Bijoloġija tal-Varjanti tas-SARS-CoV-2: Ħarba Immuni, Trażmissjoni U Fitness

Fl-aħħar tal-2020, wara li ċċirkola għal kważi sena fil-popolazzjoni umana, is-sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2) wera bidla pass kbir fl-adattament tiegħu għall-bnedmin. Dawn il-forom mutati ħafna ta' SARS-CoV-2 kellhom rati mtejba ta' trażmissjoni meta mqabbla mal-varjanti preċedenti u kienu jissejħu 'varjanti ta' tħassib' (VOCs). Innominati Alpha, Beta, Gamma, Delta, u Omicron, il-VOCs ħarġu b'mod indipendenti minn xulxin, u min-naħa tagħhom, kull wieħed malajr sar dominanti, reġjonalment jew globalment, qabeż varjanti preċedenti. Is-suċċess ta 'kull VOC relattiv għall-varjant preċedentement dominanti kien ppermettiet minn proprjetajiet funzjonali intrinsiċi mibdula tal-virus u, fi gradi varji, bidliet fl-antiġeniċità tal-virus li jagħtu l-abbiltà li jevadi rispons immuni ipprajmat. Iż-żieda fl-idoneità tal-virus assoċjata mal-VOCs hija r-riżultat ta' interazzjoni kumplessa tal-bijoloġija tal-virus fil-kuntest tat-tibdil tal-immunità umana minħabba kemm it-tilqim kif ukoll l-infezzjoni preċedenti. F'din ir-Reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor il-letteratura dwar it-trasmissibbiltà relattiva u l-antiġeniċità tal-varjanti ta' SARS-CoV-2, ir-rwol tal-mutazzjonijiet fis-sit tal-qsim tal-furin spike u tal-proteini mhux spike, l-importanza potenzjali tar-rikombinazzjoni għas-suċċess tal-virus , u l-evoluzzjoni tas-SARS CoV-2 fil-kuntest taċ-ċelluli T, l-immunità innata, u l-immunità tal-popolazzjoni. SARS-CoV-2 juri relazzjoni kkumplikata fost l-antiġeniċità tal-virus, it-trażmissjoni, u l-virulenza, li għandha implikazzjonijiet imprevedibbli għall-fit-trajettorja u l-piż tal-mard tal-COVID-19.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Introduzzjoni

Sa mill-emerġenza inizjali tiegħu f'Wuhan f'Diċembru 2019, is-sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ikkawża aktar minn 641 miljun każ ta' COVID-19 u aktar minn 6.6 miljun mewta minn Diċembru 2022 (ref. 1). SARS-CoV-2 (flimkien ma' SARS-CoV, il-kawża tas-SARS) huwa membru tal-ispeċi koronavirus relatat mas-sindromu respiratorju akut sever, l-uniku membru ta' sottoġeneru ta' virus, Sarbecovirus, li jinsab primarjament fil-friefet il-lejl taż-żiemel2 . Bħal koronaviruses oħra, SARS-CoV-2 jippossjedi ġenoma RNA kbir, li jinkludi ~30,000 nukleotidi, li r-replikazzjoni tagħhom hija medjata minn RNA polymerase dipendenti fuq l-RNA (RdRP) u enzima tal-qari tal-provi assoċjata exoribonuclease (ExoN). ). Dan, flimkien man-natura mhux kontinwa tat-traskrizzjoni tal-koronavirus, irriżulta f’koronavirus b’rati għoljin ta’ rikombinazzjoni, inserzjonijiet, tħassir, u mutazzjonijiet puntwali (għalkemm ir-rati huma aktar baxxi minn dawk ta’ viruses RNA oħra minħabba l-qari tal-provi), kif rivedut qabel3. Is-suċċess ta 'varjanti ġenetiċi ġodda ġġenerati, għalkemm suxxettibbli għal proċessi ta' kampjunar stokastiku, se jkun dipendenti ħafna fuq l-għażla naturali; b'mod partikolari, għażla pożittiva hija assoċjata ma 'mutazzjonijiet li huma ta' benefiċċju għall-virus li jseħħu fih. SARS-CoV-2 wera li huwa patoġenu uman kapaċi ħafna, iżda wkoll ġeneralista f'termini ta' tropiżmu ospitanti, li jistabbilixxi infezzjonijiet f'varjetà ta' speċi ta' mammiferi, inklużi infezzjonijiet f'mink4 mrobbija, ġibjun stabbli f'denbu abjad. ċriev5,6 u infezzjonijiet inċidentali ta’ ħafna speċi oħra ta’ annimali7. Ladarba SARS-CoV-2 kien fil-bnedmin, l-ewwel xhur tal-evoluzzjoni tas-SARS-CoV-2 kienu kkaratterizzati minn adattament limitat u bidla fenotipika relattiva għall-evoluzzjoni aktar tard tiegħu8. L-ewwel bidla notevoli, sostituzzjoni ta 'spike waħda (D614G), qamet kmieni fil-pandemija u tat vantaġġ ta' tkabbir ta '~20% relattiv għall-varjanti preċedenti9. Nisel definit minn D614G (PANGO nisel10 B.1) malajr sar dominanti fl-Ewropa, u ta indikazzjoni bikrija tal-potenzjal għal SARS-CoV-2 li jżid it-trażmissibbiltà tiegħu fil-bnedmin. Kif iddeskrivejna qabel3,11, minn Ottubru 2020 'il quddiem, bdew joħorġu varjanti ġodda ta' SARS-CoV-2 b'mutazzjoni aktar qawwija. Dawn il-varjanti kienu distinti minn numri ogħla ta 'mutazzjonijiet mhux sinonimi prinċipalment fil-proteina spike - partikolarment il-każ għal Omicron - u proprjetajiet fenotipiċi distinti, inklużi trażmissibbiltà u antiġeniċità mibdula. Sal-lum, ħames varjanti ta' SARS-CoV-2 ġew iddikjarati varjanti ta' tħassib (VOCs) mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (u aġenziji nazzjonali tas-saħħa pubblika) fuq il-bażi li juru trasmissibbiltà jew ħarba immuni sostanzjalment mibdula, u dan jiġġustifika monitoraġġ mill-qrib. . Kull VOC wera vantaġġi ta’ trażmissjoni fuq varjanti preċedenti u sar dominanti, jew reġjonali fil-każijiet ta’ Alpha (nisel PANGO10 B.1.1.7), Beta (B.1.351), u Gamma (P.1) — fl-Ewropa, fin-Nofsinhar tal-Afrika, u l-Amerika t'Isfel, rispettivament — jew globalment, fil-każijiet ta' Delta (sublineages B.1.617.2/AY) u l-ħafna sublineages Omicron (sublineages B.1.1.529/BA, bħal BA.1, BA.2 u BA .5).

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

B'kuntrast mal-aspettattiva li l-viruses jgħaddu minn adattament rapidu tal-host wara spillover12,13, l-analiżi tal-għażla tindika li s-SARS-CoV-2 ma kellux livelli notevoli ta 'adattament osservabbli kmieni fil-pandemija14. Sussegwentement deher ċar li s-SARS-CoV-2 huwa virus ġeneralista li kapaċi juża varjetà ta' proteini tal-membrana tal-enzima 2 ta' konverżjoni tal-angiotensin tal-mammiferi (ACE2) għad-dħul taċ-ċelluli15, li jippermetti l-infezzjoni ta' firxa wiesgħa ta' mammiferi14,16. Is-sarbecoviruses huma trażmessi ta' spiss bejn speċi differenti ta' friefet il-lejl17 u speċi mhux tal-friefet il-lejl b'kapaċità ta' rbit ACE2-(il-karatteristika antenati dedotta fis-sarbecoviruses18), li jiġri li tinkludi l-bnedmin. Il-proteina spike tas-SARS CoV-2 fiha proprjetajiet importanti li huma responsabbli u meħtieġa għal trażmissjoni effiċjenti minn bniedem għal bniedem, b'mod partikolari: l-irbit uman ta' ACE2 u s-sit tal-qsim tal-furin polibażiku (FCS) fil-junction S1-S219,20 . Fil-preżent is-SARS-CoV-2 S1–S2 FCS huwa uniku fost l-arboviruses, għalkemm sekwenzi analogi huma osservati f'betacoronaviruses oħra. Id-dħul tas-SARS-CoV-2 fiċ-ċelloli tal-passaġġ tan-nifs jeħtieġ qsim medjat mill-furin fl-FCS, li jippermetti l-fużjoni tal-membrana. L-FCS għalhekk huwa fattur determinanti ewlieni tar-rati ta' trażmissjoni għolja ta' SARS-CoV-2, li jikkontribwixxi għat-tixrid effiċjenti tiegħu fil-bnedmin. Ottimizzazzjoni ulterjuri tal-FCS tat-tip selvaġġ matul il-pandemija rriżultat f'qsim imtejjeb tal-furin tal-proteini spike Alpha u Delta22–25. Flimkien ma' mutazzjonijiet oħra, notevolment dawk li jtejbu l-irbit ta' ACE226,27, mutazzjonijiet li jottimizzaw il-qsim tal-furin huma maħsuba li kkontribwew għal trażmissjoni mtejba, u għalhekk l-idoneità, tal-VOCs Alpha u Delta, b'65% u 55% trażmissibbiltà relattiva ogħla meta mqabbla mal- varjanti li ħadu posthom, rispettivament28–30. B'kuntrast ma 'Alpha u Delta, is-suċċess evoluzzjonarju tal-varjant Omicron mhuwiex marbut mal-ottimizzazzjoni tal-qsim tal-furin. Pjuttost, Omicron huwa kkaratterizzat minn fenotip tad-dħul mibdul31,32, flimkien ma 'ħarba immuni sinifikanti31,33,34, li tippermetti infezzjoni effiċjenti ta' individwi mlaqqma jew infettati qabel. Għalkemm it-trażmissibbiltà f'popolazzjoni naive hija ddeterminata fil-biċċa l-kbira minn proprjetajiet virali intrinsiċi, il-pajsaġġ immuni dejjem aktar kumpless li fih issa jiċċirkola s-SARS-CoV-2 ifisser li l-antikorpi jaħarbu (b'kuntrast ma' trażmissjoni li tissaħħaħ mill-bijoloġija tal-virus biss, karatteristika li jista' jkun diffiċli li jiġi ottimizzat aktar minn dak miksub minn Omicron) qed isir il-mutur ewlieni tas-suċċess tal-varjanti. Qabel ma tfaċċat Omicron (Kaxxa 1), kull waħda mill-varjanti dominanti kienet evolviet minn proġenituri pre-VOC, aktar milli evolviet minn xulxin. B'kuntrast, mewġ suċċessiv issa qed jiġi kkawżat minn sublineages Omicron (per eżempju, BA.5, wieħed mis-sublineages tiegħu BQ.1, u BA.2.75, sublineages ta 'BA.2). Ta' min jinnota, huwa possibbli li varjant mhux misjub, potenzjalment rikombinanti (Kaxxa 2), jista' joħroġ b'trasmissibbiltà għolja marbuta mal-bijoloġija intrinsika u proprjetajiet antiġeniċi ġodda. Jekk joħroġ varjant kompletament ġdid, jew viruses futuri jevolvu mis-sublineages Omicron b'bidliet antiġeniċi ġodda (aktar probabbli peress li l-VOCs preċedenti m'għadhomx jiċċirkolaw), huwa ċar li varjanti ġodda ta' SARS-CoV-2 li jippossjedu kombinazzjonijiet uniċi ta' mutazzjonijiet se jkomplu jitfaċċaw u dawk b’vantaġġ ta’ fitness se jiddominaw meta mqabbla mal-varjanti preċedenti. Sal-lum, varjanti ta 'suċċess urew ukoll varjazzjoni f'karatteristiċi klinikament rilevanti, inklużi s-severità tal-marda, evażjoni immuni, u sensittività għat-terapewtiċi (partikolarment antikorpi monoklonali). Għalhekk huwa ta' importanza klinika u tas-saħħa pubblika li wieħed jifhem il-muturi tas-saħħa tas-SARS-CoV-2. L-idoneità tal-varjanti - is-suċċess riproduttiv ta 'virus - tiddependi fuq varjetà ta' fatturi li jiddeterminaw il-kapaċità tiegħu li jinfetta, jirreplika fi ħdan, u jinfirex bejn l-ospiti. F'din ir-Reviżjoni, aħna nipprovdu ħarsa ġenerali lejn mutazzjonijiet osservati li huma deskritti bħala li għandhom impatt fuq l-infettività u t-trażmissibbiltà tas-SARS-CoV-2 u niddiskutu l-kapaċità virali li jaħarbu mill-immunità medjata miċ-ċelluli T, intrinsika jew umorali11. Ara r-reviżjoni preċedenti tagħna11 għal aktar dettalji dwar l-immunità umorali medjata minn spike.

