Rwol tad-Defensins fil-Bijoloġija tat-Tumur Parti 1

Astratt:

Id-defensins ilhom ilhom ikkunsidrati sempliċiment peptidi antimikrobiċi. Matul is-snin, ġew skoperti aktar funzjonijiet relatati mal-immunità kemm għas-sottofamilji -defensin kif ukoll -defensin. Din ir-reviżjoni tipprovdi għarfien dwar ir-rwol tad-defensins fl-immunità tat-tumur. Peress li d-defensins huma preżenti u espressi b'mod differenzjat f'ċerti tipi ta 'kanċer, ir-riċerkaturi bdew jiżvelaw ir-rwol tagħhom fil-mikroambjent tat-tumur. Intwera li l-peptidi tan-newtrofili umani huma direttament onkolitiċi billi jippermeabilizzaw il-membrana taċ-ċellula. Barra minn hekk, id-defensins jistgħu jikkawżaw ħsara lid-DNA u jinduċu apoptosi taċ-ċelloli tat-tumur. Fil-mikroambjent tat-tumur, id-defensins jistgħu jaġixxu bħala chemoattractants għal sottogruppi ta 'ċelluli immuni, bħal ċelluli T, ċelluli dendritiċi immaturi, monoċiti, u ċelluli mast.

Barra minn hekk, billi jattivaw il-lewkoċiti mmirati, id-defensins jiġġeneraw sinjali pro-infjammatorji. Barra minn hekk, effetti immuno-adjuvanti ġew irrappurtati f'varjetà ta 'mudelli. Għalhekk, l-azzjoni tad-defensins tilħaq lil hinn mill-effett antimikrobiku dirett tagħhom, jiġifieri, il-liżi tal-mikrobi li jinvadu l-uċuħ mukożi. Billi jikkawżaw żieda fl-avvenimenti ta’ sinjalazzjoni pro-infjammatorji, liżi taċ-ċelluli (li jiġġeneraw antiġeni), u attrazzjoni u attivazzjoni ta’ ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni, id-defensins jista’ jkollhom rwol rilevanti fl-attivazzjoni tas-sistema immuni adattiva u fil-ġenerazzjoni ta’ immunità kontra t-tumur, u għalhekk jistgħu tikkontribwixxi għas-suċċess tat-terapija immuni.

L-immirar taċ-ċelluli bojod tad-demm huwa approċċ ġdid fit-trattament tal-kanċer u l-mard immuni, li jistgħu jattivaw is-sistema immuni u b'hekk itejbu l-immunità. It-terapija mmirata tal-lewkoċiti hija li tattiva b'mod selettiv ċelluli immuni bħal ċelluli T, ċelluli B u ċelluli qattiel naturali, u tiggwidahom biex jattakkaw ċelluli tal-kanċer jew korpi barranin fil-ġisem, biex jinkiseb l-iskop tat-trattament.

Iċ-ċavetta biex timmira t-terapija taċ-ċelluli bojod tad-demm hija li tistimula r-rispons tas-sistema immuni u tieħu miżuri xierqa biex tiżgura li jkollha impatt minimu fuq iċ-ċelloli li jkunu qed jiġu attakkati. Matul dan il-proċess, iċ-ċelluli immuni jitqabbdu u jirrilaxxaw ċitokini u katalizzaturi, kimiċi li jattivaw ir-rispons ta 'ċelluli immuni oħra, li jwasslu għal żieda fl-infjammazzjoni fil-ġisem, li jsaħħaħ l-immunità.

Għalhekk, terapija ta 'lewkoċiti mmirata tista' tattiva s-sistema immuni tal-ġisem, ittejjeb l-immunità, u tikkoopera mas-sistema immunitarja tal-ġisem biex tipproduċi effetti terapewtiċi aħjar. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn nagħtu attenzjoni speċjali għat-titjib tal-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità b'mod sinifikanti. L-irmied tal-laħam fih diversi komponenti bijoloġikament attivi, bħal polisakkaridi, żewġ faqqiegħ, Huang Li, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jistimulaw is-sistema immunitarja ta 'diversi tipi ta' ċelloli, u jżidu l-attività immuni tagħhom.

Ikklikkja benefiċċji għas-saħħa ta 'cistanche

Kliem ewlieni:

difensini; bijoloġija tat-tumur; ċelluli immuni.

