Rab GTPases Żgħar fit-Traffikar Intraċellulari tal-Veżikuli: Il-Każ Ta' Rab3A/Raphillin-3Kumpless fil-Kliewi

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Astratt:Żgħar Rab GTPases, l-akbar grupp ta ' GTPases monomeriċi żgħar, jirregolaw traf-finicking tal-vesikuli fiċ-ċelloli, li huma integrali għal ħafna proċessi ċellulari. Ir-rwol tagħhom f'mard newroloġiku, bħall-kanċer u l-infjammazzjoni ġie studjat b'mod estensiv, iżda l-implikazzjoni tagħhom fil-mard tal-kliewi ma ġietx riċerkata fil-fond. Rab3a u l-espressjoni effettur tiegħu Rabphillin-3A (Rph3A) intwera li huma preżenti fil-podoċiti ta'normalikliewita 'ġrieden firien u bnedmin, madwar vesikuli li jinsabu fil-proċessi tas-sieq, u huma espressi żżejjed f'mard bi proteinurja. Barra minn hekk, il-mudell tal-ġrieden knockout Rab3A indotta bidliet ċitoskeletali profondi fil-podoċiti ta 'annimali mitmugħa b'glukożju għoli. Bl-istess mod, l-interferenza RphA fil-mudell Drosophila pproduċiet ħsara strutturali u funzjonali fin-nefroċiti bi tnaqqis fil-kapaċitajiet ta 'infiltrazzjoni u n-numru ta' nefroċiti. Bidliet fl-istruttura tal-fibra kardijaka fl-istess mudell ta 'interferenza RphA, tiftaħ il-mistoqsija jekk disfunzjoni ta' Rab3A tipproduċix ħsara simultanja fil-qalb uċelluli tal-kliewi,qasam attraenti li se jirrikjedi attenzjoni fil-futur.

Kliem ewlieni:Proteini Rab; Rab3A; Rabphilin-3A, kliewi, renali

cistanche u tongkat ali

IntroduzzjoniŻgħar Rab GTPases, l-akbar grupp ta 'GTPases monomeriċi żgħar, u l-proteini Rabinteracting tagħhom huma involuti f'funzjonijiet ċellulari multipli inkluż it-traffiku ta' vesicles endosomali u kombinazzjoni tal-membrana tal-plażma biex jirrilaxxaw merkanzija fl-ispazju extraċellulari [1,2]. Ir-rwol ta 'Rab GTPases f'mard u sindromi speċifiċi ġie investigat b'mod wiesa' [3]. Fil-biċċa l-kbira evalwati u implikati f'sinapsi tal-vesikuli u depożiti f'mard tas-sistema nervuża, evidenza tal-assoċjazzjoni tagħhom f'tessuti oħra u proċessi patoloġiċi bħall-kanċer, infjammazzjoni, plejtlits, u tnixxijiet endokrinali kienu l-motiv tar-riċerka f'dawn l-aħħar snin. Funzzjonalment, Rab GTPases jikkoordinaw avvenimenti ta' traffikar tal-membrana fuq il-bażi ta' interkonverżjoni ċiklika bejn stati attivi marbuta mal-GTP u stati inattivi marbuta mal-PGD. Il-forma marbuta ma 'GTP tista' tinteraġixxi ma 'effettituri, tippromwovi diversi passi u tikkontribwixxi għat-traffiku tal-membrana vettorjali [2]. Kull proteina Rab għandha proteini effettivi speċifiċi li jirregolaw passi distinti tat-trasport intraċellulari, li huma n-netwerk trans-Golgi, mogħdija endosomali-liżosoma għat-tneħħija/degradazzjoni, jew fużjoni mal-membrana ċellulari għar-rilaxx tal-vesikuli hija l-aktar studjata [4-6].

Il-ħnieżer huma assoċjati ma' mard ġenetiku li jintirtu u akkwistat [7]. L-impatt tagħhom fuq il-kanċer,mard newroloġiku, immunità,u l-infezzjonijiet ġew rikonoxxuti [8]. Minkejja ż-żieda fl-għarfien, il-kontribut tagħhom għal disfunzjoni u ħsara fil-kliewi u l-qalb huwa skars. Għalhekk, din ir-reviżjoni tipprovdi ħarsa ġenerali lejn ir-rilevanza ta 'Rab GTPases fil-mard tal-bniedem, b'fokus speċjali fuq il-kumpless Rab3a-Rph3A u r-rwol kritiku tiegħu fil-mard tal-kliewi u ssemmi l-implikazzjonijiet futuri.

Rab GTPases u Traffikar tal-VeżiċiIl-proteini Rab [9] huma regolaturi ewlenin tat-trasport intraċellulari tal-vesikula bejn kompartimenti differenti permezz tar-reklutaġġ ta 'effettituri u regolaturi speċifiċi [2], li jkunu involuti jew fil-budding tal-vesikula, mobilità permezz ta' interazzjoni maċ-ċitoskeletru, jew irbit mal-membrana. Il-familja Rab hija magħmula minn aktar minn 70 GTPases, li kull waħda minnhom hija assoċjata b'mod preferenzjali ma' kompartiment intraċellulari wieħed sabiex tikkontrolla l-ispeċifiċità u d-direzzjonalità tal-mogħdijiet tat-traffikar tal-membrana, l-aktar relatati mat-trasport vesikulari. Meta jagħmlu dan, jikkontribwixxu biex jagħtu l-identità tal-membrana [10] u jiżguraw li t-tagħbija marbuta mal-membrana jiġu ttrasportati lejn id-destinazzjonijiet korretti tagħhom fiċ-ċellula.

