Mekkaniżmi Molekulari Sottostanti IL-33-Infjammazzjoni Medjata fil-Mard Infjammatorju tal-Musrana Parti 1

Astratt:

Interleukin-33 (IL-33) hija ċitokina definita mill-funzjoni plejotropika tagħha, li taġixxi jew bħala ċitokin extraċellulari tipiku jew bħala fattur ta' traskrizzjoni nukleari. IL-33 u r-riċettur tiegħu, soppressjoni tat-tumuriġeniċità 2 (ST2), jinteraġixxu kemm mal-immunità intrinsika kif ukoll mal-immunità adattiva u huma meqjusa bħala regolaturi kritiċi ta' disturbi infjammatorji. L-assi IL-33/ST2 huwa involut fil-manutenzjoni tal-omeostasi intestinali; ibbażat fuq ir-rwol tagħhom bħala medjaturi pro- jew anti-infjammatorji tal-immunità intrinsika tal-ewwel linja, l-espressjoni tagħhom hija ta 'importanza kbira fir-rigward tad-difiżi mukożali. L-immunità mukoża komunement tippreżenta żbilanċ fil-mard infjammatorju tal-musrana (IBD).

Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-aspetti ċellulari u molekulari ewlenin ta’ IL-33 u ST2, li tiffoka prinċipalment fuq l-evidenza attwali tal-effetti pro- u anti-infjammatorji tal-assi IL{-33/ST2 fil-kors ta’ ulċerazzjoni. kolite u l-marda ta' Crohn, kif ukoll il-mekkaniżmi molekulari sottostanti l-assoċjazzjoni tas-sinjalar IL-33/ST2 fil-patoġenesi tal-IBD. Għalkemm IL-33 jimmodula u jaffettwa l-iżvilupp, il-kors, u r-rikorrenza tar-rispons infjammatorju, ir-rwol eżatt ta 'din il-molekula huwa elużiv, u jidher li huwa assoċjat mas-sottotip tal-marda jew l-istadju tal-marda. It-tqaxxir tal-mekkaniżmi medjati mill-IL-33/ST2-involuti fil-patoloġija tal-IBD juri potenzjal kbir għal applikazzjoni klinika bħala miri terapewtiċi fit-trattament tal-IBD.

Fatturi ta 'traskrizzjoni nukleari huma klassi importanti ta' proteini li għandhom rwol importanti fl-espressjoni u r-regolamentazzjoni tal-ġeni. Fis-sistema immuni, fatturi ta 'traskrizzjoni nukleari jipparteċipaw fir-regolamentazzjoni ta' ħafna risponsi immuni, u b'hekk jaffettwaw l-immunità tal-ġisem.

Speċifikament, fatturi ta 'traskrizzjoni nukleari jistgħu jikkontrollaw il-proliferazzjoni, id-divrenzjar u l-funzjoni taċ-ċelloli immuni, jirregolaw l-interazzjoni bejn iċ-ċelloli immuni, u jippromwovu jew jinibixxu l-okkorrenza u l-iżvilupp ta' risponsi immuni. Pereżempju, fatturi ta 'traskrizzjoni bħal NF-κB, AP-1, u STAT huma involuti fl-attivazzjoni u d-divrenzjar ta' ħafna ċelloli immuni, li jaffettwaw is-sopravivenza u l-funzjoni taċ-ċelloli immuni; filwaqt li fatturi ta 'traskrizzjoni bħal FOXP3, T-bet, u GATA3 jirregolaw ir-risponsi immuni Id-divrenzjar u l-funzjoni ta' tipi differenti ta 'ċelluli immuni fil-ġisem tal-bniedem jaffettwaw it-tip u l-firxa tar-rispons immuni.

Għalhekk, fatturi ta 'traskrizzjoni nukleari huma relatati mill-qrib mal-immunità. Għall-ġisem, iż-żamma tal-bilanċ tal-fatturi ta 'traskrizzjoni nukleari u r-regolazzjoni xierqa tal-attività tagħhom tista' tippromwovi t-titjib tal-immunità u tevita l-okkorrenza ta 'ħafna mard relatat mal-immunità. Għalhekk, jeħtieġ li nagħtu attenzjoni biex intejbu l-immunità tagħna. Cistanche għandu effett sinifikanti fuq it-titjib tal-immunità. L-irmied tal-laħam fih diversi ingredjenti bijoloġikament attivi, bħal polisakkaridi, żewġ faqqiegħ, Huang Li, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jistimulaw is-sistema immuni ta 'diversi tipi ta' ċelluli, u jżidu l-attività immuni tagħhom.

