega bis-sħiħ it-titjib bikri fir-riżultati tal-qalb, tal-kliewi u tas-sopravivenza (fi żmien 1-2 snin ta 'follow-up), li mhumiex proporzjonati mal-grad ta' kumpens [32]. L-inibituri SGLT2 mhux biss inaqqsu l-ammont ta 'glukosju fis-sistema iżda jtejbu wkoll is-sensittività għall-insulina [33]. Gliflozins itejbu s-sopravivenza u r-riġenerazzjoni taċ-ċelluli beta [34]; madankollu, dan l-effett ġie deskritt ukoll wara mediċini oħra [35]. Għal darb'oħra, dan ma jispjegax l-effett fuq żmien qasir. Madankollu, fit-tul, ittaffi l-piż tal-kumplikazzjonijiet dijabetiċi.

L-effett ta 'benefiċċju jista' jiġi parzjalment attenwat minn żieda fil-produzzjoni endoġena tal-glukożju [36,37]. Il-gliflozins jibdlu wkoll l-użu tas-sottostrati mill-karboidrati għal-lipidi [37], li jistgħu jtejbu n-nutrizzjoni taċ-ċelloli. Bħala konklużjoni, l-inibituri SGLT2 itejbu l-kumpens tad-dijabete billi jnaqqsu d-disponibbiltà tal-glukożju u jtejbu s-sensittività għall-insulina u l-utilizzazzjoni tal-enerġija.

3. Tnaqqis tal-Piż tal-Ġisem

L-ewwel studji li ttestjaw il-gliflozins għall-effettività u s-sigurtà ġeneralment irrappurtaw ukoll telf ta 'piż tal-ġisem [38-41], anke jekk mhux kollha [42]. Il-gliflozins jistimulaw il-lipolisi, l-ossidazzjoni tal-lipidi, u l-ketoġenesi, li tgħin biex tnaqqas ix-xaħam tal-ġisem [43]. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem jista' jkun parzjalment immexxi mill-bidla fil-mikrobijota tal-musrana. Dan ġie ppruvat fil-ġrieden [44], iżda mhux fil-bnedmin [45].

Telf ta 'glukosju jnaqqas il-kaloriji disponibbli għall-ġisem. Dan jista 'jwassal għal iperfaġja biex tikkumpensa, kif irrappurtat f'Referenza [18]. Madankollu, mhux kull esperiment huwa konformi ma 'dan. Sawada et al. irrapporta l-ebda iperfaġja meta mqabbla ma' firien mhux ittrattati meta l-firien kienu mitmugħa b'dieta b'ħafna xaħam. Fl-esperiment tagħhom, l-ispjegazzjoni għaż-żieda aktar bil-mod fil-piż tal-ġisem kienet l-assi newrali fwied-moħħ-adipose. Tofogliflozin naqqas il-massa tax-xaħam fil-ġrieden intatti, iżda dan l-effett kien attenwat minn vagotomija epatika [46]. L-inibizzjoni ta' SGLT2 minn canagliflozin ippromwoviet termoġenesi tax-xaħam, bijoġenesi mitokondrijali, u lipolisi permezz tal-mogħdija -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. Barra minn hekk, l-inibituri SGLT 2 jinduċu lipolisi tat-tessut xaħmi abjad. Dan l-effett mhuwiex mixtieq ħafna peress li jista 'jikkawża ketoaċidożi dijabetika [48], iżda jista' jipprevjeni l-akkumulazzjoni ta 'xaħam immexxija mill-insulina.

Peress li kemm il-linji gwida Amerikani kif ukoll Ewropej jirrakkomandaw it-trattament tal-obeżità f'individwi bid-dijabete tat-tip 2 (T2D) [49], it-tnaqqis tal-piż tal-ġisem jista 'jkun mod ieħor għal riżultati aħjar f'pazjenti kkurati.