1. Introduzzjoni

Id-defensini huma familja ta 'peptidi katjoniċi żgħar li fihom sitt residwi ta' cysteine ​​konnessi permezz ta 'tliet rabtiet disulfide intramolekulari, b'folja ċentrali li tiddomina l-istruttura tagħhom [1,2]. Tliet sottofamilji ġew skoperti. Lehrer u l-kollegi identifikaw l-ewwel -defensins tal-mammiferi minn granuloċiti tal-fniek fl-1984. Aktar tard, fl-1985, irrappurtaw l-ewwel sekwenzi tad-defensin tal-bniedem, li fil-bidu semmewhom bħala peptidi antibijotiċi derivati ​​minn newtrofili jew peptidi newtrofili umani (HNPs) [3,4] ]. Introduċew ukoll it-terminu 'defensins' għall-peptidi relatati ħafna HNP-1 sa 3, ibbażati fuq il-proprjetajiet antibatteriċi, antivirali u antifungali tagħhom li jagħtu s-setgħa lid-difiża tal-host [4].

Aktar tard, ġie skopert HNP-4, bl-istess sinsla taċ-ċisteina bħall-HNPs majelojdi l-oħra, iżda b'sekwenza kemmxejn differenti u aċidi amminiċi idrofobiċi b'mod sinifikanti aktar [5]. Madwar 2 fil-mija biss tal-kontenut totali tad-defensin tan-newtrofili huwa HNP-4, li probabbilment hija r-raġuni li ġiet injorata matul l-iskoperta tal-ewwel tliet HNPs [6]. Mhux il-mammiferi kollha għandhom lewkocytic -defensins, peress li dawn ġew irrappurtati biss fil-primati, fniek, u xi speċi oħra ta 'annimali gerriema [2].

F'dan ir-rigward, huwa importanti li wieħed jinnota li l-ġrieden m'għandhomx defensins tan-newtrofili [7]. Konsegwentement, ir-riċerka dwar ir-rwol tad-defensins newtrofili f'mudelli murini hija possibbli biss fil-ġrieden transġeniċi. Madankollu, iċ-ċelloli Paneth intestinali murini jipproduċu defensins, li jissejħu wkoll kriptos [8]. Simili għad-defensini newtrofili, il-kriptos enteriċi għandhom proprjetajiet antimikrobiċi, iżda l-kripti murini jaqbżu ħafna mill-grupp ta 'erba' defensini majelojdi umani [9,10]. Madwar iż-żmien tas-sejba tal-kripti tal-ġrieden, instabu wkoll li żewġ -defensins kienu mnixxija miċ-ċelloli Paneth umani: defensin umana 5 u defensin umana 6 (HD-5 u HD-6), proprjetajiet li jaqsmu mal-myeloid -defensins [11,12]. HD-5 u HD-6 jikkonkludu l-grupp tas-sitt -defensins tal-bniedem magħrufa.

Is-sottofamilja li jmiss li ġiet identifikata kienet id-defensins. Anke jekk isimhom jissuġġerixxi li dawk ħarġu wara d-defensins, -defensins huma ħafna eqdem fuq skala evoluttiva, peress li l-ġeni -defensin (DEFA) jinżlu minn ġeni -defensin (DEFB) u ż-żewġ familji jidhru li evolvew minn pre- ġene tad-defensin tal-mammiferi [13,14]. Id-defensins tal-bniedem huma wkoll aktar numerużi, peress li ġew identifikati kważi 40 ġeni tad-defensin tal-bniedem [15,16]. Interessanti, -defensins ġew misjuba għall-ewwel darba fil-mukuża trakeali tal-baqar [17], u -defensins addizzjonali ġew ippurifikati minn newtrofili bovini [18]. Kien fl-1995, għaxar snin wara l-ewwel deskrizzjoni ta' -defensins fil-bnedmin, li l-ewwel -defensin umana ġiet iżolata: id-defensin umana-1 jew hBD-1 [19]. Minn dakinhar, ġew skoperti aktar -defensins, u dawn huma kollha espressi f'tessuti epiteljali u/jew mukosali li jipprovdu protezzjoni antimikrobika f'siti li huma kważi kontinwament f'kuntatt mal-mikro-organiżmi [16].

