Rwol tal-Bijomarkaturi tal-istress tal-kliewi urinarji għar-rikonoxximent bikri tal-korriment akut tal-kliewi subkliniċi f'pazjenti morda b'mod kritiku COVID-19 Ⅲ

4. Diskussjoni

Mad-dħul fl-isptar, frazzjoni kbira tal-pazjenti kellhom sinjali subkliniċi ta’disfunzjonijiet tal-kliewili għadu ma kienxjikkostitwixxu AKI. Matul il-jiem ta 'wara, AKI saret kumplikazzjoni komuni fil-pazjenti tagħna, li affettwa 49% waqt l-isptar. Din il-frekwenza kienet simili għal dik li kienet osservata fi studji preċedenti, li rrapportaw AKI f'50% tal-pazjenti b'COVID-19 fl-ICU [2]. Sibna li [TIMP-2] × [IGFBP7] Akbar minn jew ugwali għal 0.2 (ng/mL)2/1000 kien fattur ta' riskju għall-AKI. Barra minn hekk, l-analiżi tas-sopravivenza indikat li ż-żmien għall-AKI kien iqsar b'mod sinifikanti f'individwi b'[TIMP-2] × [IGFBP7] ogħla. Sa fejn nafu tagħna, ftit studji eżaminaw il-prestazzjoni tal-bijomarkaturi għat-tbassir tal-bidu tal-AKI f'pazjenti morda b'mod kritiku b'COVID-19. Studju żgħir irrapporta li pazjenti b'AKI assoċjata mal-COVID-19-u livelli għoljin ta' [TIMP{-2] × [IGFBP7] kienu aktar probabbli li javvanzaw għal terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi minn dawk b'AKI iżda b'[TIMP{{ baxx. {16}}] × [IGFBP7] [16]. Is-sejbiet tagħna huma konformi ma’ rapporti preċedenti, li jiddeskrivu livelli elevati ta’ [TIMP-2] × [IGFBP7] bħala tbassir ta’ riżultati avversi f’diversi kundizzjonijiet kliniċi, eż. mewt, dijaliżi, jew progressjoni għal AKI sever f’pazjenti b’xokk settiku [17]; AKI f'pazjenti wara kirurġija maġġuri [18]; riskju imminenti ta' AKI f'pazjenti morda b'mod kritiku [7]; u AKI f'pazjenti kkurati bil-platinu fl-ICU [19]. Il-mekkaniżmu li huwa propost huwa dak waraħsara inizjali, IGFBP7 u TIMP-2 huma espressi f'ċelloli tubulari. IGFBP7 iżid direttament l-espressjoni ta 'p53 u p21, u TIMP-2 jistimula l-espressjoni ta' p27, li jwassal għal arrest transitorju taċ-ċiklu taċ-ċelluli G1, li jipprevjeni d-diviżjoni ta 'ċelluli bil-ħsara [5]. Għalhekk, peress li l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli G1 huwa rispons komuni għal ħsara tubulari, dawn il-bijomarkaturi jistgħu jirriflettu aħjar il-ħsara irrispettivament mill-etjoloġija. TIMP-2 huwa kemm espress kif ukoll imnixxi b'mod preferenzjali minn ċelloli ta' oriġini tat-tubuli distali, filwaqt li IGFBP7 huwa espress ugwalment f'tipi ta' ċelluli tat-tubuli iżda b'mod preferenzjali mnixxi minn ċelloli ta' oriġini tat-tubuli prossimali. Fit-tessut tal-kliewi tal-bniedem, tbajja qawwija ta 'IGFBP7 kienet osservata fir-reġjun tal-fruntiera tal-pinzell luminali ta' subsett ta 'ċelluli tat-tubuli prossimali, u TIMP-2 imtebba' intraċellulari fit-tubuli distali [20]. [TIMP-2] × [IGFBP7] urinarja indotta minn AKI ġiet attribwita wkoll għal żieda fil-filtrazzjoni, tnaqqis fir-riassorbiment tat-tubuli, u tnixxija urinarja taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali taż-żewġ molekuli [21].

KEMM JIEĦU GĦAL ĊISTANCHE TAĦDEM?