Il-proċessi għandhom rotot ta' traffikar definiti sew, inklużi mogħdijiet eżoċitiċi u endoċitiċi, b'dawn tal-aħħar magħmulin minn komponenti bikrija, tard u ta' riċiklaġġ [11]. Kull waħda mill-mogħdijiet hija ġeneralment inkorporata b'Rabs li ma jikkoinċidux u sseħħ f'kompartimenti differenti (Figura 1).

Assoċjati man-netwerk trans-Golgi u mal-vesikli sekretorji, ġew identifikati diversi proteini Rab. Rab1 jiffaċilita l-budding ta 'vesicles fis-sit tal-ħruġ tar-retikulu endoplasmiku u t-traslokazzjoni ta' vesicles għall-kompartiment intermedju pre-Golgi [12]. It-transitu tal-vesikli mir-retikulu endoplasmiku għal qabel il-Golgi jista' jkun irregolat ukoll minn sħabi b'lura medjat minn Rab2-. Rab8 iwassal it-traffikar tal-vesikuli fir-rotta sekretorja li twassal min-netwerk trans-Golgi sal-membrana tal-plażma. Il-membri tas-sottofamilja Rab3 huma regolaturi kritiċi tal-eżoċitożi tal-vesikuli sekretorji f'ċelluli ewkarjotiċi, iżda studji reċenti jindikaw li iżoformi Rab addizzjonali, is-sottofamilja Rab27, huma meħtieġa għal dan il-proċess [13]. Il-letteratura reċenti tirrapporta li Rab3 u Rab27 jikkooperaw biex jiksbu l-eżoċitożi tal-vesikuli billi jirreklutaw proteini effettivi speċifiċi, bħal Rabphilin3a (Rph3a) li jorbtu lil Rab27a, jirreklutaw enzima attivanti Rab3IL1, regolatur Rab, li jikkatalizza l-iskambju ta' GTP għal Rab3a fuq [GTP14] ]. Rph3a jmexxi l-docking tal-vesikula fil-membrani fil-mira. Madankollu, xi vesikoli sekretorji. Rph3a jmexxi l-docking tal-vesikula fil-membrani fil-mira. Madankollu, xi vesikuli sekretorji probabbilment ukoll huma ffurmati permezz ta 'jibża' direttament tal-membrana tal-plażma, u r-rekwiżit għall-attività ta' Rab GTPase f'tali sekrezzjoni mhux magħruf.

Figura 1. Trasport vesikulari intraċellulari medjat mill-proteini Rab. Proteini tal-familja Rab enfasizzati li għandhom rwoli ewlenin fir-regolazzjoni tat-traffikar tal-membrana ċellulari inkluż endoċitożi, eżoċitożi, sekrezzjoni ta 'exosome, u twassil ta' vesikli bejn organelli. Rab GTPases Żgħar għandhom rwoli ewlenin fir-regolazzjoni tat-traffikar vesikulari ċellulari inklużi endoċitożi, eżoċitożi, sekrezzjoni ta 'eżosomi, u twassil ta' vesikoli intraċellulari. Rab5, li huwa lokalizzat għal endosomes bikrija jimmedja endoċitosi u fużjoni endosome ta 'vesicles. Rab11 u Rab25 jimmedjaw ir-riċiklaġġ endoċitiku bil-mod permezz ta 'endosomi ta' riċiklaġġ, filwaqt li Rab4 jimmedja riċiklaġġ endoċitiku mgħaġġel direttament minn endosomes bikrija. It-traffiku tard endosome-lysosome assoċjat ma 'Rab7 jimmedja l-maturazzjoni ta' endosomes tard u l-fużjoni tagħhom mal-lysosomes. GTPase endosomali tard ieħor, Rab9, jimmedja t-traffikar minn endosomi tard għan-netwerk trans-Golgi (TGN). Rab1, li jinsab f'siti ta 'ħruġ tar-retikulu endoplasmiku (ER) u l-kompartiment intermedju ta' qabel il-Golgi (IC), jimmedja t-traffikar ER-Golgi. Rab2, li jinsab fl-IC, jista 'wkoll jirregola t-traffikar ta' Golgi–ER. Rab6 huwa magħruf prinċipalment għat-traffikar ta' vesikli intra-Golgi. Rab8 jimmedja t-traffikar kostituttiv mit-TGN għall-membrana tal-plażma, filwaqt li Rab3 u Rab27 jimmedjaw diversi tipi ta 'avvenimenti eżoċitiċi regolati. Rab22 jimmedja t-traffikar bejn it-TGN u l-endosomi bikrija u viċeversa. Fl-aħħarnett, għas-sekrezzjoni dipendenti fuq il-ġisem multivesikulari (MVB), Rab11, Rab35, u Rab27, intwerew li jippromwovu sekrezzjoni ta 'exosome u jistgħu jaġixxu fuq MVBs differenti tul il-mogħdija endoċitika. MVB: korp multivesicular; TGN: netwerk trans-Golgi.