Ħarba antiġenika u varjanti ta' SARS-CoV-2

Tħassib bikri dwar l-evoluzzjoni tas-SARS-CoV-2 kien it-tfaċċar potenzjali ta 'varjanti antiġenikament distinti bil-kapaċità li jevadu l-immunità miksuba minn vaċċin jew infezzjoni, kif eżempju mis-sostituzzjoni ta' spike N439K35. Qabel l-aġġornament tagħhom fl-aħħar tal-2022, il-vaċċini kollha tal-COVID-19 użati b'mod wiesa' kienu bbażati fuq l-antiġenu spike ta' varjanti bikrija, il-biċċa l-kbira jużaw is-sekwenza ta' referenza Wuhan-Hu-1, meħuda minn infezzjoni ta' nisel B fil-Huanan. Suq tal-frott tal-baħar, ħafna drabi b'mutazzjonijiet li jistabbilizzaw il-proteina spike f'konformazzjoni ta 'prefużjoni36. Għalkemm kienet irrappurtata bidla antiġenika limitata għal Alpha25,37,38, ħarba moderata minn antikorpi derivati ​​mill-vaċċin u serum konvalexxenti kienet osservata għal Beta, Gamma, u Delta f'esperimenti tal-laboratorju23,37-39. Madankollu, studji epidemjoloġiċi pprovdew evidenza li l-effettività tal-vaċċin kontra Delta u Beta kienet fil-biċċa l-kbira ppreservata40-42. Għalhekk, minkejja disinn ibbażat fuq sekwenza ta' spike bikrija ħafna, il-vaċċini tal-ewwel ġenerazzjoni SARS CoV-2 taw protezzjoni notevoli kontra mard sever u ppermettew li ħafna mid-dinja terġa' lura għal dehra ta' normalità.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kaxxa 1

L-oriġini tal-varjanti ta' tħassib tas-SARS-CoV-2 u l-kumpless Omicron

Il-varjanti ta' tħassib (VOCs) tas-sindromu respiratorju akut sever tal-koronavirus 2 (SARS-CoV-2) juru għadd ta' proprjetajiet distinti, waħda mill-aktar intriganti hija tul relattivament twil ta' fergħa filoġenetika ħafna drabi b'nuqqas ta' intermedji ġenetiċi qabel tagħhom skoperta67,193,194. Alpha nstabet għall-ewwel darba fir-Renju Unit waqt żmien ta' ċirkolazzjoni baxxa tal-virus u sorveljanza bla preċedent tas-SARS-CoV-267,131. Delta ġiet identifikata għall-ewwel darba fl-Indja f'April 2021 (ref. 195) u mbagħad ġiet assoċjata ma' mewġa epidemika ġdida fir-Renju Unit196, li ġġenerat diversi sublineages, li wħud minnhom kienu saħansitra aktar trasmissibbli minn Delta tal-ġenituri, pereżempju, AY.4.2 (ref. . 197). Bl-istess mod, il-kumpless Omicron ta 'varjanti għandu tul ta' fergħa twila u saħansitra aktar mutazzjonijiet minn VOCs preċedenti43,44. In-nuqqas ta' sekwenzi intermedji wassal għal diversi ipoteżi ta' oriġini VOC198: (1) ċirkolazzjoni f'reġjuni ġeografikament sottokampjuni; (2) ċirkolazzjoni kriptika f'ġibjun tal-annimali wara żoonożi inversa ta' varjant bikri; (3) evoluzzjoni fi ħdan infezzjoni kronika f'host immunosoppress jew hosts multipli umani. Għalkemm hemm evidenza għall-istabbiliment ta' ġibjuni stabbli għall-annimali għas-SARS-CoV-2, partikolarment fil-mink imrobbi u ċriev ta' denbu abjad4,5,186, fil-preżent l-'ipoteżi ta' infezzjoni kronika' tal-emerġenza tal-varjanti hija l-aħjar appoġġjata minn dawn. xenarji67,183. L-infezzjonijiet kroniċi huma magħrufa li jmexxu profili mutazzjonali li huma simili ħafna għal dawk tal-VOCs113,184,199-201. Hemm ukoll evidenza għal trażmissjoni limitata 'l quddiem ta' infezzjonijiet kroniċi li jikkawżaw tifqigħat lokalizzati113,182. Evoluzzjoni fit-tul fil-preżenza ta 'pressjoni kostanti ta' antikorp subnewtralizzanti tista 'tispjega d-distanza antiġenika VOC, partikolarment għal Omicron. B'differenza VOCs oħra, Omicron kien evolva diversità notevoli qabel ma ġie skopert għall-ewwel darba u bħalissa huwa maqsum f'ħames nisel ewlenin (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, u BA.5 (ref. 43); ara l- figura), b’ħafna aktar sublineages li qed jakkumulaw aktar bidliet antiġeniċi157. BA.1 ikkawża mewġa globali ta 'infezzjoni fl-aħħar tal-2021, iżda sal-bidu tal-2022, kien ġie sostitwit b'BA.2. F'April 2022, ġew rikonoxxuti aktar sublineages BA, BA.4 u BA.5, u, minn Settembru 2022, BA.5 mexxa mewġa Omicron ġdida internazzjonalment43. In-nisel Omicron juru relazzjoni kumplessa ma 'xulxin, li x'aktarx inkludiet avvenimenti multipli ta' rikombinazzjoni intra-VOC qabel is-sejba43,44. Pereżempju, BA.4 u BA.5 fihom qrib it-truf 5′ identiċi tal-ġenoma sal-ġene M, iżda juru diverġenza kbira wara dan il-punt, li jissuġġerixxu avveniment reċenti ta 'rikombinazzjoni. Bl-istess mod, BA.3 jista' jkun konċepibbilment il-wild rikombinanti ta' viruses antenati BA.1 u BA.244. Oriġini filoġenetiċi ipotetiċi tal-kumpless Omicron li juru mudell wieħed potenzjali ta 'rikombinazzjoni fost is-sublineages BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, u BA.5 huma murija fil-figura. L-ismijiet tal-proteini jindikaw breakpoints potenzjali approssimattivi (~).

Il-“kumpless” Omicron — li ​​jinkludi s-sublineaġġi distinti BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, u BA.5 (Kaxxa 1) — huwa kapaċi jinfetta lil dawk imlaqqma u infettati qabel, u jġib miegħu l-isfida ta’ għażla tas-sekwenza tal-vaċċini u vaċċini universali fuq quddiem tad-diskussjonijiet dwar l-istrateġija tal-kontroll tas-SARS-CoV-2. B'aktar minn 15-il mutazzjoni ta' dominju li torbot ir-riċettur (RBD) u numru ta' tħassir u sostituzzjonijiet antiġeniċi fid-dominju amino-terminal (NTD)43,44, BA.1, BA.2, BA.4 u BA.5 huma newtralizzat ħażin ħafna b'vaċċini ta 'l-ewwel ġenerazzjoni u minn antikorpi derivati ​​minn infezzjoni ta' qabel Omicron (Fig. 1). Barra minn hekk, intweriet il-ħarba mill-maġġoranza l-kbira tal-antikorpi monoklonali terapewtiċi attwali; fil-preżent, bebtelovimab biss — antikorp monoklonali li jimmira l-RBD tal-proteina spike — ġie rrappurtat li jżomm l-effikaċja tiegħu kontra l-varjanti kollha tas-SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Din il-'bidla' antiġenika kbira wasslet lil xi wħud biex jipproponu li n-nisel Omicron għandu jitqies bħala razza jew serotip separat meta mqabbel ma' nisel ta' qabel l-Omicron51,52. Importanti, il-kobor ta 'din il-bidla antiġenika hija riflessa f'dejta dwar l-effettività tal-vaċċin fid-dinja reali kontra infezzjonijiet u mard sintomatiku41,53-57. Dożi booster huma meħtieġa biex tinżamm kwalunkwe effettività tal-vaċċin kontra Omicron, li jnaqqas hekk kif it-titri tal-antikorpi jonqsu41,55. Tabilħaqq, l-effikaċja tal-vaċċin kontra mard sever għal Omicron baqgħet għolja 4 xhur wara doża booster u mbagħad naqset malajr, għalkemm it-tnaqqis kien inqas rapidu minn dak li deher wara t-tilqim primarju58. Minħabba t-tul qasir tal-immunità protettiva kontra l-infezzjoni Omicron bil-vaċċini attwali, ħafna manifatturi tal-vaċċini u akkademiċi qed jiffokaw fuq vaċċini tat-tieni ġenerazzjoni, bħal boosters speċifiċi għal Omicron monovalenti jew bivalenti59 (li qed jiġu skjerati fil-preżent), twassil tal-vaċċini fl-imnieħer għal jistimulaw immunità mukoża akbar60 jew approċċi ta’ vaċċin universali61. B'mod komuni mal-koronavirus umani staġjonali, il-punt sa fejn l-immunità akkwistata fit-tul tista' tipprevjeni infezzjoni mill-ġdid minn SARS-CoV-2 hija limitata minħabba taħlita ta' tnaqqis tal-antikorpi u drift antiġeniku tal-virus — l-akkwist inkrementali ta' mutazzjonijiet li jippermettu immuni evażjoni62,63. Minbarra l-bidliet fil-pass fl-antiġeniċità, l-evoluzzjoni tal-virus waqt infezzjonijiet persistenti ppermettiet li SARS-CoV-2 jakkumula mutazzjonijiet multipli fil-kuntest ta’ infezzjonijiet waħda jew ftit fit-tul, li jikkontribwixxu għal avvenimenti ta’ bidla antiġenika meta dawn il-varjanti jmorru fuq biex jinfettaw lil ħaddieħor (Kaxxa 1).

Kaxxa 2

SARS-CoV-2 rikombinanti

Meta żewġ viruses RNA jinfettaw flimkien l-istess ċellula fi ħdan individwu, ikun hemm ċans kbir waqt ir-replikazzjoni tal-ġenoma li l-polimerażi taqleb minn mudell ta’ sekwenza tal-ġenoma waħda għall-ġenoma eterologu. Dan jirriżulta f'virus rikombinanti b'parti mill-ġenoma tiegħu minn 'ġenitur' wieħed u s-sekwenza ġenomika li jifdal mill-ieħor (ara l-figura, parti a). Diversi nisel rikombinanti ġew identifikati f'postijiet differenti u nnominati mis-sistema ta 'klassifikazzjoni PANGO mill-2020 (ref. 10), identifikabbli mill-prefiss tan-nisel 'X-'. Ir-rikombinanti ġew identifikati mingħajr ambigwità meta varjanti ġenetikament distinti, bħal żewġ varjanti ta' tħassib, ikkoċirkolaw b'mod temporanju li wasslu għal ko-infezzjonijiet. Pereżempju, l-ewwel nisel rikombinanti assenjat, XA, kien rikombinanti bejn Alpha (B.1.1.7) u n-nisel li kien qed jiċċirkola qabel fir-Renju Unit, B.1.177 (ref. 202). XC kien rikombinanti bejn Alpha u Delta misjub fil-Ġappun203. Mill-bidu tal-2022, in-numru ta’ rikombinanti identifikati żdied malajr, li x’aktarx kien minħabba livelli għoljin ta’ koċirkolazzjoni bejn Delta u BA.1, jew BA.1 u BA.2, f’ħafna pajjiżi fi żmien ta’ tneħħija gradwali. tar-restrizzjonijiet COVID-19. Spjegazzjoni oħra hija kunfidenza aħjar fl-identifikazzjoni ta 'rikombinanti, minħabba diverġenza ogħla ta' sekwenza fost il-ġenomi ta 'Delta, BA.1, u BA.2. Eżempju wieħed ta' rikombinanti huwa XD — rikombinant Delta × BA.1 li nstab għall-ewwel darba f'Jannar 2022 fi Franza204. XD għandu żewġ breakpoints tal-ġenoma, b'sinsla u parti mid-dominju amino-terminal tal-proteina spike minn Delta u l-bqija tal-proteina spike minn BA.1 (ara l-figura, parti b). Funzzjonalment, XD intwera li għandu fenotip ta’ patoġeniċità intermedja bejn BA.1 u Delta fi ġrieden transġeniċi li jesprimu l-enzima 2 li jikkonvertu l-angiotensin umana (ACE2) taħt il-kontroll tal-promotur tal-keratin 18, li jikkawża telf moderat ta’ piż, li jissuġġerixxi parti mid-differenzjali fenotip tal-patoġeniċità tal-gerriema tal-mappa Delta u BA.1 barra l-proteina spike204. It-tieni rikombinant notevoli fir-Renju Unit huwa l-XE rikombinanti BA.1 × BA.2, li nstab għall-ewwel darba fl-Ingilterra fid-19 ta’ Jannar 2022. Qabel ma kien ikkompetit minn BA.5, XE kien jinkludi aktar minn 2,500 ġenoma, l-aktar mir-Renju Unit. , u dejta preliminari tissuġġerixxi żieda modesta fir-rata ta 'tkabbir meta mqabbla ma' BA.2 (ref. 205).