Is-sottofamilja li jmiss li ġiet identifikata kienet id-defensins. Anke jekk isimhom jissuġġerixxi li dawk ħarġu wara d-defensins, -defensins huma ħafna eqdem fuq skala evoluttiva, peress li l-ġeni -defensin (DEFA) jinżlu minn ġeni -defensin (DEFB) u ż-żewġ familji jidhru li evolvew minn pre- ġene tad-defensin tal-mammiferi [13,14]. Id-defensins tal-bniedem huma wkoll aktar numerużi, peress li ġew identifikati kważi 40 ġeni tad-defensin tal-bniedem [15,16]. Interessanti, -defensins ġew misjuba għall-ewwel darba fil-mukuża trakeali tal-baqar [17], u -defensins addizzjonali ġew ippurifikati minn newtrofili bovini [18]. Kien fl-1995, għaxar snin wara l-ewwel deskrizzjoni ta' -defensins fil-bnedmin, li l-ewwel -defensin umana ġiet iżolata: id-defensin umana-1 jew hBD-1 [19]. Minn dakinhar, ġew skoperti aktar -defensins, u dawn huma kollha espressi f'tessuti epiteljali u/jew mukosali li jipprovdu protezzjoni antimikrobika f'siti li huma kważi kontinwament f'kuntatt mal-mikro-organiżmi [16].

B'mod ġenerali, l-istruttura tad-defensins umani hija kkaratterizzata minn folja antiparallel triple-stranded, miżmuma f'postha minn tliet rabtiet disulfide [1,21,22] (Figura 1). Fid-defensins dawn ir-rabtiet disulfide huma ffurmati bejn residwi cysteine ​​1–6, 2–4, u 3–5, filwaqt li fid-defensins dan huwa bejn residwi cysteine ​​1–5, 2–4 u 3–6, li jirriżulta fi struttura kemmxejn differenti [2].

Ftit wara l-iskoperta tagħhom, ġie konkluż li d-defensins jaġixxu primarjament bħala antimikrobiċi, iżda anke dak iż-żmien, ġie ssuġġerit li d-defensins jista 'wkoll ikollhom rwol fl-infjammazzjoni, ħsara fit-tessuti, u proċessi oħra [26].

Bħalissa, id-defensins huma inklużi fil-familja alarmin. L-alarmins ġew studjati bir-reqqa fil-kuntest tar-rwol tagħhom bħala difensuri tal-ewwel linja li jipproteġu lill-ospitant. Huma proteini jew peptidi li jaġixxu bħala inizjaturi ta 'firxa diversa ta' proċessi relatati mal-immunità [27]. Jappartjenu għall-familja usa 'ta' DAMPs (mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara) u jistgħu jiġu suddiviżi bbażati fuq l-oriġini tagħhom: xi wħud huma derivati ​​mill-granuli, bħal defensins, cathelicidin, u newrotossina derivata minn eosinophil; xi wħud għandhom oriġini nukleari, bħal grupp ta 'mobilità għolja kaxxa 1; u xi wħud joriġinaw miċ-ċitoplasma, eż, il-proteini tax-xokk tas-sħana [27]. Il-biċċa l-kbira tal-alarmini derivati ​​mill-granuli huma magħrufa wkoll bħala peptidi antimikrobiċi jew AMPs, u dan is-sottogrupp jinkludi defensins.

F'ċirkostanzi normali, is-sistemi immuni intrinsika u adattivi jaħdmu flimkien biex jipproteġuna minn theddid mhux personali, bħal batterji u viruses. Madankollu, għalkemm il-kanċer joriġina minn ċelluli 'awto', is-sistema immuni tagħna tista' tagħraf u toqtol iċ-ċelloli malinni minħabba l-kompożizzjoni antiġenika mibdula tagħhom u l-imġieba bijoloġika [28,29]. L-instabilità ġenetika taċ-ċelluli tal-kanċer hija s-sors primarju ta 'antiġeni speċifiċi għat-tumur [29]. Barra minn hekk, anormalitajiet epiġenetiċi, li jinbidlu l-espressjoni tal-ġeni, għandhom ukoll rwol importanti fil-kanċer u jistgħu jikkawżaw traskrizzjoni ta 'ġeni normalment ristretti għall-iżvilupp tal-fetu matul il-ħajja adulta [29,30]. Minbarra li huma antiġeniċi, ħafna tumuri jippruvaw jaħarbu mis-sistema immuni billi joħolqu ambjent li jissopprimi l-immunità.

Għalhekk huwa ċar li l-interazzjoni bejn is-sistema immuni u ċ-ċelloli tat-tumur hija kumplessa, u biż-żieda tal-immunoterapija, l-importanza tal-immunità kontra t-tumur u l-ħarba immuni possibbli m'għandhiex tiġi injorata. Hawnhekk aħna nġabru fil-qosor ir-rwoli potenzjali tad-defensins fil-mikroambjent tat-tumur (TME), peress li aktar u aktar evidenza tindika funzjonijiet relatati mal-immunità lil hinn minn attività antimikrobika sempliċi.