Fir-rigward tal-endoċitosi u l-mogħdijiet ta 'endosomi ta' riċiklaġġ, Rab5 huwa residenti ta 'endosomi bikrija, phagosomes, membrani tal-plażma, u jimmedja endoċitosi li tinvolvi vesikuli miksija b'clathrin. Rab11 u Rab25 jipparteċipaw f'riċiklaġġ tal-endosomi bil-mod u Rab4 jiffaċilita r-riċiklaġġ mgħaġġel tal-endosomi minn popolazzjonijiet bikrija tal-endosomi. Imbagħad, Rab7 jimmedja l-maturazzjoni tal-endosoma tard (LE) u mbagħad iwassal LE lejn il-lisosoma għad-degradazzjoni. Fl-aħħarnett, Rab9 jgħaqqad LE man-netwerk trans-Golgi. Ffoka fuq is-sekrezzjoni ta 'exosome, hemm atturi molekulari ġodda fil-patoġenesi ta' ħafna mard, Rab11 huwa l-ewwel irrappurtat [15]. Aktar tard, żewġ Rabs ġodda ġew enfasizzati fis-sekrezzjoni ta 'exosome, Rab27 u Rab35, it-tnejn li jippermettu l-irbit ta' korpi multivesicular (MVBs) mal-membrana tal-plażma. Esperimenti ta 'sikket ta' Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11, u bl-aktar mod effiċjenti Rab27A u Rab27B naqsu s-sekrezzjoni ta 'exosomes [16-18]. Madankollu, dawn l-osservazzjonijiet individwali kienu differenti skont it-tipi ta 'ċelluli analizzati u influwenzati minn diversità exosome arrikkita b'tagħbija differenti. Rab11 u Rab35 huma assoċjati prinċipalment ma 'endosomes ta' riċiklaġġ u għażla bikrija, rispettivament, u Rab27A / B għal kompartimenti endosomali u sekretorji tard, spiss imsejħa organelli relatati mal-liżosomi [9]. Għalhekk, sottotipi differenti ta 'endosomes tard jistgħu jiġġeneraw exosomes differenti [19]. Forsi d-diversità exosome fil-merkanzija ta 'proteini tista' tkun dovuta għar-rotot differenti tat-traffiku ta 'sekrezzjoni regolati minn proteini Rab speċifiċi skond l-istimolu taċ-ċelluli.

Barra minn hekk, l-interazzjonijiet Rab ma 'effettituri jirregolaw l-immirar tal-vesikuli u l-fużjoni tal-membrana fi tliet modi [20]. L-ewwelnett, Rabs jgħinu fil-ġarr ta 'vesikoli mis-sit tal-oriġini tagħhom għall-kompartimenti li jaċċettaw permezz ta' elementi taċ-ċitoskeletru u proteini tal-mutur. It-tieni nett, l-effettituri Rab jirregolaw it-traffikar tal-membrana fil-pass ta 'docking tal-vesikula. It-tielet nett, fil-fużjoni tal-membrana tal-vesikuli hemm docking immexxi minn SNAREs fuq il-membrana [20]. Fil-qosor, il-lokalizzazzjoni speċifika ta 'Rab GTPases differenti għal kompartimenti definiti tal-membrana u l-kapaċità tagħhom li jirregolaw mogħdijiet speċifiċi ta' traffikar, għamluhom attraenti bħala miri molekulari ġodda. Madankollu, hemm għarfien parzjali dwar il-funzjoni preċiża u l-impatt ta 'espressjoni żejda jew baxxa ta' Rab GTPases fuq it-traffiku tal-vesikuli derivat mill-eteroġeneità tal-funzjoni fit-tipi ta 'ċelluli differenti b'diffikultajiet biex jidentifikaw il-kinetika tagħhom. L-iżvilupp ta’ teknoloġiji ġodda, bħall-mikroskopija konfokali b’riżoluzzjoni għolja [21] u t-teknoloġija CRISPR/Cas, jikkontribwixxu għall-kisba ta’ informazzjoni solida u fehim akbar tar-rwol ta’ Rab GTPases fil-bijoġenesi u t-tnixxija tal-vesikuli, li jiżvelaw rwoli fiżjoloġiċi mhux magħrufa qabel u għalhekk tagħha. impatt fuq is-saħħa u l-mard.

cistanche għall-bejgħ

Traffiku u Mard Vesikulari Medjat mir-RabIr-regolamentazzjoni preċiża tal-proċessi tat-traffikar tal-membrana minn Rab GTPases tiddependi fuq l-interazzjonijiet ma 'effettituri, iż-żamma tal-polarità taċ-ċelloli għall-kisba tal-effiċjenza massima tal-funzjoni u l-istruttura, u tirregola s-sinjalar taċ-ċelluli, id-diviżjoni, is-sopravivenza u l-migrazzjoni [22,23]. Għalhekk, ir-rilevanza tagħhom fir-regolamentazzjoni tat-traffikar tal-vesikuli wasslet biex tiġi investigata r-relazzjoni tagħha mal-iżvilupp ta’ diversi mard (Tabella 1).