L-FCS fl-emerġenza tal-varjant tas-SARS-CoV-2

Meta mqabbel ma' arboviruses magħrufa oħra, karatteristika unika ta' SARS CoV-2 hija l-preżenza ta' FCS fi ħdan il-proteina ta' spike tagħha li tista' tinqasam bil-furin. L-FCSs huma madankollu preżenti f'ħafna koronavirus beta oħra tas-sottoġeneri Embecovirus u Merbecovirus, bħall-koronavirus uman OC43, il-koronavirus uman HKU1, u l-koronavirus tas-sindromu respiratorju tal-Lvant Nofsani (Fig. 2a). Is-SARS-CoV-2 FCS intwera li huwa vitali għall-aħjar replikazzjoni tal-virus fiċ-ċelloli tal-passaġġ tan-nifs tal-bniedem64, it-trażmissibbiltà19,21 u l-patoġeniċità65. Furin, protease ospitanti, huwa l-aktar abbundanti fl-apparat Golgi, li jippermetti l-qsim waqt it-traffikar tal-virus lejn il-wiċċ taċ-ċellula66. Issa huwa ċar, madankollu, li l-FCS tal-varjanti bikrija ta' SARS-CoV-2 ma kienx ottimali u mhux maqsum b'mod effiċjenti minn furin19,24,65. Interessanti, wieħed mir-rwoli deskritti għall-mutazzjoni ta 'sostituzzjoni bikrija, spike D614G, kien qsim ta' spike mtejjeb b'mod modest (revedut fid-dettall qabel). Għadd ta' varjanti sussegwenti ta' SARS-CoV-2 jesgħu mutazzjonijiet ħdejn l-FCS, li jżidu n-numru ta' residwi bażiċi ta' aċidi amminiċi — is-sit magħruf ta' rikonoxximent għall-furin; pereżempju, Alpha, Mu, u Omicron fihom il-mutazzjoni FCS P681H44,67,68, li hija mbassra li żżid l-attività tal-qsim. Barra minn hekk, mutazzjoni differenti fl-istess pożizzjoni, P681R, ittejjeb ir-replikazzjoni u l-patoġeniċità tad-Delta VOC23,30,69 (Fig. 2b). Ta 'min jinnota, Omicron fih P681H, kif ukoll il-mutazzjoni ulterjuri N679K44, li flimkien tirriżulta f'FCS19,23–25,32,70 ottimizzat. Importanti, madankollu, l-ottimizzazzjoni tas-sit tal-furin waħedha ma ssaħħaħx it-trażmissibbiltà jew ir-replikazzjoni ta' SARS-CoV-2 u tista' tkun ta' detriment għat-trażmissjoni effiċjenti tal-virus27, u tindika li mutazzjonijiet addizzjonali li jidhru f'dawn il-varjanti huma meħtieġa għal replikazzjoni u trażmissjoni ottimizzati. Il-mekkaniżmu eżatt li bih il-mutazzjonijiet FCS osservati jtejbu l-qsim tal-furin jibqa 'suġġett ta' dibattitu. Għalkemm hemm evidenza pjuttost qawwija li P681R itejjeb direttament l-ingaġġ tal-furin u l-qsim tas-sit S1-S219,24,69, il-konsegwenza funzjonali ta 'P681H71 hija inqas ċara. Mekanistikament, huwa probabbli rilevanti li l-pożizzjoni T678 tal-proteina spike, li tinsab qrib ir-residwu P681, tista 'tiġi modifikata wara t-traduzzjoni b'sit ta' glycosylation O-linked–74. Prolines downstream huma magħrufa li jippromwovu glycosylation O-linked; għalhekk, spjegazzjoni alternattiva tista 'tkun li t-tneħħija ta' P681, aktar milli ż-żieda tal-histidine per se, twassal għal telf tas-sit ta 'glycosylation potenzjalment li jfixkel il-furin u titjib assoċjat tal-qsim. Tagħrif riċenti dwar il-bijoloġija Omicron sfida l-ipoteżi li t-titjib tal-qsim tal-ispike huwa essenzjali għal żieda fit-trażmissjoni virali. In-nisel Omicron kollha fihom P681H u N679K43,44, li waħedhom, jew flimkien, itejbu l-qsim tas-sit S1–S2 fil-proteina spike tat-tip selvaġġ 32,70. Madankollu, fil-kuntest tal-proteina sħiħa tal-Omicron spike, evidenza ta 'tali qsim imtejjeb hija inqas ċara, b'xi studji li jsibu li l-junction S1-S2 tidher aktar maqtugħa ħażin milli f'VOCs preċedenti50,75, filwaqt li oħrajn juru effiċjenza tal-qsim komparabbli ma' dik. tad-Delta32,76,77. Irrispettivament mill-fenotip tal-qsim, ħafna gruppi ddeskrivew kif Omicron huwa kapaċi jutilizza b'mod effiċjenti mogħdija alternattiva tad-dħul taċ-ċelluli. Tabilħaqq, filwaqt li l-VOCs preċedenti bħal Delta jiddependu ħafna mill-priming tal-fużjoni permezz ta’ transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) fil-wiċċ taċ-ċellula, Omicron huwa wkoll kapaċi li jkun ipprajmat b’mod effiċjenti minn proteases endosomali, bħal cathepsins, b’mod simili għal SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Dan il-mekkaniżmu alternattiv huwa ipotetizzat li huwa parzjalment responsabbli għas-severità mnaqqsa ta 'Omicron, għall-inqas f'mudelli ta' annimali gerriema32,75,78,80,81, minħabba fusoġeniċità aktar baxxa u tropiżmu tat-tessuti potenzjalment mibdul, bi preġudizzju lejn infezzjoni tal-passaġġ respiratorju ta 'fuq fuq il-passaġġ respiratorju t'isfel. Diversi studji ssuġġerew mekkaniżmi molekulari għal din il-fusoġeniċità mnaqqsa u rotta tad-dħul mibdula, inklużi mutazzjonijiet fl-RBD spike ta 'Omicron31,82, H655Y83 jew mutazzjonijiet fid-dominju S231,32,76, speċifikament N969K32, għalkemm huwa kontenzjuż jekk din il-karatteristika hijiex konservata madwar in-nisel Omicron kollu32,84. Madankollu, in-nisel Omicron ikomplu juru trażmissibbiltà għolja, tal-inqas ekwivalenti għal dik ta' Delta85,86, li jimplika diżakkoppjar potenzjali bejn l-effiċjenza tal-qsim tal-furin u l-fusoġeniċità u l-kontribuzzjonijiet tagħhom għat-trażmissjoni tal-virus. Lil hinn mis-sit S1–S2, il-betacoronaviruses jeħtieġu wkoll qsim tat-tieni sit tal-qsim tal-protease, magħruf bħala s-sit S2′. Wara l-qsim tas-sit S1–S2 u t-twaħħil tar-riċettur kognat, is-sit S2′ jiġi espost fid-dominju S2 tal-proteina spike87. Il-qsim ta' S2′ jillibera direttament il-peptide tal-fużjoni, li jwassal għall-fużjoni tal-membrana virus-host88–90. Għad-dħul tas-SARS-CoV-2 fiċ-ċelluli tal-passaġġi tal-arja, dan is-sit huwa preferenzjali mqassam minn serine proteases ospitanti, bħal TMPRSS2, iżda jista' alternattivament jinqasam minn cathepsins endolyosomal19,91. Numru ta’ artikli reċenti ssuġġerew li l-varjazzjoni fl-NTD ta’ SARS-CoV-2, partikolarment permezz ta’ remodeling ta’ ħoloq esterni permezz tal-akkwist ta’ tħassir jew inserzjonijiet, tista’ tinfluwenza allosterikament kemm il-qsim S1–S2 kif ukoll il-qsim ta’ S2′, u għalhekk fużjoni92–94. B'mod ġenerali, ir-relazzjoni bejn l-użu tal-protease, l-effiċjenza tal-qsim S1–S2, it-tropiżmu, il-patoġeniċità u t-trażmissibbiltà tas-SARS CoV-2 hija kumplessa ħafna, u, xi drabi, ir-riżultati fost l-istudji kienu inkonsistenti. Għalhekk aktar xogħol huwa meħtieġ biex jitnaqqsu dawn il-lakuni fl-għarfien u biex din is-sistema tinftiehem bis-sħiħ.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Proteini oħra strutturali u mhux strutturali u infettività

Diversi studji reċenti investigaw il-konsegwenza ta 'mutazzjonijiet fil-proteini strutturali minbarra l-proteina spike, inklużi proteini tal-membrana (M), envelope (E) u nukleokapsid (N). In-nisel B.1.1 huwa definit minn par ta 'sostituzzjonijiet fil-proteina N - R203K u G204R. Varjanti derivati ​​minn B.1.1 (bħal Alpha, Gamma, u Omicron) wirtu l-istess mutazzjonijiet, filwaqt li Delta u Beta evolvew b'mod indipendenti R203M u T205I, rispettivament, bi proprjetajiet funzjonali konverġenti. Speċifikament, dawn il-mutazzjonijiet intwerew li jżidu l-infettività virali95-97, għalkemm il-mekkaniżmu eżatt ta 'azzjoni jibqa' kkontestat. Min-naħa l-waħda, dejta minn assaġġ ibbażat fuq reporter ibbażat fuq partiċelli bħal virus95 issuġġeriet li dawn il-mutazzjonijiet iżidu direttament il-formazzjoni tal-partiċelli tal-virus, filwaqt li rapport ieħor issuġġerixxa rwol għall-fosforilazzjoni tal-proteina N li tippermetti restrizzjoni tal-ħarba mill-kinase GSK3 (ref. 97 ). Spjegazzjoni alternattiva hija li l-mutazzjonijiet R203K u G204R jintroduċu sit ġdid ta’ regolazzjoni tat-traskrizzjoni fin-nofs tal-ġene N, li jippermetti l-espressjoni ta’ forma maqtugħa ta’ proteina N (imsejħa 'N*' jew 'N.iORF3'), li tista' ittejjeb l-infettività tal-virus permezz ta' antagoniżmu mtejjeb ta' interferon98,99. Interessanti, hemm bosta eżempji oħra ta’ nisa SARS-CoV-2 li jevolvu sekwenzi ġodda ta’ regolamentazzjoni tat-traskrizzjoni li jistgħu jirriżultaw fl-espressjoni ta’ prodotti ta’ proteini maqtugħin, jew fil-qafas jew barra mill-qafas, l-aktar prominenti fi proteini mhux strutturali 16 (NSP16)98.