Il-kombinazzjoni ta' [TIMP-2] × [IGFBP7] kellha l-aħjar prestazzjoni għalTbassir AKIf'valuri 'l fuq minn 0.2 (ng/mL)2/1000. Dan il-qtugħ kien ibbażat fuq l-imġieba ġenerali tal-bijomarkaturi fil-pazjenti li ġew studjati hawn. Madankollu, cutoffs differenti għal dawn il-bijomarkaturi ġew irrappurtati fi studji oħra, għalhekk gruppi speċifiċi ta 'pazjenti jistgħu jeħtieġu l-identifikazzjoni ta' valuri cutoff ottimali bbażati fuq il-valuri rispettivi tagħhom ta 'AUC, sensittività, speċifiċità, PPV, NPV, u preċiżjoni. Il-valuri cutoff jistgħu jiġu affettwati mis-severità tal-AKI. Jiġifieri, jistgħu jinstabu cutoffs ogħla f'pazjenti b'AKIstadji 2 u 3, u cutoffs aktar baxxi jistgħu jinstabu f'pazjenti biAKI stadju 1jewAKI subkliniku.Barra minn hekk, l-AKI huwa sindromu kumpless li jinvolvi serje ta 'mogħdijiet ċellulari u molekulari kumplessi, u l-limiti differenti jistgħu jirriflettu differenzi mekkanistiċi bejn id-diversi etjoloġiji ta' AKI [5]. Il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi tal-AKI fil-COVID-19 huma maħsuba li huma multifattoriali inklużi risponsi sistemiċi immuni u infjammatorji li huma indotti minn infezzjoni virali, ipoksja sistemika tat-tessuti, perfużjoni renali mnaqqsa, ħsara endoteljali, u infezzjoni epiteljali diretta b'SARS-CoV. -2 [22].

Fil-koorti tagħna, iż-żmien għall-AKI kien iqsar b'mod sinifikanti f'individwi b'NGAL akbar minn jew ugwali għal 45 ng/mL milli f'dawk b'<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Kuntrarjament għas-sejbiet tagħna, studju reċenti tal-koorti sab li NGAL urinarju > 150 ng/mL bassar id-dijanjosi, it-tul, u s-severità ta 'AKI u korriment tubulari akut, kif ukoll żjara fl-isptar, dijaliżi, xokk, u mewt f'pazjenti b'COVID akut. -19 [24]. Riżultati kuntrastanti jistgħu jiġu spjegati mill-fatt li xi pazjenti f'dak l-istudju probabbilment kellhom AKI meta nġabru l-kampjuni tal-awrina, filwaqt li aħna inkludew biss pazjenti mingħajr AKI fil-ħin tal-ġbir tal-kampjun tal-awrina. Għalhekk, il-valur medjan ta 'NGAL fil-grupp AKI (50.2 ng/mL) u l-cutoff magħżul (45 ng/mL), kienu ferm aktar baxxi fil-pazjenti tagħna peress li kellhom AKI subkliniku. Barra minn hekk, mhuwiex ċar jekk proporzjon ogħla tal-pazjenti tagħhom kellhomx AKI stadju 2 u stadju 3, filwaqt li ħafna mill-pazjenti tagħna żviluppaw AKI stadju 1 fil-jiem sussegwenti. Dan huwa rilevanti minħabba li dak l-istudju rrapporta wkoll korrelazzjoni bejn il-livelli tal-NGAL fl-awrina u s-severità tal-AKI. Fi studju reċenti ieħor, NGAL instab ukoll bħala fattur ta' riskju indipendenti għall-AKI f'pazjenti b'COVID-19, iżda dak l-istudju inkluda wkoll xi pazjenti li diġà kellhom AKI meta nġabru l-kampjuni tal-awrina [25]. Għalhekk, nissuġġerixxu li f'pazjenti b'COVID-19, valuri ta' qtugħ ogħla NGAL jidhru li huma utli biex ibassru l-progressjoni tal-AKI iżda mhux il-bidu tal-AKI. Madankollu, peress li n-numru ta 'pazjenti fl-istudju tagħna kien tabilħaqq żgħir, aħna ma niċħdux il-valur ta' tbassir indipendenti possibbli ta 'NGAL li forsi seta' ġie żvelat biż-żieda ta 'aktar pazjenti. Irrispettivament mill-valuri ta' qtugħ magħżula, is-sejbiet tagħna huma konformi ma' studju li rrapporta livelli ogħla ta' NGAL f'pazjenti b'COVID-19 mingħajr evidenza ta' AKI mal-preżentazzjoni li sussegwentement żviluppaw l-istadji 1 sa 3 ta' AKI fi żmien sebat ijiem mid-dħul, meta mqabbla ma 'dawk li ma żviluppawx AKI [26]. B'kuntrast mas-sejbiet tagħna, l-NGAL urinarju, iżda mhux [TIMP-2] × [IGFBP7], mbassar b'mod indipendenti l-AKI f'koorti ta' pazjenti ċirrotiċi dekompensati, li jissuġġerixxi li għandhom jintużaw bijomarkaturi differenti fi gruppi ta' pazjenti differenti [27] .