Kif jaħdmu l-proteini Rab u r-rwol tagħhom fil-mard ġie studjat b'mod estensiv fiċ-ċelloli tas-sistema nervuża, billi vvaluta r-rwol fuq iċ-ċiklu tal-ħajja newronali, l-attività, u l-akkumulazzjoni tad-depożiti intranewronali [24-27]. F'disturbi newrodeġenerattivi differenti, ġew investigati bidliet u rwoli regolatorji tal-proteini Rab fil-mekkaniżmi patoloġiċi fin-newroni, fil-livell mitokondrijali, u disfunzjonijiet taċ-ċelluli gliali. Fil-mard ta' Alzheimer, Parkinson, Huntington Corea, Amyotrophic Lateral Sclerosis, u Charcot-Marie-Tooth [25], ġew identifikati alterazzjonijiet tal-proteini Rab. Għalkemm l-alterazzjoni tal-proteini Rab mhijiex il-kawża primarja tal-marda f'kull wieħed minnhom, anke hija konsegwenza. Mutazzjonijiet Rab7, Rab28, u Rab11 huma l-kawża primarja tal-marda ta 'Charcot-Marie-Tooth u Rab39B fil-marda ta' Parkinson [28–31]. Effetti sekondarji ta' RabGTPases fuq it-traffikar tal-membrana innifsu ġew osservati f'ħafna mard ieħor (Ara reviżjoni wiesgħa f'16). Eżempju tal-kumplessità tal-mekkaniżmi involuti fl-alterazzjonijiet potenzjali tal-proteini Rab huma l-istudji mwettqa fuq il-marda ta 'Parkinson [32]. Marbuta mal-mutazzjoni ta' Rab39b, Rab29, Rab5a, u Rab7 ġew identifikati fil-marda ta' Parkinson li tintiret bikri mal-ġisem ta' Lewy [31]. B'kuntrast, Rab11 isalva diversi fenotipi, bħall-akkumulazzjoni tal-proteina Lewy [33]. Ir-riċerka fl-analiżi ta 'Rab u mekkaniżmi tat-traffiku vesikulari tista' tgħin biex tifhem x'jżomm in-newroni ħajjin u r-rwol tiegħu f'disturbi newrodeġenerattivi.

Fil-mard kardjovaskulari, inkisbet ukoll informazzjoni rilevanti. Żieda fl-espressjoni ta 'Rab1 fil-mijokardju tgħawweġ il-lokalizzazzjoni subċellulari tal-proteini u hija biżżejjed biex tikkawża ipertrofija u falliment tal-qalb [34]. Fil-mijoċiti, l-awtofagożomi dipendenti fuq Rab9-jagħrfu u jegħlbu l-mitokondrija bil-ħsara, li jirriżultaw f'bidliet ta' iskemija-riperfużjoni (IR) fil-fosforilazzjoni ossidattiva, li eventwalment inaqqas il-vijabbiltà tal-kardjomijoċiti [35-37]. F'pazjenti dijabetiċi bl-albuminurja, studju ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu identifika locus ġenetiku ta' Rab38 assoċjat ma 'albuminurja, u enfasizza mogħdijiet ġodda li jinfluwenzaw l-albuminurja [38].

Fil-plejtlits, l-impatt tagħhom fuq l-emostasi u t-trombożi kif ukoll fuq ir-riġenerazzjoni tat-tessuti, l-infjammazzjoni u l-metastasi permezz tal-assorbiment, l-ippakkjar u r-rilaxx ta 'eżosomi mill-vesikli tal-ħażna huma studjati b'mod estensiv minħabba l-implikazzjonijiet terapewtiċi potenzjali tagħhom [39]. Ir-rwol fil-fagoċitosi li jaħrab, joqtol, u jipproċessa korpi barranin u ċelluli apoptotiċi u jippreżenta antiġeni liċ-ċelloli immuni ġew identifikati bħala li għandhom rwol importanti fil-proċessi immuni [40]. Fil-ħsara IR, mekkaniżmu ta 'polarizzazzjoni regolat mill-fosforilazzjoni permezz ta' Rab21 permezz ta 'Rph3A huwa importanti għall-adeżjoni tan-newtrofili maċ-ċelloli endoteljali waqt risponsi infjammatorji [41]. Ġolfwied, il-fattur regolatorju ta 'l-interferon 1 jirregola t-traskrizzjoni ta' Rab27a u s-sekrezzjoni tal-vesikuli extraċellulari, li jwassal għal attivazzjoni ta 'fosfolipidi ossidizzati ta' newtrofili u korriment sussegwenti ta 'l-IR epatiku [42].

Minħabba l-importanza ta 'Rab GTPases fit-traffikar tal-membrana, u r-rilevanza ta' dan il-proċess għas-saħħa tal-bniedem [22], huwa forsi sorprendenti li numru limitat biss ta 'mard ġenetiku huma assoċjati ma' disfunzjoni Rab. L-eżistenza ta 'iżoformi Rab multipli u mogħdijiet ta' traffikar preżumibbilment jagħmlu lill-bnedmin inqas vulnerabbli għal mutazzjonijiet fil-ġeni individwali li jikkodifikaw Rab.