Flimkien mal-proteina N, mutazzjonijiet fil-proteini M u E ġew implikati wkoll fil-modulazzjoni tal-infettività tas-SARS-CoV-2. Sostituzzjonijiet fil-proteini M u E ta 'BA.1 (Omicron) intwerew li jnaqqsu d-dħul taċ-ċelluli ta' partiċelli simili għall-virus, għalkemm dawn il-mutazzjonijiet huma kkumpensati minn aktar sostituzzjonijiet fil-proteini S u N100. Il-proteini E tal-koronavirus għandhom diversi funzjonijiet, li waħda minnhom hija li jaġixxu bħala kanal tal-katjoni, potenzjalment fi ħdan il-kompartimenti tar-retikulu endoplasmiku (ER) u Golgi biex jirregolaw stadji multipli taċ-ċiklu tal-ħajja virali101. Intwera li l-mutazzjoni T9I misjuba fil-proteina Omicron E tattenwa din l-attività tal-kanal joniku in vitro102, għalkemm il-konsegwenzi funzjonali tagħha mhumiex ċari. Għalkemm ORF1ab jagħmel żewġ terzi tal-ġenoma tas-SARS-CoV-2, jibqa' r-reġjun fejn l-impatt tal-mutazzjonijiet varjanti huwa l-inqas mifhum. Eċċezzjoni waħda hija tħassir fil-pożizzjonijiet 106-108 fi ħdan NSP6, mutazzjoni li hija kkonservata fost il-VOCs kollha ħlief Delta. NSP6 hija proteina transmembrana multipass assoċjata mal-formazzjoni tal-organelle tar-replikazzjoni tal-koronavirus — l-istruttura membranuża derivata mill-ER li hija prodotta waqt l-infezzjoni, li tipprovdi kompartiment għar-replikazzjoni tal-RNA virali protett mill-immunità intrinsika103. Studju reċenti wera li NSP6 jifforma omodimeri u jimmedja l-formazzjoni ta' 'ER biż-żippijiet' — kanali tal-membrana dojoq u esklussivi li jgħaqqdu 'vesicles b'membrana doppja', li huma s-sit primarju tar-replikazzjoni tal-ġenoma virali103. Instab li t-tħassir 106-108 f'NSP6 isaħħaħ speċifikament il-formazzjoni ta 'dan l-ER biż-żippijiet, li jindika adattament potenzjali speċifiku għall-ospitant. Il-mekkaniżmu eżatt ta 'dan it-titjib għad irid jiġi eluċidat, għalkemm l-awturi tal-istudju postulaw li t-tħassir tneħħi sit putattiv ta' glycosylation O-linked. Fil-preżent għadu mhux ċar għaliex Delta u diversi varjanti oħra qatt ma ġew osservati li kisbu dan l-adattament minkejja l-faċilità li biha jista’ jseħħ dan it-tħassir. Lil hinn mill-proteini strutturali u ORF1ab, hemm xi evidenza limitata ħafna li turi bidliet adattivi fil-proteini aċċessorji, li hija koperta aktar tard f'din ir-Reviżjoni. Sfortunatament, il-karatterizzazzjoni sperimentali ta' mutazzjonijiet mhux spike u kwalunkwe adattamenti assoċjati għall-bnedmin f'varjanti ta' SARS-CoV-2 għadha ferm lura minn dik tal-proteina spike. Dan huwa dovut għal għadd ta’ fatturi, inkluż l-ubiquitousness tat-teknoloġija tal-psewdovirus użata biex tistudja l-fenotipi spike meta mqabbla mal-kumplessità teknika tal-ġenetika inversa (ġeneralment meħtieġa għal studji viroloġiċi ta’ mutazzjonijiet mhux spike) u l-iskarsezza ta’ sistemi in vitro għall-investigazzjoni mhux -spike proteini. Jidher ċar mix-xogħol attwali li l-adattamenti mhux spike jikkontribwixxu fil-biċċa l-kbira għall-idoneità u l-patoġeniċità tal-virus, u l-iżvilupp kontinwu ta 'sistemi għall-istudju ta' dawn ir-reġjuni huwa vitali għar-riċerka kontinwa.

Reazzjonijiet taċ-ċelluli T u ħarba antiġenika

Iċ-ċelloli T huma parti kbira mir-rispons immuni adattiv għall-infezzjoni SARS-CoV-2, b'rispons profond taċ-ċelluli CD4+ T u CD8+ T osservat fil-biċċa l-kbira tal-individwi infettati104. Diversi studji jissuġġerixxu rwol importanti għall-immunità taċ-ċelluli T fil-protezzjoni minn COVID sever-19, għalkemm dan x'aktarx li jkun aktar sfumat u kumpless mill-korrelazzjoni karatterizzata sew tal-protezzjoni mill-infezzjoni tar-risponsi newtralizzanti tal-antikorpi105,106. Għalkemm ir-risponsi taċ-ċelluli T helper CD4+ x'aktarx ikunu importanti ħafna għall-ġenerazzjoni tal-antikorpi, l-importanza taċ-ċelluli T fit-tnaqqis tas-severità tal-mard tista' tkun relattivament aktar importanti f'xenarji fejn ir-risponsi tal-antikorpi newtralizzanti huma mnaqqsa jew għadhom ma jinstabux. L-induzzjoni bikrija ta' ċelluli T speċifiċi ta' SARS-CoV-2- tidher aktar ta' spiss f'infezzjonijiet ħfief milli f'infezzjonijiet severi107, u ċ-ċelluli CD{8+T jistgħu jkunu partikolarment importanti fit-tnaqqis ta' riżultati severi f'pazjenti b'defiċjenza taċ-ċelluli B108. Barra minn hekk, rispons taċ-ċelluli CD8+ T li jiffunzjona bis-sħiħ jiġi mobilizzat ġimgħa wara l-ewwel doża tal-vaċċin mRNA BNT162b2 (Pfizer–BioNTech), fi żmien meta l-antikorpi newtralizzanti mhumiex indotti għal kollox, u b'hekk titqajjem il-possibbiltà li vaċċin bikri- protezzjoni indotta tista' tkun l-aktar dipendenti fuq ċelluli T109.

Fig. 1|Proprjetajiet ta' sostituzzjonijiet jew tħassir ta' aċidi amminiċi f'varjanti ta' tħassib magħżula ta' SARS-CoV-2

Minħabba r-rwol integrali taċ-ċelluli T fl-immunità tas-SARS-CoV-2, jeżisti l-potenzjal għal pressjoni selettiva li twassal għall-ħarba taċ-ċelluli T, għalkemm il-punt sa fejn il-mutazzjonijiet tas-SARS-CoV-2 jaffettwaw iċ-ċelluli T bħalissa huwa mifhum ħażin. Ir-reazzjonijiet taċ-ċelluli T funzjonali huma diretti kontra proteini multipli tal-virus, bil-kobor tar-rispons jikkorrelata mal-livelli tal-espressjoni tal-proteini virali. Jiddominaw tweġibiet għal proteina spike, proteina N, u proteina M, b'risponsi apprezzabbli dehru wkoll kontra ORF3a u l-proteini mhux strutturali NSP3 u NSP12 (ref. 110). Peress li r-rispons taċ-ċelluli T jimmira lejn epitopi madwar il-ġenoma tas-SARS-CoV-2, il-footprints tal-ħarba taċ-ċelluli T huma mqassma b'mod aktar wiesa' minn bidliet immexxija mill-antikorpi, li huma kkonċentrati fi ħdan epitopi dominanti tal-proteina spike (Fig. 3) . Ftit studji ddokumentaw evoluzzjoni intrahost fi ħdan epitopi taċ-ċelluli T, li jservu bħala evidenza diretta tal-ħarba taċ-ċelluli T. Mutazzjonijiet fi ħdan epitopi CD8+ fil-proteina N (M322I u L331F), proteina M (L90F), u l-proteina spike (L270F) ġew innutati fi ħdan varjanti minoritarji fi studju wieħed waqt infezzjonijiet akuti, li rriżultaw f'telf ta 'epitopi speċifiċi. tweġibiet111. Infezzjonijiet fit-tul ta' SARS-CoV-2 f'ospiti immunokompromessi jistgħu joffru opportunitajiet akbar għall-ħarba taċ-ċelluli T, bħall-eżempji deskritti b'mod estensiv fl-infezzjoni tal-HIV-1112. L-emerġenza tal-mutazzjoni NSP3 T504P li tirriżulta f'telf ta' rispons tal-epitopi CD8+ ġiet irrappurtata f'diversi individwi b'defiċjenza immuni umorali indebolita iżda rispons taċ-ċelluli T ippreservat fil-kuntest ta' infezzjoni kronika minn SARS-CoV-2113, 114. Dawn is-sejbiet huma limitati għal ftit każijiet, li juru l-ħtieġa għal studji ta 'koorti aktar prospettivi li jevalwaw b'mod sistematiku r-riskju ta' ħarba taċ-ċelluli T f'ċerti popolazzjonijiet ta 'pazjenti. Diversi mutazzjonijiet fi ħdan epitopi taċ-ċelluli CD8+ T tal-proteina immunodominanti ORF3a u N li jirriżultaw f'telf sħiħ ta' rikonoxximent qamu b'mod indipendenti f'nisel multipli ta' SARS-CoV-2115. Fost dawn hemm il-proteina N P13L, preżenti f'Omicron fi ħdan epitope CD8+ ristrett B*27:05. Minħabba l-ipoteżi li l-VOCs joħorġu f'infezzjonijiet kroniċi, huwa jitħajjar li wieħed jispekula li l-preżenza ta 'P13L fl-Omicron VOC tirrifletti għażla minħabba pressjoni taċ-ċelluli T waqt infezzjoni kronika, minbarra l-kostellazzjoni ta' mutazzjonijiet ta 'spike li x'aktarx huma mmexxija mill-pressjoni tal-antikorpi. . L452R misjub f'Delta, Epsilon, Kappa, u l-varjanti tal-proteini spike BA.4/BA.5 jirriżulta fit-telf ta' rispons A*24:02-CD8+ ristrett116. Is-sostituzzjoni spike P272L qamet f'diversi nisa madwar id-dinja, u twassal għal telf ta' epitope dominanti HLA A*02:01 CD8+ ristrett117. Ir-rwol li għandhom iċ-ċelluli T biex imexxu din il-bidla, minbarra l-evażjoni tal-antikorpi u l-affinità msaħħa tal-irbit tal-ACE2-, huwa inċert. Mutazzjonijiet oħra ta' spike fil-VOCs li ġew assoċjati mat-telf ta' risponsi speċifiċi ta' CD4+ jinkludu L18F, D80A, u D215G f'Beta, u D1118H f'Alpha118,119. Il-grad sa liema dawn l-osservazzjonijiet jirrappreżentaw ukoll effetti inċidentali fuq ir-rispons taċ-ċelluli T b'mutazzjonijiet immexxija minn pressjonijiet oħra bħalissa mhux magħruf. Minkejja t-telf ta 'dawn ir-risponsi speċifiċi, bosta studji juru li r-rispons ġenerali taċ-ċelluli T indott minn infezzjonijiet u vaċċini tal-ewwel ġenerazzjoni huwa ppreservat kontra l-biċċa l-kbira tal-VOCs105,118-120. Anke l-mutazzjonijiet estensivi fil-proteina spike Omicron jirriżultaw biss fi tnaqqis modest ta' inqas minn 30% fit-tweġibiet totali CD4+ u CD{8+, b'varjabbiltà interindividwali konsiderevoli119,120. Il-biċċa l-kbira tar-risponsi tal-epitopi tas-CD4+ bi spike ta' frekwenza għolja huma ffukati fuq reġjuni diskreti tal-NTD, it-tarf tal-karbossi, u r-reġjuni tal-proteini tal-fużjoni, bi ftit ħafna fl-RBD110. M'hemm l-ebda hotspots ċari ta' spike CD8+ epitopi110. Mutazzjonijiet ikkonċentrati fis-spike RBD u NTD misjuba f'ħafna VOCs li huma maħsuba li huma mmexxija minn evażjoni tal-antikorpi u żieda fl-affinità tal-irbit tal-ACE2-għalhekk jista' jkollhom impatt limitat fuq ir-rispons ġenerali taċ-ċelluli T. Għalhekk, il-biċċa l-kbira tal-epitopi taċ-ċelluli T huma kkonservati f'VOCs differenti, u dan x'aktarx jikkontribwixxi għall-effettività tal-vaċċin ippreservata kontra l-isptar u l-mewt b'Omicron li jidher wara t-tieni doża u wara t-tielet doża meta mqabbel mal-ebda tilqim121. Ir-raġuni ewlenija l-oħra għall-impatt modest ta 'varjanti fuq l-immunità taċ-ċelluli T hija l-wisa' ta 'rispons iġġenerat, b'kull tweġibiet ta' mmuntar għal 30-40 epitopi wara l-infezzjoni110. Fil-livell tal-popolazzjoni, hemm ukoll eteroġeneità ferm akbar fir-rispons taċ-ċelluli T minn immunità tal-antikorpi minħabba diversi polimorfiżmi preżenti fil-ġeni HLA tal-bniedem. Fuq livell individwali, madankollu, kien irrappurtat tnaqqis sinifikanti fir-risponsi ta' CD8+ speċifiċi għal spike għal Omicron f'~15% ta' donaturi konvalexxenti u mlaqqma117, bi studju ieħor li jinnota telf ta' aktar minn 50% ta' CD{{88} } Reazzjonijiet taċ-ċelluli T u CD8+ T f'~20% tal-individwi ttestjati122. Għalkemm il-ġeneralizzazzjoni ta 'dawn ir-riżultati hija limitata minn daqsijiet żgħar ta' kampjuni u d-distribuzzjoni HLA tal-popolazzjonijiet studjati, madankollu tenfasizza l-impatt potenzjali tal-VOCs fuq ir-risponsi taċ-ċelluli T f'ċerti individwi li għandhom immunità speċifika għal spike ġġenerata biss permezz tat-tilqim. Jidher probabbli li l-evażjoni tal-antikorpi u t-trażmissibbiltà msaħħa se jkomplu jkunu mutur akbar ta 'VOCs emerġenti minn ħarba sinifikanti taċ-ċelluli T. Huwa diffiċli li wieħed ibassar jekk hux se naraw it-telf bil-mod u sekwenzjali tal-epitopi CD8+ maż-żmien, simili għal adattament fit-tul fl-influwenza H3N2. Il-ħarba taċ-ċelluli T tista' sseħħ permezz ta' diversi mekkaniżmi98. Bidliet fl-aċidi amminiċi fi ħdan l-epitopi jew ir-reġjuni tal-ġenb jistgħu jfixklu l-ipproċessar tal-antiġen, u l-bidliet fir-residwi tal-ankra jistgħu jinterferixxu mal-irbit tal-kumpless maġġuri tal-istokompatibilità (MHC) mal-epitopi123. Dawn iż-żewġ mekkaniżmi jistgħu jirriżultaw f'telf irriversibbli tar-rispons taċ-ċelluli T għal epitope partikolari. Bidliet li jfixklu l-irbit tar-riċettur taċ-ċelluli T mal-kumpless peptide-MHC jistgħu, għall-kuntrarju, jirriżultaw f'ħarba parzjali jew kompleta. Dan ix-xenarju tal-aħħar jista' jingħeleb ukoll permezz ta' reazzjonijiet de novo taċ-ċelluli T bl-użu ta' repertorji alternattivi tar-riċetturi taċ-ċelluli T, kif deskritt qabel fl-infezzjoni tal-HIV-1124.