L-analiżi tas-sopravivenza indikat li l-mortalità kienet aktar frekwenti f'pazjenti li żviluppaw AKI persistenti waqt l-isptar. Il-kunċett li ż-żmien għandu jiġi kkunsidrat ukoll fid-deskrizzjoni tal-AKI u mhux biss is-severità intwera fi studju li rrapporta li t-tul tal-AKI wara l-kirurġija kien assoċjat b'mod indipendenti mal-mortalità tal-isptar wara aġġustament għas-severità tal-mard [28]. AKI temporanju jista' jirrifletti tnaqqis temporanju fil-funzjoni renali mingħajr ħsara strutturali, filwaqt li AKI persistenti tirrifletti ħsara tubulari strutturali [29]. Abbażi ta' dawn l-osservazzjonijiet, AKI persistenti saret punt ta' tmiem rilevanti fi studji sussegwenti u kienet assoċjata b'mod konsistenti mal-mortalità [30].

Peress li studjajna pazjenti b'funzjoni normali tal-kliewi fil-linja bażi, il-konklużjonijiet ta 'dan l-istudju jistgħu ma jkunux applikabbli għal pazjenti b'indeboliment funzjonali tal-kliewi akut fuq kroniku. Dan huwa, sfortunatament, l-iżvantaġġ tal-bijomarkaturi tal-kliewi, li jipprovdu tbassir eċċellenti dwar l-AKI li tevolvi f'pazjenti bi kliewi preċedentement intatti iżda huma ta 'valur limitat f'pazjenti b'mard tal-kliewi preeżistenti. L-użu tal-bijomarkaturi għandu xi limitazzjonijiet, u għandu jitqies li l-valur tagħhom għat-tbassir tal-AKI huwa limitat għal pazjenti li huma morda b'mod kritiku. Meta jintuża f'pazjenti li huma ta' riskju baxx, ir-rata pożittiva foloz tista' tiżdied. Meta jintuża qabel ma tkun seħħet espożizzjoni ta 'ħsara, it-test mhux se jbassar AKI. Bl-istess mod, it-test jista 'ma jibqax pożittiv għal żmien twil wara l-korriment [3]. Jekk jinkisbu riżultati pożittivi, it-test għandu jiġi interpretat flimkien ma’ fatturi kliniċi oħra u għandha tiġi kkunsidrata konsultazzjoni tan-nefroloġija. Meta jintużaw sew, interventi iggwidati minn bijomarkaturi huma utli fil-prevenzjoni tal-AKI. Dan intwera fi prova klinika li kienet tinkludi pazjenti b'riskju għoli, definiti bħala [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 fl-awrina li għaddejjin minn kirurġija kardijaka. F'dak l-istudju, l-implimentazzjoni tal-linji gwida KDIGO, li jikkonsistu fl-ottimizzazzjoni tal-istatus tal-volum u l-emodinamika, l-evitar ta 'drogi nefrotossiċi, uprevenzjoni ta 'ipergliċemija, irriżulta fi tnaqqis tar-riskju assolut ta '16.6% fl-inċidenza ta' AKI meta mqabbel mal-kura standard [31].

Limitazzjoni importanti tal-istudju tagħna kienet id-daqs żgħir tal-kampjun. Limitazzjoni oħra tal-istudju kienet li pazjenti b'fajls kliniċi mhux kompluti jew dawk li ġew trasferiti fi sptarijiet oħra minħabba l-iskarsezza ta 'sodod tal-ICU ma kinux inklużi fl-istudju, u dan jista' jirrappreżenta preġudizzju ta 'għażla. Meta wieħed iqis li d-definizzjonijiet standardizzati tal-AKI huma bbażati fuq l-sCr u l-output tal-awrina [32], allura l-inaċċessibbiltà għar-rekords tal-infermiera li huma ristretti għal żoni COVID-19 tirrappreżenta limitazzjoni importanti tal-istudju minħabba li l-output tal-awrina ma ntużax għad-dijanjosi tal-AKI , u sCr ma kienx aġġustat għall-bilanċ tal-fluwidu. Ta' min isemmi li ż-żewġ gruppi kellhom valuri medjani simili ta' sCr bażi, iżda naħsbu li d-differenzi bejn il-gruppi jistgħu jiġu spjegati mill-fatt li fil-grupp AKI, il-valuri sCr kienu aktar imxerrda, firxiet interkwartili kienu usa', u individwi kienu akbar fl-età. Il-pazjenti b'AKI kellhom livelli ogħla ta' urea, iżda ma nistgħux neskludu t-tnaqqis tal-volum f'dan il-grupp. In-nuqqas ta' kejl tal-linja bażi tal-sCr qabel l-isptar kien ukoll limitazzjoni tal-istudju minħabba li l-valuri tal-linja bażi tal-sCr kienu stima. Limitazzjoni oħra ta' studju kienet li l-istudju tagħna sar f'ċentru nazzjonali ta' riferiment għal mard respiratorju li rċieva b'mod sproporzjonat aktar pazjenti b'COVID sever-19, u dan jirrappreżenta sors potenzjali ta' preġudizzju ta' riferiment.