3.1. Azzjonijiet Medjati mir-Rab fis-Saħħa u l-Mard fil-Kliewi

Il-kliewihuma organu kruċjali biex tinżamm l-omeostasi ta 'fluwidi tal-volum u elettroliti permezz tal-attività ta' ċelloli speċjalizzati f'livelli differenti tal-istruttura. Il-funzjonament ħażin ta’ wieħed minn dawn jipproduċi impatt negattiv fuq l-oħrajn, li jwassal għal tnaqqis progressiv fil-renali funzjonijimxu lejn KronikaMard tal-Kliewi(CKD), li hija prevalenti ħafna fil-popolazzjoni ġenerali, madwar 10 fil-mija. Ħafna ċelluli fit-tessuti u speċjalment fil-kliewihuma polarizzati u ġeneralment ikollhom żewġ oqsma distinti tal-membrana tal-plażma—membrana apikali u basolaterali—li hija r-riżultat ta 'traffikar polarizzat ta' proteini u lipidi. Ġolrenaliglomerulus, il-podoċiti huma ċelluli ramifikati differenzjati ħafna li għandhom rwol ewlieni fiż-żamma tal-barriera tal-filtrazzjoni [53], f'kooperazzjoni maċ-ċelluli endoteljali vaskulari u mesanġjali. Fit-tubuli, iċ-ċelloli għandhom mekkaniżmi multipli speċjalizzati għal funzjonijiet differenti u dawk fit-traduzzjoni endoteljali-mesenkimali għandhom rwol importanti fil-mekkaniżmi infjammatorji. Għarfien dwar Rab GTPase fil-komponenti ċellulari differenti tal-kliewiġie stabbilit, għalkemm ir-rilevanza fis-saħħa u l-mard illum hija limitata. Avvanzi fil-fehim tar-rwol ta 'Rab GTPase fil-kliewiinkiseb mill-valutazzjoni tal-espressjoni u l-attività tal-kumpless tal-eżoċisti fl-iżvilupp u t-tiswija tal-ħsara tubulari, identifikati bidliet fil-proteini Rab indotti minn nefropatija ġenetika ta 'frekwenza baxxa jew pressjoni għolja, jew valutazzjoni tal-espressjoni patoloġika f'mudelli ta' proteinurja, kemm glomerulari kif ukoll tubulari . Bl-istess mod, ir-rwol fis-sekrezzjoni ta 'exosome ġie eżaminat ukoll. Kulturarenali ċelloliu mudelli in vivo intużaw biex ifittxu l-mekkaniżmi li fihom kienu involuti l-proteini Rab. Pereżempju, nefroċiti ta 'Drosophila, analogi ta' podoċiti, u ċelloli tubulari fl-istess ħin jipprovdu għodda biex jiġu ttestjati l-funzjonijiet Rab billi tuża manipulazzjoni ġenetika. Fit-Tabella 2, sommarju tal-għarfien dwar l-involviment ta’ Rab firenalifiżjoloġija u stati patoloġiċi hija ppreżentata. L-eżoċisti huwa kumpless ta’ proteini ta’ tmien subunitajiet kkonservat ħafna involut fl-immirar u l-docking ta’ veżikoli eżoċitiċi li jittraslokaw min-netwerk trans-Golgi għal diversi siti f’renaliċelluli [54]. Ħafna funzjonijiet ta exocyst fil-kliewihuma r-riżultat ta 'diversi GTPases regolatorji żgħar, li jkunu involuti f'ċiliogneżi primarja, ċistoġenesi u tubulogenesis. Ir-rwol tat-tiswijarenaliċelluli epiteljali tubuli wara anakutakorriment renaliġie rikonoxxut ukoll [55].

3.1.1. Podoċiti

Fu et al., Identifikaw 27 Rab differenti fin-nefroċiti, ħdax kienu funzjonali u fosthom, ħamsa kienu importanti biex tinżamm il-funzjonalità, u tlieta kienu essenzjali. Is-sikket Rab5 identifika r-rwol tagħhom fir-regolazzjoni tal-endoċitosi. Filwaqt li għamel l-istess f'Rab7 u Rab 11, ġew osservati bidliet fid-degradazzjoni tal-proteini u r-riċiklaġġ tal-membrana. Bħala konsegwenza tas-sajlenser ta 'dawn il-ġeni, ġew osservati tfixkil fl-organizzazzjoni tal-vesikuli, l-integrità tal-barriera tal-filtrazzjoni, u strutturi subċellulari inkarigati mir-riassorbiment tal-proteini [56]. Is-sindromu nefrotiku reżistenti għall-isterojdi (SRNS) huwa marda ta 'frekwenza baxxa li fiha 30 fil-mija tal-każijiet fit-tfal huma dovuti għal mutazzjoni tal-ġeni, b'leżjonijiet istoloġiċi ta' glomerulosclerosis fokali (FSGS), sindromu inqas frekwenti fl-adulti. F'mutazzjonijiet missense fil-ġene TBC1D8B (familja ta 'dominju TBC1), osservati f'żewġ familji b'SRNS ta' bidu bikri marbut ma 'X, tnaqqis ta' proteina li tattiva Rab11b GTPase, osservazzjoni ta 'podocyte fi ħdan il-bidliet arkitettoniċi u difetti fil-migrazzjoni bħala riżultat ta' nuqqas ta 'internalizzazzjoni u proċessi ta' riċiklaġġ [46]. Kamp et al. iddeskriva ħames familji oħra b'din il-mutazzjoni u fil-mudell ta 'Drosophila, ikkonferma l-implikazzjoni ta' Rab11 fil-proċess [57]. Mutazzjonijiet oħra identifikati bħala kawżali ta 'SRNS, kienu fil-ġene GAPVD1, (regolatur endosomali), u probabbilment fil-ġene ANKFY1 (Ankyrin Repeat u FYVE Domain Containing 1). Iż-żewġ ġeni interaġixxew ma' Rab5 u l-mutazzjonijiet bil-maqlub żiedu l-irbit ma' RAB5 marbut ma' GTP. L-interazzjoni ta 'GAPVD1 u nephrin, ċavetta ta' proteina strutturali fid-dijaframma tal-qasma, tissuġġerixxi li t-traffikar endoċitiku ta 'nephrin jista' jkollu rwol f'patoġenesi medjata minn RAB5- tas-SRNS [45].