2. Effett Dirett fuq Ċelloli Tumur

L-ewwel, b'mod simili għall-effett antimikrobiku tagħhom, -defensins jista 'jkollhom effett ċitotossiku dirett fuq iċ-ċelloli tat-tumur. Il-mekkaniżmi possibbli ta 'azzjoni jvarjaw minn interazzjonijiet fiżiċi diretti mal-membrana għall-attivazzjoni tal-mogħdijiet tal-mewt taċ-ċelluli (Figura 2). HNP-1 sa 3 indotta mewt taċ-ċelluli fiċ-ċelloli A549 u ċelluli T Jurkat assoċjati ma 'ħsara mitokondrijali u mogħdijiet oħra mhux speċifikati, b'sinjali ta' attivazzjoni ta 'caspase-3/-7 [31,32]. Barra minn hekk, HNP-1 akkumula fir-retikulu endoplasmiku qabel l-attivazzjoni tal-caspase-3 fiċ-ċelloli A549 [33]. Meta l-HNP-1 rikombinanti ġie espress f'ċelluli A549, ikkawża inibizzjoni sinifikanti tat-tkabbir minħabba mekkaniżmu apoptotiku (probabbilment simili) attivat mill-HNP intraċellulari-1. Din l-attività kontra t-tumur ġiet ippruvata wkoll in vivo, peress li l-apoptożi taċ-ċelluli tat-tumur, tnaqqis fid-densità tal-mikrovapuri, u żieda fl-infiltrazzjoni tal-limfoċiti dehru fil-ġrieden ittrattati bi plasmid tal-espressjoni ewkarjotika li tikkodifika HNP -1 [34].

Fi studju bijomekkaniku b'ċelluli PC-3, Gaspar u l-kollegi wrew iċ-ċitotossiċità tal-HNP-1, li kkawża modifiki morfoloġiċi assoċjati mal-permeabilizzazzjoni tal-membrana [35]. Huma ssuġġerew proċess ta 'korriment taċ-ċelluli f'żewġ stadji: l-ewwel, il-membrana hija permeabilizzata li tippermetti lill-HNPs jidħlu fiċ-ċellula, u l-ħsara li jmiss fid-DNA sseħħ, peress li l-HNPs jistgħu jinduċu waqfiet tad-DNA b'linja waħda [35,36]. Skont il-konċentrazzjoni tad-defensin, it-tfixkil tal-membrana jista 'jkun ikkawżat mid-dimerizzazzjoni ta' HNP-1, fejn in-naħa idrofobika tad-dimer tiffaċċja l-ktajjen tal-lipidi tal-membrana filwaqt li n-naħa polari tifforma pori milwiema, li tikkawża tnixxija taċ-ċelluli [37 ]. Is-'selettività' relattiva tal-HNPs għall-membrani taċ-ċelluli tal-kanċer tista 'tiġi spjegata mill-arrikkiment fil-fosfatidilserina fil-membrani taċ-ċelluli tal-kanċer, li jagħmlu dawk aktar anjoniċi u jżidu ċ-ċans ta' interazzjoni mal-HNPs katjoniċi [35,38]. Konċentrazzjonijiet lokali għoljin ta' HNP-1 (Aktar minn jew ugwali għal 10 µg/mL) eżerċitaw ukoll effetti ċitotossiċi fuq keratinoċiti, ċelloli epiteljali primarji, u fibroblasti [39,40].

Bl-istess mod, l-espożizzjoni taċ-ċelluli tal-karċinoma taċ-ċelluli squamous orali għal konċentrazzjonijiet għoljin ta' HNP-1 irriżulta f'effett onkolitiku [41]. defensins purifikati min-newtrofili wrew ukoll effett sinerġistiku anti-tumorali meta ngħataw mal-antibijotiku, nisin, billi jinduċu apoptożi fuq il-linji taċ-ċelluli tal-prostata (PC-3) u tal-kanċer tal-kolorektum (HCT-116) [42] . Mhux biss id-defensins derivati ​​min-newtrofili huma ċitotossiċi, iżda -defensin 5, li huwa prinċipalment espress fiċ-ċelloli Paneth, jaffettwa l-vijabbiltà taċ-ċelluli tat-tumur. Il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolon u l-kapaċità tal-formazzjoni tal-kolonji naqset b'mod sinifikanti mill-espressjoni żejda ta 'DEFA5. Fil-ġrieden nude, l-espressjoni żejda ta 'dan il-ġene trażżan it-tkabbir tat-tumur. Il-mekkaniżmi wara l-effett soppressiv tat-tumur tiegħu jinvolvu phosphoinositide 3-kinase, peress li DEFA5 jeħel direttament mal-kumpless tas-sinjalar tiegħu, li jwassal għal dewmien fit-tkabbir taċ-ċelluli u metastasi [43]. Interessanti, hBD-1 jista' jbiddel it-trasduzzjoni tas-sinjal tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali uman 2 (HER2) u l-hBD derivat mill-awrina-1 kien kapaċi jrażżan it-tkabbir tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina [44].