Ikklikkja benefiċċji għas-saħħa ta 'cistanche

Kliem ewlieni:

intereukin-33; riċettur ST2; marda ta' Crohn; kolite ulċerattiva; mard infjammatorju tal-musrana; patoġenesi.

1. Introduzzjoni

Mard infjammatorju tal-musrana (IBD) huwa terminu użat prinċipalment biex jiddeskrivi żewġ mard gastrointestinali awtoimmuni kroniku: kolite ulċerattiva (UC) u marda ta 'Crohn (CD). Dawn id-disturbi huma kkaratterizzati minn risponsi immuni adattivi u intrinsiċi mhux ikkontrollati li jirriżultaw f'infjammazzjoni sostnuta tal-mukuża. Il-mekkaniżmi sottostanti patoġenesi IBD huma suġġett ta 'interess kbir [1,2].

L-interazzjoni bejn il-fatturi ambjentali u l-predispożizzjoni ġenetika, id-difetti fl-integrità tal-barriera tal-musrana, il-bidliet fil-komunità tal-mikrobijota tal-musrana, u r-regolazzjoni indebolita tar-risponsi immuni huma l-fatturi dominanti li jikkontribwixxu relatati mal-patoġenesi u l-iżvilupp tal-IBD [3-10]. L-interazzjoni kumplessa bejn ir-risponsi immuni adattivi u innati hija medjata minn diversi ċitokini; disturb f'dan il-crosstalk jista' jirriżulta fl-istigazzjoni u l-propagazzjoni ta' infjammazzjoni tal-mukuża. Interleukin (IL)-1, medjatur integrali tar-risponsi immuni intrinsiċi, jikkostitwixxi grupp ta' 11-il ċitokini proinfjammatorji u anti-infjammatorji (seba' ligands b'funzjoni agonista (IL-1 , IL{-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , u IL{-36 ) u erba' ligandi antagonisti (antagonist tar-riċettur ta' IL-1 ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37, u IL{-38) [11]. It-tul tal-proteina tal-prekursur u s-segmenti N-terminali għal kull prekursur, twassal għas-segregazzjoni tal-grupp IL-1 fi tliet sottofamilji: IL-1, IL-18, u IL-36. Is-sottofamilja IL-1 hija magħmula minn iċ-ċitokini IL-1, IL-1, u IL-33, u jġorr l-akbar segmenti [11].

Din il-familja tikkontribwixxi b'mod kritiku għar-regolazzjoni ta 'risponsi infjammatorji, tiswija ta' tessut indebolit, u manutenzjoni ta 'omeostażi intestinali bl-istimulazzjoni ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni involuti f'risponsi immuni intrinsiċi [12]. Speċifikament, IL-33 jaġixxi bħala medjatur ewlieni tal-ħsara fit-tessuti u interface bejn l-immunità intrinsika u adattiva. Ir-regolazzjoni ħażina ta 'IL-33 u s-sinjalar tar-riċettur tagħha kienet implikata b'mod qawwi f'varjetà ta' mard infjammatorju, inkluż IBD [13–16], li tenfasizza din iċ-ċitokina bħala molekula kritika ta 'immunità mukosali.

Din ir-reviżjoni tipprovdi ħarsa ġenerali lejn il-karatteristiċi ċellulari u molekulari ta' IL-33 u r-riċettur tiegħu, soppressjoni tat-tumuriġeniċità 2 (ST2), tiddeskrivi l-evidenza attwali dwar l-effetti pro- u anti-infjammatorji ta' IL-33 /ST2 assi fil-kors ta 'UC u CD, u jiddiskuti l-mekkaniżmi molekulari sottostanti l-assoċjazzjoni kumplessa bejn l-assi ta' sinjalazzjoni IL-33/ST2 u patoġenesi IBD.

2. IL-33 Funzjoni Bijoloġika

IL-33, magħruf ukoll bħala IL-F11, kien oriġinarjament skopert bħala attivatur taċ-ċelluli T helper tat-tip 2 (Th2) [17,18]. IL-33, proteina ta' 30 kDa, komposta minn 270 aċidu amminiku, għandha rwol importanti fiż-żamma tal-omeostasi tat-tessuti u fit-tiswija, f'risponsi immuni tat-tip 2, f'infjammazzjoni kkaġunata minn triggers allerġiċi u mhux allerġiċi, u f'infezzjonijiet virali u tumuri malinni [19,20]. Din iċ-ċitokina hija komunement rilaxxata b'reazzjoni għal apoptożi, ħsara ċellulari, stress mekkaniku, jew stimulazzjoni ta 'rispons immuni bħala molekula bijoloġikament attiva fit-tul sħiħ, u hija meqjusa bħala membru tal-familja "alarmins" [20] (Figura 1).