3.1.2. Tubuli tal-kliewi

Funzjonijiet tubulari, prinċipalment dawk involuti fir-riassorbiment tal-proteini, huma fil-biċċa l-kbira influwenzati minn alterazzjoni fit-traffiku vesikulari. Fil-far ipertensiv-fawn-hooded, mudell ta 'pressjoni għolja assoċjatimard tal-kliewi, Rab38 jaffettwa l-eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina fit-tubuli prossimali. Bl-użu ta 'ċelluli kkultivati ​​tat-tubuli prossimali LLC-PK1, il-knockdown ta' l-mRNA Rab38 naqqas l-endoċitożi ta 'albumina kollojdali akkoppjata mad-deheb [49]. Minbarra r-rwol ta 'Rab38 fiċ-ċelloli tubulari epiteljali, ġie identifikat ukoll rwol rilevanti ta' Rab7 fil-protezzjoni tal-iżvilupp ta 'transizzjoni mesenkimali endoteljali (EMT) u apoptożi meta tiġi indotta tagħbija żejda ta' albumina. It-tagħbija żejda ta 'albumina fl-attivazzjoni indotta miċ-ċelluli tubulari ta' MMP-2, matrix metalloproteinase-2, tiddegrada l-kollaġen tat-tip IV u tnaqqas it-tħaxxin tal-membrana bażali tubulari. L-espressjoni żejda ta' Rab7 tnaqqas l-attività MMP-2 billi tippreserva l-istruttura tal-membrana bażali tubulari. Ir-riżultat ta 'dan l-istudju jiftaħ il-possibbiltà li l-attivazzjoni ta' Rab7 tirriżulta li tkun utli biex tipproteġi l-impatt ta 'tagħbija żejda ta' proteini fil-fluwidu intratubulari li jnaqqas l-EMT, bħalma jiġri fin-nefropatija dijabetika [50]. Barra minn hekk, Slp2-a, effettur ta' Rab27A, jirregola l-immirar apikali ta' podocalyxin u s-sieħeb li jorbot tiegħu, ezrin, flimkien ma' Rab27A. L-awturi stabbilixxew mudell ta' espressjoni ta' claudin-2 permezz tat-trasport ta' podocalyxin lejn il-wiċċ apikali bil-funzjoni tal-kumpless Slp{2-a–Rab27A [51], li jikkontribwixxi għall-ammont ta' proteina ta' junction stretta .

Fl-aħħar nett, ġie studjat ir-rwol tal-proteini Rab fit-tubuli tal-ġbir. Aquaporin hija proteina tal-kanal tal-ilma regolata mill-vasopressin responsabbli għar-riassorbiment tal-ilma osmotiku billi tiġbor kanali. Fil-preżenza ta 'vasopressin, Rab7 u l-issortjar tal-proteini vakuolari 35 (Vps35) jipparteċipaw fl-issortjar AQP2 f'endosomi bikrija taħt kundizzjonijiet tal-vetturi u traffikar tal-membrana apikali [58].

fejn tixtri cistanche

3.1.3. Rilaxx Exosome

L-impatt tal-proteini Rab fir-rilaxx ta' exosome ġie vvalutat ukoll b'Rab27 għandu rwol rilevanti. Żewġ studji reċenti jidentifikaw li l-inibizzjoni jew l-attivazzjoni tal-espressjoni ta 'Rab27 tirriżulta fi tnaqqis jew inkrement fir-rilaxx ta' exosome mill-podoċiti. Fl-ewwel minn dawn l-istudji, l-espressjoni żejda ta 'KIBRA stabbilizzat Rab27, u evita d-degradazzjoni tiegħu permezz tal-mogħdija ubiquitin-proteasome [59]. Fit-tieni, f'mudell ta 'rispons inflfjammatorju għal ċelluli epiteljali tubulari prossimali, knocking out Rab27a inibixxi r-rispons inflfjammatorju eċċessiv permezz tal-mogħdija CHAC1 / NF-κB. Dan kien dovut għall-akkumulazzjoni intraċellulari tal-miR-26a, li b'hekk ittardja l-iżvilupp tad-dijabete.mard tal-kliewi [52].