Minbarra l-ħarba potenzjali taċ-ċelluli T, SARS-CoV-2, bħal ħafna viruses oħra, jirregola direttament l-espressjoni tal-MHC klassi I (MHC-I) fuq ċelluli infettati biex jevadi r-rikonoxximent taċ-ċelluli T, l-aħjar deskritt għall-proteina aċċessorja ORF8 ( refs. 125,126). ORF7a (kif ukoll ORF3a u ORF6 (refs. 127,128)) ġie rrappurtat ukoll li jirregola MHC-I (refs. 128,129), għalkemm mhuwiex ċar jekk dan huwiex effett speċifiku jew sempliċement ir-riżultat ta 'frammentazzjoni Golgi mhux speċifika130. Xogħol reċenti wera li s-sostituzzjonijiet komuni li dehru fil-VOCs ma jbiddlux l-abbiltà ta’ ORF8 li jrażżan l-espressjoni ta’ MHC-I, ħlief codon ta’ waqfien prematur fl-aċidu amminiku 27 f’Alfa, li jirriżulta fl-espressjoni ta’ forma maqtugħa u mhux funzjonali ta’ ORF8. (refs. 126,131). Minkejja l-qtugħ ta 'ORF8, fil-kuntest ta' infezzjoni, Alpha xorta jirregola l-espressjoni MHC-I, li jimplika li dan il-varjant, jew possibilment SARS-CoV-2 b'mod aktar ġenerali, evolva mekkaniżmi żejda biex jinibixxi din il-mogħdija126.

Fig. 2|Is-sit tal-qsim tal-furin u s-suċċess tal-varjant

Immunità innata u varjanti ta' SARS-CoV-2

L-immunità innata hija parti integrali mid-difiża tal-host kontra l-patoġeni, bi rwol ewlieni fil-kontroll virali bikri u l-irfinar tar-risponsi immuni adattivi. Ir-risponsi immuni naturali huma partikolarment kritiċi kontra viruses ġodda, bħal patoġeni żoonotiċi, li normalment ma jkunx hemm immunità adattiva pre-eżistenti għalihom. Huwa sorprendenti meta virus żoonotiċi ġodda huma effettivi biex jinfirxu bejn il-bnedmin permezz ta 'antagoniżmu effettiv ta' difiżi ospitanti intrinsika, minkejja replikazzjoni u trażmissjoni b'suċċess riċenti fi speċi ospitanti relatati mill-bogħod, bis-sistema immuni intrinsika tagħha tipikament diverġenti. Konsegwenza tar-robustezza tas-sistema immuni intrinsika tal-bniedem hija li l-proporzjon ta’ viruses żoonotiċi li jkomplu jikkawżaw pandemiji huwa estremament baxx, u proprjetajiet li evolvew fl-ispeċi ġibjun tas-SARS-CoV-2, speċifikament tropiżmu ospitanti ġeneralista ( li ġara li jinkludu bnedmin) flimkien mal-akkwist tal-FCS tagħha fil-proteina spike, possibbilment fi speċi ospitanti intermedja, kienu karatteristiċi kritiċi biex tinbeda l-pandemija tal-COVID-19. Ta’ min jinnota li l-virus SARS SARS-CoV relatat ma stabbilixxax ruħu fil-popolazzjoni umana, minkejja li kien ukoll trażmissibbli ħafna, il-qerda tiegħu hija attribwita għal tixrid inqas asintomatiku meta mqabbel mas-SARS-CoV-2, li jagħmilha aktar faċli biex jiġi identifikat infezzjonijiet. Importanti, hekk kif ħarġu SARS-CoV-2 VOCs, deher ċar li qed jakkwistaw adattamenti biex jinfettaw lill-bnedmin b'mod aktar effiċjenti, u dan parzjalment huwa permezz ta' evażjoni immuni intrinsika msaħħa. Tabilħaqq, Alpha133,134 u VOCs77,135,136 aktar riċenti evolvew sensittività mnaqqsa għall-interferons, konsistenti ma 'din hija pressjoni selettiva ewlenija għat-trażmissjoni tal-virus fil-bnedmin. B'mod sorprendenti, aktar milli jadattaw biex jantagonizzaw speċifikament il-proteini umani, Alpha u Omicron sublineages BA.4 u BA.5 parzjalment kisbu dan billi rregolaw l-espressjoni ta 'immunità intrinsika li jrażżnu proteini virali, partikolarment il-proteina ORF6 (ref. 77). ORF6 jinibixxi t-trasport nukleari ta 'fatturi ta' traskrizzjoni, inklużi STAT1 u IRF3 (ref. 137), li jikkontrollaw l-espressjoni ta 'proteini antivirali u medjaturi pro-infjammatorji solubbli. Alpha tejbet ukoll l-espressjoni ta’ ORF9b (li jinibixxi s-sinjalar downstream ta’ RNA sensing138) u proteina N (li sekwestra l-RNA virali biex tevita l-attivazzjoni ta’ mekkaniżmi sensing98), kif ukoll espressjoni de novo ta’ N*/N.iORF3 – l-amino-terminally forma maqtugħa ta 'proteina N, li turi xi antagoniżmu ta' interferon iżda hija espressa f'livelli baxxi98. Livelli miżjuda ta 'dawn il-proteini x'aktarx huma r-riżultat ta' mutazzjonijiet f'reġjuni regolatorji li jimmodulaw is-sintesi ta 'RNA subgenomic u l-espressjoni tal-proteini. Dan jenfasizza l-importanza ta 'bidliet barra l-proteina spike fid-determinazzjoni tal-proprjetajiet VOC, partikolarment f'reġjuni regolatorji. B'mod kritiku, mutazzjonijiet fis-sekwenza Kozak tal-proteina N li huma mistennija li jinfluwenzaw l-espressjoni tal-proteina Alpha N u l-proteina ORF9b li tikkoinċidi jidhru wkoll fil-VOCs dominanti Delta u Omicron, iżda l-impatt sħiħ tagħhom fuq l-antagoniżmu immuni innat f'dawn il-VOCs għad irid jiġi determinat. . Ir-relazzjoni bejn SARS-CoV-2 u l-immunità innata hija kumplessa ħafna. Pereżempju, l-antagonist virali ORF9b jidher li huwa rregolat b'mod negattiv permezz ta 'fosforilazzjoni minn kinases ospitanti, li jissuġġerixxi l-inibizzjoni immuni intrinsika tiegħu tista' tintefa f'xi punt waqt l-infezzjoni, forsi ladarba r-risponsi tal-host huma attivati ​​f'ċelloli infettati133. Tali mekkaniżmu ta 'swiċċ infjammatorju, li essenzjalment jirregola r-risponsi tal-host għall-infezzjoni, jista' jmexxi s-sintomoloġija u t-tixrid virali sussegwenti billi jbiddel l-attivazzjoni ċellulari.

Mill-inqas 15-il proteina SARS-CoV-2 ġew ssuġġeriti li jikkontribwixxu għall-antagoniżmu tar-risponsi intrinsiċi sal-lum (reveduti fid-dettall x'imkien ieħor139,140). Dawn il-proteini tipikament ġew identifikati permezz ta' skrins ta' reporter li fihom il-proteina ta' interess SARS-CoV-2 hija espressa waqt rispons immuni innat in vitro simulat u l-kapaċità tagħha li antagonizza r-rispons hija evalwata. Esperimenti bħal dawn tipikament ma jipprovdux għarfien mekkanistiku iżda huma effettivi biex jiskopru funzjonijiet ġodda tal-proteini. Bosta mill-VOCs juru bidliet fl-aċidu amminiku f'ħafna mill-proteini implikati bħala antagonisti tas-sistema immuni intrinsika, inklużi NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8, u proteina N. Jekk dawn il-mutazzjonijiet tal-kodifikazzjoni jirriflettux adattamenti biex jantagonizzaw aħjar l-immunità intrinsika tal-bniedem għad irid jiġi stabbilit f'ħafna każijiet.