Fil-linji taċ-ċelluli tal-karċinoma epatoċellulari tal-bniedem (HCC), l-espressjoni ta 'hBD-1 hija rregolata b'mod drammatiku, u s-salvataġġ tal-espressjoni tagħha effettivament trażżan il-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-kapaċità li tifforma kolonji. Meta ttestjat f'mudell ta 'karċinoma epatoċellulari tal-ġrieden nude, l-espressjoni ta' hBD-1 inibbet it-tkabbir tat-tumur billi induċiet degradazzjoni tal-proteini u stress tar-retikulu endoplasmiku (ER), u dan sussegwentement attivat il-passaġġ c-Jun N-terminal kinase (JNK), li medjat l-effett inibitorju ta' hBD-1 [45]. Barra minn hekk, hBD-2 u -3 kienu rrappurtati li fihom motiv onkolitiku li jingħaqad mal-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat. Din l-interazzjoni hija kritika għall-medjazzjoni taċ-ċitoliżi taċ-ċelloli tat-tumur, u esperimenti b'hBD-2 wrew li d-defensin qatlet iċ-ċelloli tat-tumur permezz ta' mewt taċ-ċelluli litiċi akuta minflok apoptożi [46,47]. Riċerka oħra kkonfermat dan, peress li ċ-ċelloli tal-adenokarċinoma A549 ittrattati b'hBD-3 wrew ħsara immedjata fil-membrana taċ-ċelluli.

Barra minn hekk, Defb14, l-omologu tal-ġrieden ta' hBD-3, kien kapaċi jnaqqas b'mod sinifikanti t-tkabbir tat-tumur tal-karċinoma tal-pulmun ta' Lewis fil-ġrieden meta infuża kontinwament [48]. hBD-5 wera wkoll effikaċja promettenti kontra l-kanċer in vivo f'mudell ta' kanċer tal-kolon indott minn 1,2-dimethylhydrazine. Tnaqqis fil-parametri tat-tumur, fokali ta' kripta aberranti, u żieda fir-rata ta' apoptożi kienu osservati, flimkien ma' infiltrazzjoni tat-tumur minn granuloċiti newtrofiliċi. Koloni ta' ġrieden ittrattati b'hBD-5-saħansitra wrew restawr tal-arkitettura normali. hBD-5 jorbot aktar maċ-ċelluli kanċeroġeni, minħabba l-fluwidità mibdula tal-membrani ċellulari tagħhom, fl-aħħar mill-aħħar ma taffettwax iċ-ċelloli ospitanti b'saħħithom [49]. Anki jekk θ-defensins jinstabu biss f'ċerti speċi ta 'xadini Old-World, il-kapaċitajiet tagħhom li joqtlu ċ-ċelluli tat-tumur ma jistgħux jiġu injorati. Analogi θ-defensin b'ħafna serine wrew aktar ċitotossiċità lejn linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider milli lejn ċelluli epiteljali mammarji normali.

Aktar importanti minn hekk, l-analogi kellhom effett sinerġistiku fuq it-trattament ta 'cisplatin u doxorubicin hydrochloride ta' linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider triple negattiva [50]. Mhux l-annimali biss għandhom peptidi antimikrobiċi. PvD1 huwa eżempju ta 'peptide antimikrobiku li jixbah id-defensin li jinsab fil-pjanta tal-fażola komuni (Phaseolus vulgaris), li tidher ukoll li għandha xi attività diretta kontra l-kanċer [51,52]. Il-peptide kellu effett differenti fuq in-normal meta mqabbel maċ-ċelloli tat-tumur, peress li kien kapaċi jilħaq l-intern taċ-ċelloli tat-tumur tas-sider u jinduċi avvenimenti apoptotiċi. Simili għal defensins oħra, PvD1 jinteraġixxi mal-membrani u xi kultant jikkawża tfixkil. Barra minn hekk, PvD1 modulata l-adeżjoni minn ċellula għal ċellula. Dan jista 'jkun mod interessanti biex jipprevjeni l-adeżjoni taċ-ċelluli tal-kanċer ma' tessut b'saħħtu u jrażżan it-tixrid metastatiku [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com