3.2. Rab-3A/Rabphilin-3A Complex fiMard tal-Kliewi

Fi studji ta 'assoċjazzjoni ġenetika, il-grupp tagħna identifika SNPs relatati mar-riskju li tiżviluppa mikroalbuminurja billi tuża data ġenetika u metabolomika kkombinata minn popolazzjoni ġenerali, u sabet assoċjazzjoni bejn polimorfiżmu tal-ġene RPH3A u UAE [60]. Riċentement, fid-dejta mill-Istudju tal-Qalb Qawwi, total ta' 277 varjant ġew annotati fil-ġeni RPH3A, RPH3AL (Rabphilin 3A like), RAB3IL1 (RAB3A interating protein-like 1), u RAB27A kienu disponibbli għal analiżi ta' assoċjazzjoni mal-progressjoni UAE u GFR. maż-żmien. L-użu ta 'mudelli ta' effetti mħallta biex jagħti kont għar-relazzjoni tal-familja u l-aġġustament għal konfużjoni potenzjali, polimorfiżmi fir-RAB3IL1 u RPH3A wrew assoċjazzjoni sinifikanti suġġestiva mal-progressjoni tal-livelli tal-UAE u GFR (dejta mhux ippubblikata). Barra minn hekk, studju preċedenti mill-koorti Framingham wera wkoll assoċjazzjoni bejn UAE u RPH3A [61].

Fl-2003, Rastaldi et al. investigaw Rph3A u Rab3A bħala atturi possibbli fil-bijoloġija tal-podoċiti. Ibbażat fuq li Rph3A jingħaqad ma 'Rab3A, huwa kumpless meħtieġ għall-docking ta' veżikoli sinaptiċi mal-membrana fil-mira tagħhom u li jingħaqdu ma 'proteini ċitoskeletriċi fin-newroni, veżikali u ċitoskeletali huma wkoll importanti għall-omeostasi tal-podoċiti [47]. Il-kumpless Rab3A-Rph3A intwera fin-newroni u l-istrutturi newroendokrinali kif ukoll fin-normalikliewiminn ġrieden, firien, u bnedmin f'podoċiti madwar vesikuli li jinsabu fil-proċessi tas-sieq [62,63]. Barra minn hekk, f'bijopsiji umani ta 'pazjenti proteinuriċi bi glomerulosclerosis fokali u segmentali, inkrement ta' espressjoni Rab3A-Rph3A ġiet identifikata wkoll [47]. Ir-rwol potenzjali ta’ dawn il-molekuli firenaliil-ħsara ġiet studjata aktar mill-istess grupp f'mudell ta 'ġrieden knockout Rab3A b'dieta għolja ta' glukożju. Il-ġrieden knockout żviluppaw plastikità mibdula tal-podocyte actin bi ħsara podocyte u proteinurja. Barra minn hekk, fil-mudell b'dieta għolja ta 'glukożju,renaliġew żviluppati leżjonijiet simili għal dawk fin-nefropatija dijabetika umana [64].

Il-grupp tagħna f'xogħol reċenti identifika li Rph3A huwa espress u kolokalizzat ma 'markaturi molekulari ta' mogħdijiet endoċitiċi u eżoċitiċi fin-nefroċiti perikardjali ta 'Drosophila melanogaster. Nephrocyte hija ċellula li tgħaqqad podocyte urenalitubuli prossimali jiffunzjona u huwa involut fit-tneħħija ta 'prodotti ta' skart mill-emolymph u tubuli Malpighian, struttura meqjusa bħala analoga għall-renalisistema tubulari [48]. Hemm żewġ popolazzjonijiet distinti ta' nefroċiti: in-nefroċiti taċ-ċelluli tal-girlanda madwar l-esofagu (binucleate) u n-nefroċiti perikardjali (mononukleati) li jinsabu flimkien mal-qalb, it-tnejn funzjonalment, strutturalment u molekulari simili għal podoċiti umani [65].

Diversi studji juru li l-mogħdija endoċitika għandha rwol importanti fl-iżvilupp, il-manutenzjoni u l-ħsara tal-podocyte u tista 'twassal għal alterazzjonijiet fil-morfoloġija taċ-ċelluli [66-68]. L-interferenza ta 'Rph3A tnaqqas l-espressjoni ta' Rab3a u l-ortologu ta 'Drosophila tal-fattur ta' traskrizzjoni Krüppel-like factor 15 (KLF15) huwa fattur ta 'traskrizzjoni tas-saba' taż-żingu espress ħafna fiċ-ċelluli glomeruli u interstizjali. Għandu rwol protettiv f'mudelli proteinuriċi, billi jnaqqas il-ħsara tubulari u podoċiti,renalifibrożi, u leżjoni mezanġjali. Dawn il-livelli ta 'ħsara mnaqqsa jippromwovu alterazzjoni fil-mogħdijiet endoċitiċi li fl-aħħar mill-aħħar jitilfu d-destin taċ-ċelluli [69]. Impatt morfoloġiku fuq in-nefroċiti ġie osservat f'diversi livelli: (a) tfixkil tal-membrana tal-kantina, u (b) modifiki ċitoskeletali li jwasslu għal nuqqas ta 'kanali labirintiċi u telf ta' nefroċiti (Figura 2).