Barra minn hekk, il-kontribuzzjoni ta 'dawn il-proteini għall-fenotip VOC hija mifhuma ħażin, peress li dan jeħtieġ il-ġenerazzjoni bir-reqqa ta' mutanti isoġeniċi bl-użu ta 'ġenetika inversa u valutazzjoni tal-impatt tagħhom fuq ir-replikazzjoni, il-produzzjoni tal-interferon u s-sensittività. Minbarra li jnaqqsu l-induzzjoni tal-interferon, il-VOCs Alpha u Omicron huma aktar reżistenti għall-inibizzjoni mill-effetti antivirali tagħhom126,133–135,141. Dan ġie deskritt l-aħjar bħala li huwa relatat ma 'adattamenti ta' spike li jnaqqsu s-sensittività għal fatturi ta 'restrizzjoni transmembrana indotta minn interferon (IFITM)76,134,142. L-effett eżatt tal-proteini IFITM waqt ir-replikazzjoni ta' SARS-CoV-2 huwa kontenzjuż, b'xi studji li juru li l-proteini IFITM jinibixxu d-dħul ċellulari ta' SARS-CoV-2, b'mod simili għall-influwenza19,76,134,142, filwaqt li oħrajn jissuġġerixxu li f'xi kuntesti jtejbu l-infezzjoni, b'mod simili għal dak deskritt għal OC43 u HKU1 (refs. 76,134,143-145). Ir-rwol eżatt tal-proteini IFITM x'aktarx li jkun speċifiku għall-kuntest, bħall-mogħdija tad-dħul partikolari użata minn virus partikolari f'tip ta 'ċelluli partikolari jew linja taċ-ċelluli, l-użu ta' virus ħaj versus pseudovirus, u l-livell ta 'proteina IFITM espress. Membri tal-familja IFITM huma proteini transmembrane żgħar, stimulati bl-interferon li huma assoċjati ma 'membrani taċ-ċelluli differenti; IFITM1 uman huwa ġeneralment assoċjat ma 'membrani tal-wiċċ taċ-ċelluli, filwaqt li IFITM2 u IFITM3 huma aktar lokalizzati għal endosomes tard u bikrija, rispettivament76,146. Il-mekkaniżmu eżatt li bih il-proteini IFITM jaffettwaw id-dħul virali mhuwiex solvut għal kollox, iżda l-inibizzjoni tal-fużjoni tal-glikoproteini virali mal-membrani ospitanti huwa maħsub li huwa involut147,148. Diversi VOCs intwerew li għandhom gradi differenti ta 'sensittività għall-inibizzjoni jew it-titjib tal-proteini IFITM, ħafna drabi assoċjati ma' mogħdijiet ta 'dħul speċifiċi jew fenotipi ta' qsim tal-furin. Pereżempju, Omicron, li huwa aktar effiċjenti fid-dħul endosomali minn varjanti bikrija u VOCs oħra, jidher li juri inibizzjoni akbar (jew f'xi każijiet titjib) mill-proteini endosomali IFITM, għalkemm dan jidher li jiddependi ħafna fuq is-sistema taċ-ċelluli użata32, 76,145. Dan possibbilment huwa minħabba li Omicron jew ikollu jikkomprometti l-evażjoni innata minħabba l-evitar tal-immunità adattiva, partikolarment fil-kuntest ta 'antikorpi spike indotti mill-vaċċin jew ikollu jadatta biex juża proteini IFITM bħala kofatturi għad-dħul. Għadu mhux ċar kif antagoniżmu msaħħaħ tal-immunità intrinsika jista' jinfluwenza t-trażmissjoni tal-virus. Aħna nipoteżi li l-kapaċità tas-SARS-CoV-2 li jinfirex b'mod effiċjenti hija marbuta b'mod qawwi mal-kapaċità tiegħu li jevadi u jantagonizza r-risponsi immuni intrinsiċi fl-ewwel ċelluli li jiltaqgħu mal-virus fil-passaġġ tan-nifs. Tabilħaqq, l-effiċjenza ta 'avvenimenti ta' infezzjoni hija mistennija li tinfluwenza t-tixrid virali permezz tal-passaġġ tan-nifs u għalhekk il-probabbiltà li tinżera infezzjoni produttiva. Ir-risponsi tal-interferon tat-Tip I intwerew li huma importanti fid-determinazzjoni tal-effiċjenza tal-infezzjoni u r-riżultat għal viruses oħra, u ġew ikkaratterizzati tajjeb għall-infezzjoni lentivirali tal-macaques149.

Fl-aħħarnett, il-fatt li fil-preżent kull VOC evolva b'mod indipendenti minn virus antenati li jiċċirkola kmieni matul il-pandemija jfisser li kull VOC ħa triq mutazzjonali differenti biex jakkwista adattamenti distinti għall-bnedmin. Bħala konsegwenza, il-VOCs, jew tabilħaqq varjanti oħra ta' SARS-CoV-2, jistgħu potenzjalment jerġgħu jikkombinaw biex jgħaqqdu adattamenti kodifikati b'mod indipendenti u għalhekk vantaġġi fenotipiċi minn ġenomi varjanti differenti (Kaxxa 2).

Fig. 3|Impatt potenzjali tal-varjanti ta' SARS-CoV-2 fuq ir-reazzjonijiet taċ-ċelluli T u l-immunità innata.

Distanza antiġenika fid-determinazzjoni tat-trażmissjoni u l-kundizzjoni

L-immunità tal-popolazzjoni li dejjem tinbidel toħloq pajsaġġ dinamiku ta’ fitness għall-varjanti tal-virus minħabba li l-idoneità tagħhom hija dipendenti kemm fuq l-immunità miksuba daqs kemm fuq is-sett ta’ mutazzjonijiet uniċi tagħhom. Għalkemm il-kumplessitajiet bħall-wisa' u t-tul tal-immunità huma konsiderazzjonijiet importanti150,151, in-numru kumulattiv ta' bnedmin esposti għal SARS-CoV-2, permezz ta' infezzjoni u/jew tilqim, jirriżulta f'popolazzjoni ferm inqas suxxettibbli għall-biċċa l-kbira taċ-ċirkolazzjoni ( u passat) varjanti b'numru dejjem jonqos ta 'hosts immunoloġikament naive, suxxettibbli għal kollox (Fig. 4). Kmieni fil-pandemija tal-COVID-19, meta l-frazzjoni tal-ospiti naive kienet l-akbar, kien hemm il-ftit benefiċċju evoluzzjonarju ta 'novità antiġenika relattiva għall-varjanti tat-tip selvaġġ. Minflok, l-għażla ffavoriet varjanti li kapaċi jimmassimizzaw is-suċċess riproduttiv permezz ta’ adattament ta’ karatteristiċi bijoloġiċi intrinsiċi bħall-bidla konformazzjonali fil-proteina spike ikkawżata minn D614G, il-mutazzjoni li tiddefinixxi tan-nisel PANGO B.1, jew il-fenotip imsaħħaħ tal-qsim tal-furin flimkien ma’ rabta akbar ta’ ACE2 esebit minn Alpha27,29. Hekk kif l-immunità fil-popolazzjoni ospitanti żdiedet, in-novità antiġenika ta 'varjant kellha rwol dejjem aktar importanti fis-suċċess riproduttiv tiegħu, relattiv għal bidliet bijoloġiċi intrinsiċi152. Sussegwentement, id-Delta VOC saret dominanti globalment, u ċċaqlaq varjanti preċedenti f'pajjiżi b'popolazzjonijiet parzjalment immuni b'kopertura ta' tilqim minn moderata għal għolja23,153. Id-dejta dwar in-newtralizzazzjoni tal-virus indikat ħarba immuni moderata minn antikorpi newtralizzanti mid-Delta VOC23,37-39, u d-dejta dwar l-effettività tal-vaċċini indikat li n-novità antiġenika ma kinitx il-mutur primarju ta’ żieda fit-trażmissibbiltà40-42,154,155, u tindika li l-kundizzjoni għolja ta’ Delta kienet aktar ir-riżultat ta’ intrinsiku. proprjetajiet virali bħall-ottimizzazzjoni tal-qsim ta 'spike furin22,23,69. Meta mqabbel ma 'varjanti preċedenti, Omicron wera grad bla preċedent ta' novità antiġenika31,33,34, forsi komparabbli ma 'avveniment ta' bidla antiġenika bħal influwenza51. Il-'bidla' hawnhekk, l-akkumulazzjoni ta' mutazzjonijiet li jikkontribwixxu għad-distanza antiġenika, probabbilment iseħħ għall-inqas parzjalment fil-kuntest ta' infezzjoni kronika jew infezzjonijiet kroniċi (Kaxxa 1). Tqabbil tad-dinamika tat-trażmissjoni fi ħdan djar imlaqqma u mhux imlaqqma indika li l-ħarba immuni kienet komponent kritiku taż-żieda fit-trażmissjoni ta' Omicron (BA.1) relattiva għal Delta matul il-perjodu tagħhom ta' koċirkolazzjoni86.

Fig. 4|Varjanti dominanti ta' SARS-CoV-2, tilqim, infezzjonijiet, u mwiet mill-bidu tal-2020 fir-Renju Unit

Is-sublineage Omicron BA.2 wera li kien saħansitra aktar kapaċi jinfetta kemm individwi mhux imlaqqma kif ukoll imlaqqma, potenzjalment immexxi minn proprjetajiet ta’ evażività immuni simili għal dawk ta’ BA.1 iżda b’trasmissibbiltà intrinsika ogħla156. L-aktar reċentement BA.4, BA.5, BA.2.75 u s-sublineages tagħhom wrew mhux biss evażjoni saħansitra akbar tal-immunità minn varjanti ta' qabel Omicron iżda wkoll jaħarbu minn immunità ġġenerata minn infezzjoni preċedenti b'Omicron, partikolarment BA.1 (refs. 46 –49,157–159). Dan ġie attribwit fil-biċċa l-kbira għal mutazzjonijiet f'pożizzjonijiet RBD antiġenikament qawwija, partikolarment L452R u F486V fl-eżempju ta 'BA.4/BA.5 (ref. 160). Għalkemm jista' jibqa' l-potenzjal għal aktar ottimizzazzjoni ta' SARS-CoV-2 għat-trażmissjoni fil-bnedmin, issa jidher li x'aktarx in-novità antiġenika u l-evasività immuni ta' varjanti emerġenti se jkunu d-determinant primarju tal-idoneità tal-varjanti u s-suċċess evoluzzjonarju 'l quddiem. . Konsegwentement, il-fehim tal-kumplessitajiet tal-protezzjoni inkroċjata bejn il-varjanti hija prijorità ewlenija tar-riċerka.

Severità relattiva tal-varjanti ta' SARS-CoV-2

Hemm imperattiv li wieħed jifhem kif il-virulenza tal-varjanti ta' SARS-CoV-2 tista' tevolvi b'reazzjoni għall-pressjonijiet tal-għażla li qed jinbidlu. Il-virulenza tal-patoġenu, flimkien mal-immunità, is-suxxettibilità individwali, il-predispożizzjoni għall-mard, u fatturi oħra ospitanti, hija kontributur ewlieni għas-severità tal-marda u hija definita fil-letteratura evoluzzjonarja bħala ż-żieda fil-morbidità u l-mortalità tal-individwi minħabba infezzjoni. Il-virulenza mhux neċessarjament tonqos maż-żmien fil-popolazzjoni ospitanti, anzi, id-dejta tal-immudellar ġeneralment turi kompromess bejn ir-rata ta 'trażmissjoni u l-virulenza161,162. Madankollu, il-prevedibbiltà tal-evoluzzjoni tal-virulenza hija kkumplikata minn diversi mekkaniżmi, inkluża l-kompetizzjoni fi ħdan l-ospitanti, it-tibdil tar-rotot ta 'trażmissjoni u t-tropiżmu, u l-interazzjonijiet mas-sistema immuni. Pereżempju, mewġ epidemiku ripetut, karatteristiku ta' patoġenu li jevolvi antiġenikament, jista' jagħżel għal virulenza ogħla ta' patoġenu163. Il-valutazzjoni tal-virulenza relattiva tal-varjanti ta' SARS-CoV-2 permezz tas-severità tal-mard fil-bnedmin hija ta' sfida minħabba l-istatus immuni li qed jinbidel u l-iżviluppi fl-interventi mediċi matul il-pandemija, għalkemm huwa possibbli li titqabbel is-severità tal-marda ta' varjanti li infettaw l-istess. popolazzjoni f’perjodu partikolari164. Dan l-approċċ jissuġġerixxi inkonsistenza fid-direzzjoni tal-bidla fis-severità tal-marda bejn il-varjanti suċċessivament dominanti ta’ SARS-CoV-2: il-varjanti ta’ suċċess urew severità akbar tal-mard hekk kif Alpha ssostitwixxa B.1.177, u hekk kif Delta ssostitwixxa Alpha, b’korrelazzjoni ma’ bidliet relattivi f’ trażmissibbiltà164. B'kuntrast, Omicron wera severità mnaqqsa tal-marda fil-perjodu li fih kienet teżisti flimkien ma' Delta, tnaqqis li jidher li jirrifletti taħlita kumplessa ta' fatturi inklużi kemm rati ogħla ta' infezzjoni ta' dawk b'xi grad ta' infezzjoni minn qabel kif ukoll virulenza intrinsikament aktar baxxa164– 168. Spjegazzjonijiet proposti għas-severità aktar baxxa tal-marda ta 'infezzjonijiet Omicron jinkludu fusoġeniċità mnaqqsa tal-proteina spike, li twassal għal inqas ħsara fit-tessuti, u tropiżmu mibdul ristrett aktar għall-passaġġ respiratorju ta' fuq (minħabba l-użu mibdul TMPRSS2)32,75,78,79. Dawn l-istudji preċedenti qabblu l-virulenza tal-varjanti eżistenti fl-istess popolazzjoni, għalkemm ma setgħux jiddeterminaw il-virulenza 'intrinsika' ta' varjanti li ma jikkoinċidux li ċċirkolaw f'popolazzjonijiet bi status immuni differenti, bħal Alpha u Omicron. Minħabba li l-istatus immuni ta' individwu jinfluwenza s-severità tas-sintomi minbarra l-probabbiltà ta' infezzjoni, id-'distanza' antiġenika bejn l-espożizzjoni tal-passat u varjant diverġenti għandha l-potenzjal li tiffaċilita l-bidu tal-marda f'individwu protett mod ieħor, li tirrappreżenta l- potenzjal għal diverġenza bejn il-potenzjal inerenti li jikkawża ħsara u l-virulenza attwali f'nies infettati.