5. Konklużjonijiet

Valuri elevati ta' [TIMP-2] × [IGFBP7] urinarja kienu fatturi ta' riskju għall-AKI u l-AKI persistenti kien fattur ta' riskju għall-mortalità. Dawn il-bijomarkaturi, flimkien ma' informazzjoni klinika, kienu utli għall-identifikazzjoni ta' AKI subklinika f'pazjenti COVID-19 morda b'mod kritiku. Ir-rwol ta' bijomarkaturi addizzjonali u l-kombinazzjonijiet possibbli tagħhom għall-iskoperta bikrija ta' AKI f'pazjenti morda b'mod kritiku COVID-19 għad irid jiġi esplorat fi provi kliniċi kbar. Kawżi ta' AKI li jistgħu jiġu evitati għandhom jitnaqqsu.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, GC-A.; metodoloġija, LF-H.; softwer, RO-O.; validazzjoni, MC-L.; analiżi formali, IL-R.; investigazzjoni, NC-D.; riżorsi, AP-P.; kurazzjoni tad-dejta, MG-N.; kitba-preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, CA-dlB u PF-C.; kitba-reviżjoni u editjar, CA-dlB; viżwalizzazzjoni, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB u S.Á.-R.; superviżjoni, PMDR-E.; amministrazzjoni tal-proġett, GC-A.; akkwist ta' fondi, S.Á.-R. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt. Finanzjament: Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn fondi mill-Gvern Messikan (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: L-istudju sar skont il-linji gwida tad-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki, u approvat mill-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali tal-Istitut Nazzjonali tal-Mard Respiratorju (Approvazzjoni Nru C26-20; 21 ta' Mejju 2020). Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Inkiseb kunsens infurmat mis-suġġetti kollha involuti fl-istudju. Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Dejta: Id-dejta kollha ġġenerata u analizzata matul dan l-istudju ġiet inkluża f'Fajl tal-Materjali Supplimentari (S1 File Raw Data). Kunflitti ta' Interess: L-awturi jiddikjaraw li m'hemm l-ebda kunflitt ta' interess

Referenzi

1. García, LF Rispons Immune, Infjammazzjoni, u l-Ispettru Kliniku tal-COVID-19. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Qanpiena, S.; Bihorac, A.; et al. Korriment akut tal-kliewi assoċjati mal-COVID-19-: Rapport ta' kunsens tal-25 Grupp ta' Ħidma tal-Inizjattiva tal-Kwalità tal-Mard Akut (ADQI). Nat. Dun Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Korriment akut fil-kliewi. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]

4. MacLeod, A. Rapport NCEPOD dwar korriment akut fil-kliewi-għandu jagħmel aħjar. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [CrossRef]

5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. Subkliniku AKI: Sindromu emerġenti b'konsegwenzi importanti. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [CrossRef]

6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Qanpiena, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Skoperta u validazzjoni ta 'bijomarkaturi ta' arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli f'korriment akut fil-kliewi tal-bniedem. Krit. Kura. 2013, 17, R25. [CrossRef]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, ​​T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; et al. Derivazzjoni u validazzjoni ta 'cutoffs għall-użu kliniku ta' bijomarkaturi ta 'arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 2014, 29, 2054–2061. [CrossRef]

8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; et al. Validazzjoni ta 'bijomarkaturi ta' arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli għal korriment akut fil-kliewi bl-użu ta 'ġudizzju kliniku. Em. J. Respir. Krit. Kura. Med. 2014, 189, 932–939. [CrossRef]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Identifikazzjoni ta 'lipocalin assoċjat ma' newtrophil gelatinase bħala bijomarkatur bikri tal-awrina ġdid għal ħsara iskemika renali. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2534–2543. [CrossRef]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3rd; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Ekwazzjoni ġdida biex tiġi stmata r-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

11. Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa. Ġestjoni Klinika ta 'Infezzjoni Respiratorja Akuta Severa Meta Infezzjoni Ġdida ta' Coronavirus (nCoV) Hija Suspettata: Gwida Interim. Ippubblikat fit-13 ta' Marzu 2020. Disponibbli onlajn: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (aċċessat fit-12 ta' Awwissu 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Ġestjoni ta' Korriment Akut fil-Kliewi: Kurrikulu Ewlieni 2018. Am. J. Kliewi. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]