L-interferenza Rph3A taffettwa wkoll l-espressjoni tal-ġeni involuti direttament fl-istruttura u l-funzjoni tan-nefroċiti. Proteini Sns u Kirra, nephrin uman, u orthologues neph1, rispettivament, li jinteraġixxu permezz tad-dominji extraċellulari tagħhom biex jiffurmaw id-dijaframma tan-nefroċiti [70], huma mnaqqsa (imsikkta). In-nuqqas ta' espressjoni ta' Sns iwassal għal tnaqqis drammatiku tan-numru ta' nefroċiti, konkordanti ma' studji reċenti li ddokumentaw is-sinifikat ta' Sns ċitoplasmiċi fir-regolazzjoni ta' l-organizzazzjoni ta' l-actin intra-nefroċiti [71]. Barra minn hekk, is-sistema Cubilin-Amnionless, inkarigata mill-endoċitożi ta 'proteini ta' daqs żgħir madwar il-kanali labirintiċi [72], hija affettwata wkoll mill-interferenza Rph3A. Tnaqqis fit-teħid ta 'proteini min-nefroċiti jirriżulta minn tnaqqis fl-espressjoni ta' Cubilin u traffikar vesikulari affettwati minn livelli baxxi ta 'KLF15 [48] (Figura 2). Iż-żewġ sistemi, proteini Sns, u proteini Cubillin, jistgħu jinbidlu bi tnaqqis fl-espressjoni tal-ġeni jew lokalizzazzjoni ħażina ta 'kwalunkwe komponenti tagħhom. L-istudju tagħna jenfasizza r-rwol tar-regolament reċiproku bejn il-komponenti taċ-ċitoskeletri u l-proteini tad-dijaframma tan-nefroċiti bħala essenzjali għad-daqs u l-filtrazzjoni dipendenti fuq il-ħlas u jipprovdi dejta biex tappoġġja r-riżultati preċedenti fil-mudell tal-ġrieden knockout Rab3A, li indott proteinurja urenaliinsuffiċjenza [64].

Fl-istess ħin, il-grupp tagħna analizza l-impatt ta 'glukożju għoli u angiotensin II fuq is-sistema Rab3A-Rph3A f'podoċiti immortalizzati umani u f'gerbub taċ-ċelluli tal-awrina minn pazjenti bi pressjoni għolja u dijabete [73]. Ir-riżultati tagħna ssuġġerew li s-sistema Rab3A Rph3A tista 'tkun involuta fl-alterazzjonijiet osservati f'podoċiti midruba u li jista' jiġi attivat mekkaniżmu biex titnaqqas il-ħsara permezz tat-titjib tat-trasport vesikulari dirett minn din is-sistema. Fl-aħħarnett, dejta preliminari mill-grupp tagħna sabet li Rph3A huwa espress ukoll fil-mijokardjoċiti Drosophila, u s-sajlenser Rph3A kellu impatt qawwi fuq l-organizzazzjoni tal-fibri u l-parametri kardijaċi funzjonali [74]. Fil-qosor, is-sistema Rab3A-Rph3A għandha rwolkliewimekkaniżmi ta' ħsara. Jekk jista 'jkollhom rwol jew le f'disfunzjoni ta' l-organi konkomitanti, isir fifield attraenti ta 'riċerka li jeħtieġ attenzjoni fil-futur.

4. Konklużjonijiet

Rab-GTPases huma proteini li jimmedjaw it-trasport inter-kompartimentali ta 'vesikoli li jġorru tagħbijiet ġewwa u barra miċ-ċelloli u l-organelli. Il-ħnieżer għandhom rwol predominanti fir-regolazzjoni tat-traffikar tal-vesikuli fiċ-ċelloli, li huma integrali għal ħafna proċessi ċellulari, bħall-proliferazzjoni taċ-ċelluli, in-nutrizzjoni taċ-ċelluli, ir-rispons immuni intrinsiku, il-mitożi u l-apoptożi. Għalhekk, Rabs huma miri molekulari potenzjali f'diversi mard bħall-kanċer, mard kardjovaskulari, disturbi immunoloġiċi, u mard newrodeġenerattiv. Madankollu, l-impatt tal-espressjoni mibdula ta’ Rabs huwa inqas mifhum f’organi speċifiċi fejn it-traffikar vesikulari għandu rilevanza għolja fuq l-istruttura u l-funzjoni tagħhom, bħal fil-kliewi.Studji riċenti wrew l-importanza tal-kumpless Rab3A-Rph3A fil-morfoloġija, it-telf taċ-ċelluli, u l-funzjoni tal-fifiltrazzjoni fil-kliewi. Ukoll, reċentement fil-qalb Drosophila, li jagħmilha attur molekulari ġdid fil-patoġenesi ta 'renaliu disfunzjoni kardijaka u li tkun fifield attwali ta 'interess b'applikazzjonijiet terapewtiċi potenzjali. F'dan iż-żmien, bosta mistoqsijiet dwar il-mekkaniżmu eżatt ta 'azzjoni għadhom mhux imwieġba u se jeħtieġu riċerka futura.

cistanche għall-bejgħ