Kaxxa 3

Idoneità u antiġeniċità

L-idoneità Darwinjana209, normalment imsejħa biss 'fitness', hija distinta minn saħħa replikattiva: il-kapaċità ta' virus li jipproduċi proġeni infettiv, imkejla b'mod sperimentali f'ċelloli kkultivati, f'kultura tat-tessuti, jew fi ħdan hosts individwali210,211. B'kuntrast, id-definizzjoni usa 'ta' fitness hija suċċess riproduttiv u għalhekk hija dipendenti ħafna mill-kuntest li ħafna drabi tvarja maż-żmien u bejn il-postijiet. Is-saħħa ta' varjant partikolari tas-sindromu respiratorju akut sever tal-koronavirus 2 (SARS-CoV-2) se tiddependi fuq il-profil immuni li qed jinbidel tal-popolazzjoni ospitanti li qed tiċċirkola fiha, u s-suċċess ta' varjant individwali huwa relattiv għall- proprjetajiet ta' varjanti li jikkompetu fil-popolazzjoni tal-virus u proċessi ta' teħid ta' kampjuni stokastiċi. Hekk kif tiżdied l-immunità fil-popolazzjoni ospitanti, il-kundizzjonijiet jistgħu jirriżultaw f'varjant preċedentement trażmissibbli ħafna, bħal f'popolazzjoni naive immuni, li issa qed ikunu inqas tajbin meta mqabbla ma 'varjanti aktar evolviti (Fig. 4b). Għalkemm it-trażmissibbiltà intrinsika hija għalhekk ibbażata fuq proprjetajiet bijoloġiċi tal-virus biss, it-trażmissibbiltà attwali tiddependi fuq dawn il-proprjetajiet fil-kuntest tal-immunità tal-popolazzjoni, inkluża l-interazzjoni tal-immunità tal-ospitanti minn espożizzjonijiet tal-passat, antiġeniċità varjant, u effetti stokastiċi. Barra minn hekk, għalkemm huwa possibbli li l-varjanti jistgħu jvarjaw fl-antiġeniċità relattiva tagħhom - il-livell ta 'rispons immuni li jistimulaw - varjazzjoni fil-grad ta' xebh antiġeniku ma 'varjanti oħra hija ġeneralment ta' impatt akbar. Hekk kif l-immunità fil-popolazzjoni ospitanti tiżdied, id-distanza antiġenika ta 'varjant għal varjanti li kienu qed jiċċirkolaw qabel tista' tiddetermina l-kapaċità tagħha li tinfetta, tirreplika fi ħdan, u tinfirex bejn l-ospiti. L-evoluzzjoni tan-novità antiġenika għalhekk issir id-determinant kritiku tas-suċċess u l-kundizzjoni riproduttiva tal-varjanti.

Approċċ komplementari għall-kejl tas-severità tal-varjanti ta' SARS-CoV-2 jinvolvi l-użu ta' mudelli ta' annimali (reveduti f'aktar fond qabel mudelli ta' annimali kienu jinkludu annimali gerriema naive, bħal ġrieden transġeniċi li jesprimu ACE2 uman taħt il-kontroll tal-promotur tal-keratin 18 ( espressa b'mod abbundanti f'ċelluli epiteljali170) jew ħamsters, li l-proteini ACE2 espressi b'mod nattiv tagħhom huma użati b'mod effiċjenti mill-VOCs kollha attwali tas-SARS-CoV-232,171. Il-patoġeniċità f'dawn il-mudelli ta' annimali gerriema hija mkejla l-aktar bħala funzjoni ta' telf ta' piż perċentwali, xi drabi flimkien mal-użu ta 'kurvi ta' sopravivenza u miżuri ta 'mudelli ta' funzjoni pulmonari fil-biċċa l-kbira rrekapitulaw dejta ta 'severità ekwivalenti minn studji epidemjoloġiċi fil-bnedmin, bħal Delta li huwa aktar patoġeniku minn varjanti preċedenti u Omicron huwa inqas patoġeniku minn Delta32,69,75,173,174. Madankollu, il-mudelli għandhom diversi limitazzjonijiet, kif eżempju minn evidenza epidemjoloġika reċenti minn Ħong Kong li tissuġġerixxi li Omicron sublineage BA.2 juri severità tal-marda simili għal dik tal-varjanti tal-ewwel mewġa175, filwaqt li mudelli ta 'annimali gerriema ġeneralment juru li Omicron huwa inqas sever minn varjanti preċedenti32,75,173,174,176. Din l-inkonsistenza tista' potenzjalment tiġi spjegata mill-adattament li għaddej ta' SARS-CoV-2 għal ospiti umani, li jirriżulta f'adattament konkomitanti 'l bogħod minn annimali gerriema u mudelli oħra ta' annimali32,80,177,178. Is-severità tal-mard wara l-infezzjoni tas-SARS-CoV-2 hija korrelatata ma’ diversi fatturi ta’ riskju, inklużi età avvanzata, morbożitajiet kliniċi maskili bħall-obeżità u l-immunodefiċjenza, u diversi markaturi infjammatorji179. Kif rivedut band'oħra, bosta studji ġenetiċi reċenti ffukaw fuq karatteristiċi li jistgħu jispjegaw għaliex xi individwi huma aktar suxxettibbli għal infezzjonijiet SARS-CoV-2 u oħrajn jiżviluppaw sintomi aktar severi. Madankollu, hemm bżonn urġenti li dawn is-sejbiet jiġu kkombinati ma’ data minn varjanti u interventi speċifiċi (jiġifieri, vaċċini, mediċini, u monoc, u antikorpi monoklonali) li jistgħu jaffettwaw direttament il-fenotipi osservati179. Barra minn hekk, għalkemm l-aktar riżultati komuni u li jistgħu jitkejlu faċilment minn infezzjonijiet akuti huma l-isptar jew il-mewt, ir-riżultati li huma aktar diffiċli biex jitkejlu wkoll ivarjaw ħafna fost il-varjanti, bħas-sintomatoloġija primarja181 jew is-sindromu ta’ COVID-19 post-akut, għalkemm dawn x’aktarx huma huma differenti ħafna mill-istatus immuni preċedenti wkoll.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Konklużjoni

SARS-CoV-2 ilu jiċċirkola għal 3 snin fil-popolazzjoni umana, u jinfetta mijiet ta' miljuni ta' individwi. Jibqa’, madankollu, virus uman relattivament ġdid li jkompli jevolvi u jakkwista adattamenti għall-ispeċi ospitanti l-ġdida tiegħu. Settijiet ta' dejta tas-sekwenza tal-ġenoma tas-SARS-CoV-2 bla preċedent ġġenerati globalment żvelaw evidenza ta' mutazzjonijiet ta' benefiċċju li jinqalgħu f'esperimenti tal-laboratorju ggwidati f'ħin reali f'ħin reali biex jifhmu aħjar il-proprjetajiet intrinsiċi tal-interazzjonijiet bejn il-virus u l-host. Għalkemm għandna dan il-fehim straordinarju tal-bijoloġija tas-SARS-CoV-2, l-idoneità tal-virus hija dinamika ħafna u l-abbiltà tas-SARS-CoV-2 li jinfetta, jirreplika fi ħdan, u jinfirex,d fost il-popolazzjoni umana tiddependi. espliċitament dwar il-kuntest immuni speċifiku f'perjodi differenti tal-pandemija. Fil-preżent, Omicron huwa dominanti mad-dinja kollha, b'infezzjonijiet immexxija minn sublineages BA.2 u BA.5 emerġenti. Għalkemm il-fehim tagħna ta 'SARS-CoV-2 qed jitjieb, l-evoluzzjoni tal-virus hija intrinsikament imprevedibbli, u xenarju futur probabbli huwa l-emerġenza ta' VOC ġdid li huwa antiġenikament u, potenzjalment, fenotipikament distint mill-forom bikrija ta 'Omicron. Fl-istess ħin, l-immunità tal-popolazzjoni kontra s-SARS-CoV-2 tkompli takkumula u tista' tajjeb tikkumpensa fil-każ ta' varjant futur li joħroġ b'severità ogħla, li jwassal għal mard akut aktar ħafif. Il-proġenituri VOC kollha evolvew minn virus antenati pre-VOC preżenti matul l-ewwel mewġa tal-pandemija, u ħadu mogħdijiet differenti iżda spiss konverġenti biex jinfettaw u jinfirxu fost il-bnedmin b'mod aktar effiċjenti, u biex jirreżistu l-antikorpi, l-immunità mmexxija miċ-ċelluli T, u innat,e immunità. L-adattamenti meħtieġa, kif iddiskutejna matul din ir-Reviżjoni, huma taħlita ta’ bidliet lill-ospitant permezz ta’ proprjetajiet intrinsiċi tal-virus u ħarba ta’ immunità intrinsika jew adattiva (Kaxxa 3). L-ipoteżi prevalenti hija li l-varjanti joriġinaw minn infezzjonijiet kroniċi f'individwi immunokompromessi, li fihom il-virus huwa kapaċi jistabbilixxi infezzjoni persistenti minħabba funzjoni immuni indebolita67. Madankollu, għandu jiġi nnutat li l-varjanti futuri probabbilment se jkunu derivati ​​direttament minn VOCs preċedenti jew kontemporanji, l-aktar reċentement eżemplati mill-firxa ta’ varjanti Omicron tat-“tieni ġenerazzjoni” derivati ​​minn BA.2, bħal BA.2.75, BJ.1, u BA.2.,10.4 (ref. 185). Filwaqt li r-rikombinazzjoni intralineage sservi bħala opportunità għall-virus biex jikseb adattamenti addittivi u vantaġġi fenotipiċi minn varjanti li jiċċirkolaw relatati mill-bogħod, qabel ma tfaċċat XBB, ir-rikombinanti eżerċitaw biss impatt minuri fuq il-kors tal-pandemija fil-preżent (Kaxxa 2). Barra minn hekk, għalkemm bħalissa hemm evidenza limitata ħafna għall-istabbiliment ta’ ċirkolazzjoni u evoluzzjoni fit-tul fi speċi ta’ ġibjun tal-annimali, hija meħtieġa sorveljanza intensiva u attiva tal-ispeċi suxxettibbli peress li ż-żoonożi inversa qed tiġi dokumentata4,5,186. Hemm ħafna pajjiżi b'kapaċità baxxa ta' sekwenzar jew postijiet b'sorveljanza tajba qabel li qed jonqsu jew iwaqqfu s-sekwenzjar għal kollox. Dan huwa idejqek peress li nuqqas ta 'sorveljanza ġenomika se jfisser varjanti futuri se jiġu skoperti ħafna aktar tard jew jistgħu jkunu qed jiċċirkolaw f'livelli baxxi qabel l-iskoperta eventwali. Għalhekk, hemm bżonn ta' kopertura ta' sorveljanza mifruxa u ekwa biex jiġu identifikati malajr VOCs potenzjali ġodda fost dawn l-individwi u komunitajiet qabel ma jinfirxu b'mod aktar wiesa'.

Referenzi

1. Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-miljun-eċċess-imwiet-were-associated-with-the-covid-19-pandemija-in{{11 }}u-2021 WHO (2022).

2. Gorbalenya, AE et al. L-ispeċi Koronavirus relatat mas-sindromu respiratorju akut sever: il-klassifikazzjoni ta' 2019-nCoV u l-isem ta' SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).

3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 sena fuq evidenza għal adattament virali kontinwu. J. Ġen Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).

4. Lu, L. et al. Adattament, tixrid, u trasmissjoni ta' SARS-CoV-2 f'minks imrobbija u bnedmin assoċjati fl-Olanda. Nat. Komun. 12, 6802 (2021).

5. Marques, AD et al. Introduzzjonijiet multipli ta' SARS-CoV-2 varjanti Alpha u Delta fiċ-ċriev ta' denbu abjad f'Pennsylvania. mBio 13, e02101-22 (2022).

6. Hale, VL et al. Infezzjoni tas-SARS-CoV-2 fiċ-ċriev ta' denbu abjad li jħares il-baħar. Natura 602, 481–486 (2022).

7. Bashor, L. et al. L-evoluzzjoni tas-SARS-CoV-2 fl-annimali tissuġġerixxi mekkaniżmi għall-għażla rapida tal-varjanti. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2105253118 (2021).

8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL L-ebda evidenza għal tipi distinti fl-evoluzzjoni tas-SARS-CoV-2. Virus Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).

9. Volz, E. et al. Evalwazzjoni tal-effetti tal-mutazzjoni spike tas-SARS-CoV-2 D614G fuq it-trasmissibbiltà u l-patoġeniċità. Ċellula 184, 64–75.e11 (2021).

10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Deżinjazzjoni u assenjazzjoni ta' nisel Pango bl-użu ta' sekwenzi tan-nukleotidi tal-ġene spike ta' SARS-CoV-2. BMC Genom. 23,

11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Varjanti ta' SARS-CoV-2, mutazzjonijiet ta' spike, u ħarba immuni. Nat. Dun Microbiol. 19, 409–424 (2021).

12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Bijoloġija tal-popolazzjoni ta 'patoġeni multi-host. Science 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Trażmissjoni tal-virus bejn l-ispeċi u l-emerġenza ta 'mard epidemiku ġdid. Microbiol. Mol. Biol. Rev 72, 457–470 (2008).

14. MacLean, OA et al. L-għażla naturali fl-evoluzzjoni tas-SARS-CoV-2 fil-friefet il-lejl ħolqot virus ġeneralista u patoġenu uman kapaċi ħafna. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).

15. Conceicao, C. et al. Il-proteina spike tas-SARS-CoV-2 għandha tropiżmu wiesa' għall-proteini ACE2 tal-mammiferi. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).

16. Delaune, D. et al. Koronavirus ġdid relatat mas-SARS-CoV-2 fil-friefet il-lejl mill-Kambodja. Nat. Komun. 12, 6563 (2021).

17. Lin, XD et al. Diversità estensiva ta 'koronavirus fil-friefet il-lejl miċ-Ċina. Viroloġija 507, 1–10 (2017).

18. Starr, TN et al. L-irbit ta 'ACE2 huwa karatteristika antenati u evolvabbli ta' arboviruses. Natura 603, 913–918 (2022).

19. Peacock, TP et al. Is-sit tal-qsim tal-furin fil-proteina spike tas-SARS-CoV-2 huwa meħtieġ għat-trażmissjoni fl-inmsa. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).

20. Hofmann, M. et al. Id-dħul taċ-ċelluli SARS-CoV-2 jiddependi fuq ACE2 u TMPRSS2 u huwa mblukkat minn inibitur tal-protease klinikament ippruvat. Ċellula 181, 271–280.e8 (2020).

21. Zhu, Y. et al. Skrin CRISPR mal-ġenoma kollu jidentifika fatturi ospitanti li jirregolaw id-dħul tas-SARS-CoV-2. Nat. Komun. 12, 961 (2021).

22. Peacock, TP et al. Il-varjanti ta' SARS-CoV-2 assoċjati ma' infezzjonijiet fl-Indja, B.1.617, juru qsim imsaħħaħ ta' spike mill-furin. Stampa minn qabel fuq bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).

23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Replikazzjoni tal-varjant Delta u evażjoni immuni. Natura 599, 114–119 (2021).

24. Lubinski, B. et al. Attivazzjoni tal-qsim tal-proteini Spike fil-kuntest tal-mutazzjoni SARS-CoV-2 P681R: analiżi mill-ewwel dehra tagħha fin-nisel A.23.1 identifikat fl-Uganda. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).

25. Brown, JC et al. Żieda fit-trażmissjoni tan-nisel tas-SARS-CoV-2 B.1.1.7 (VOC 2020212/01) mhijiex ikkunsidrata minn vantaġġ replikattiv fiċ-ċelloli primarji tal-passaġġ tan-nifs jew il-ħarba tal-antikorpi. Stampa minn qabel fuq bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).

26. Starr, TN et al. Skennjar mutazzjonali profond tad-dominju tal-irbit tar-riċettur tas-SARS-CoV-2 jiżvela restrizzjonijiet fuq it-tiwi u l-irbit ta' ACE2. Ċellula 182, 1295–1310.e20 (2020).

27. Liu, Y. et al. Is-sostituzzjoni ta' spike N501Y ttejjeb l-infezzjoni u t-trażmissjoni tas-SARS-CoV-2. Natura 602, 294–299 (2022).

28. Campbell, F. et al. Trażmissibbiltà akbar u tixrid globali ta' varjanti ta' tħassib ta' SARS-CoV-2 minn Ġunju 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).

29. Davies, NG et al. Trażmissibbiltà u impatt stmati tan-nisel tas-SARS-CoV-2 B.1.1.7 fl-Ingilterra. Xjenza 372, eabg3055 (2021).

30. Liu, Y. et al. Il-mutazzjoni P681R tad-delta spike ttejjeb l-idoneità tas-SARS-CoV-2 fuq il-varjant Alpha. Cell Rep. 39, 110829 (2022).

31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Omicron huwa varjant ta' ħarba immuni b'passaġġ ta' dħul taċ-ċelluli mibdul. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).

32. Peacock, TP et al. Il-mogħdija tad-dħul mibdula u d-distanza antiġenika tal-mappa tal-varjant ta' SARS-CoV-2 Omicron għal oqsma separati tal-proteina ta' spike. Stampa minn qabel fuq bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

33. Cao, Y. et al. Omicron jaħrab mill-maġġoranza tal-antikorpi eżistenti tan-newtralizzazzjoni tas-SARS-CoV-2. Natura 602, 657–663 (2022).

34. Zhou, J. et al. Infezzjonijiet breakthrough Omicron f'ħamsters imlaqqma jew infettati qabel. Stampa minn qabel fuq bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).

35. Thomson, EC et al. Il-varjanti N439K li jiċċirkolaw is-SARS-CoV-2 spike jżommu l-kundizzjoni waqt li jevadu l-immunità medjata mill-antikorpi. Ċellula 184, 1171–1187.e20 (2021).

36. Hsieh, C.-L. et al. Disinn ibbażat fuq l-istruttura ta' spikes SARS-CoV-2 stabbilizzati bi prefużjoni. Science 369, 1501–1505 (2020).

37. Garcia-Beltran, WF et al. Varjanti multipli ta' SARS-CoV-2 jaħarbu min-newtralizzazzjoni permezz ta' immunità umorali kkaġunata mill-vaċċin. Ċellula 184, 2372–2383.e9 (2021).

38. Newman, J. et al. Attività ta' antikorpi newtralizzanti kontra 21 varjant ta' SARS-CoV-2 f'adulti anzjani mlaqqma b'BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).

39. Davis, C. et al. Newtralizzazzjoni mnaqqsa tad-Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 varjant ta' tħassib wara t-tilqim. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).

40. Lopez Bernal, J. et al. Effettività tal-vaċċini Covid-19 kontra l-varjant B.1.617.2 (Delta). N. Engl. J. Med. 385, 585–594 (2021).

41. Andrews, N. et al. Covid-19 Effettività tat-Tilqim kontra l-Varjant Omicron (B.1.1.529). N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Effettività tal-vaċċin BNT162b2 Covid-19 kontra l-varjanti B.1.1.7 u B.1.351. N. Engl. J. Med. 385, 187–189 (2021).

43. Tegally, H. et al. L-emerġenza tas-SARS-CoV-2 Omicron nisa BA.4 u BA.5 fl-Afrika t'Isfel. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).

44. Viana, R. et al. Espansjoni rapida epidemika tal-varjant Omicron SARS-CoV-2 fin-Nofsinhar tal-Afrika. Natura https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).

45. Cele, S. et al. Omicron b'mod estensiv iżda mhux komplut jaħrab in-newtralizzazzjoni Pfizer BNT162b2. Natura 602, 654–656 (2022).

46. ​​Willett, BJ et al. Proprjetajiet antiġeniċi distinti tan-nisel tas-SARS-CoV-2 Omicron BA.4 u BA.5. Stampa minn qabel fuq bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).

47. Tuekprakhon, A. et al. Ħrib ta' antikorpi ta' SARS-CoV-2 Omicron BA.4 u BA.5 minn vaċċin u serum BA.1. Ċellula https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).

48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4, u BA.5 jaħarbu l-antikorpi kkaġunati mill-infezzjoni Omicron. Natura https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).

49. Khan, K. et al. Omicron BA.4/BA.5 jaħarbu l-immunità newtralizzanti suscitata minn infezzjoni BA.1. Nat. Komun. 13, 4686 (2022).

50. Meng, B. et al. L-użu mibdul ta' TMPRSS2 minn SARS-CoV-2 Omicron għandu impatt fuq it-tropiżmu u l-fusoġeniċità. Natura https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).

51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Lejn serotipi SARS-CoV-2? Nat. Dun Microbiol. 20, 187–188 (2022).

52. van der Straten, K. et al. Kartografija antiġenika bl-użu ta' serum minn varjanti ta' SARS-CoV-2 ikkonfermati b'sekwenza ta' infezzjonijiet ta' tħassib turi diverġenza antiġenika ta' Omicron. Immunità https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).

53. Accorsi, EK et al. Assoċjazzjoni bejn 3 dożi ta' vaċċin mRNA COVID-19 u infezzjoni sintomatika kkawżata mill-varjanti Omicron u Delta tas-SARS-CoV-2. JAMA 327, 639–651 (2022).

54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID-19 vaċċini kontra l-varjant Omicron: data tad-dinja reali dwar l-effettività. Viruses 14, 2086 (2022).

55. Kirsebom, FCM et al. L-effettività tal-vaċċin COVID-19 kontra l-varjant omicron (BA.2) fl-Ingilterra. Lancet Infetta. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).

56. Ferdinands, JM et al. Waking 2-doża u 3-effettività tad-doża ta' vaċċini mRNA kontra COVID-19-dipartiment ta' emerġenza assoċjati u laqgħat ta' kura urġenti u dħul fl-isptar fost adulti matul perjodi ta' predominanza tal-varjanti Delta u Omicron - VISION Network, 10 stati , Awwissu 2021-Jannar 2022. MMWR Morb. Mortali. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).

57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Effettività tal-vaċċin BNT162b2 kontra l-varjant Omicron fl-Afrika t'Isfel. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2021).

58. Higdon, MM et al. It-tul tal-effettività tat-tilqim kontra COVID-19 ikkawżat mill-varjant omicron. Lancet Infetta. Dis. 22, 1114–1116 (2022).

59. Fang, Z. et al. Vaċċinazzjoni tal-mRNA speċifika għall-Omicron waħedha u bħala booster eterologu kontra SARS-CoV-2. Nat. Komun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Vaċċini intranasali COVID-19: minn bank sas-sodda. eBioMedicine 76, 103841 (2022).

61. Dolgin, E. Il-pipeline tal-vaċċini Pan-coronavirus jieħu forma. Nat. Dun Drug Discov. 21, 324–326 (2022).

62. Eguia, RT et al. Coronavirus uman jevolvi antiġenikament biex jaħrab mill-immunità tal-antikorpi. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).

63. Edridge, AWD et al. L-immunità protettiva staġjonali tal-koronavirus hija għal żmien qasir. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).

64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Sit ta' qsim multibażiku fil-proteina spike tas-SARS-CoV-2 huwa essenzjali għall-infezzjoni taċ-ċelloli tal-pulmun tal-bniedem. Mol. Ċellula 78, 779–784.e5 (2020).

65. Johnson, BA et al. It-telf tas-sit tal-qsim tal-furin jattenwa l-patoġenesi tas-SARS-CoV-2. Natura 591, 293–299 (2021).

66. Misumi, Y. et al. Espressjoni funzjonali ta 'furin li turi l-lokalizzazzjoni intraċellulari tagħha u l-attività endoprotease għall-ipproċessar ta' pro albumin u komplement pro-C3. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).