Evidenza dejjem tikber enfasizzat IL-33 bħala ċitokin plejotropiku, li mhux biss jattiva ċ-ċelluli Th2 iżda wkoll jinduċi ċelluli Th1, ċelluli limfoid intrinsiċi tal-grupp 2 (ILC2s), u ċelluli regolatorji T (Tregs) [17,18]. Lil hinn mill-immunità adattiva, IL-33 hija espressa minn varjetà wiesgħa ta' tipi ta' ċelluli inklużi ċelluli derivati ​​mit-tessuti, endotelju vaskulari, barriera epiteljali, fibroblasti stromali, u ċelluli li jippreżentaw l-antiġen (APCs), malli jiltaqgħu ma' infezzjoni mikrobjali, espożizzjoni għal allerġeni, jew ħsara fit-tessuti [17,18]. Ir-rilaxx ta' IL-33 iwassal għall-istimulazzjoni tar-rispons primarju tad-divrenzjar majelojde 88 (MyD88)-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni dipendenti f'ċelloli li jesprimu l-interleukin 1 riċettur simili 1, magħrufa wkoll bħala IL1RL1 u ST2 [21] (Figura 2).

Figura 2. Attivazzjoni tas-sinjalar IL-33/ST2. IL-tul sħiħ-33 huwa magħmul minn dominju nukleari N-terminal u dominju C-terminal IL-1-bħal ċitokine, diviż b'dominju ċentrali. IL-33 jagħmel sinjali permezz ta' varjetà kbira ta' ċelluli immuni li jippromwovu l-funzjoni tagħhom. L-irbit ta' IL-33 mar-riċettur ta' decoy sST2 jipprevjeni s-sinjalar ST2/IL-33, filwaqt li l-irbit ta' IL{-33 ma' ST2 jirriżulta fl-attivazzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni NF-κB u l-MAP kinases, li jwasslu għal traskrizzjoni tal-ġeni relatati. Din il-figura nħolqot b'BioRender (https://biorender.com (aċċessat fid-29 ta' Novembru 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, soppressjoni tat-tumuriġeniċità 2; sST2, ST2 solubbli; IL-1RAcP, IL-1 proteina aċċessorja tar-riċettur; MyD88, rispons primarju tad-divrenzjar majelojde 88; TRAF6, fattur 6 assoċjat mar-riċettur tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur; IRAK 1, kinase assoċjat mar-riċettur ta' interleukin; NF-κB, fattur nukleari κB; MAPK, protein kinases attivati ​​minn mitoġenu; AP-1, proteina attivatur 1; Ċelloli Th1, ċellula T helper 1; Ċelloli Treg, ċelluli T regolatorji; Ċelloli DC, ċelluli dendritiċi; Ċelloli CD8, ċelluli T ċitotossiċi; Ċelloli NK, ċelluli naturali killer; Ċelloli iNKT, ċelluli T naturali killer invarjanti; Ċelloli ILC2, grupp 2 ċelluli limfoid intrinsika.

2.1. IL-33/ST2 Sinjali

ST2 huwa riċettur ta 'tul sħiħ, li jkopri l-membrana li jeżisti f'żewġ forom differenti bħala varjanti ta' splice, il-forma solubbli (sST2) u l-forma marbuta mal-membrana. Il-forma sST2 taġixxi bħala riċettur ta 'decoy u hija responsabbli għas-sekwestru ta' IL -33 ħieles, filwaqt li ST2 jinduċi l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni MyD88/fattur nukleari κB (NF-κB) biex tippromwovi l-funzjoni taċ-ċelloli immuni [22]. ST2 huwa espress b'mod kostituttiv f'diversi ċelluli immuni, inklużi ċelluli Th1, ċelluli Th2, ċelluli T ċitotossiċi (CD8), Tregs, ċelluli ILC2, ċelluli mast, makrofaġi polarizzati M2, newtrofili, basofili, eosinofili, ċelluli naturali killer (NK), u invarjanti ċelluli naturali killer T (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 huwa espress ukoll f'tipi oħra ta 'ċelluli; madankollu, l-espressjoni tagħha hija induċibbli u tiddependi fuq il-mikroambjent ċellulari. Għalkemm IL-33 huwa espress ħafna fit-tessut mukożali u l-mijofibroblasti, ST2 huwa espress prinċipalment fiċ-ċelloli immuni, li jippermetti lill-assi IL{-33/ST2 jaġixxi bħala pont bejn l-orkestrazzjoni tas-sistema immuni u l-ħsara fit-tessuti, li huwa probabbilment meqjus bħala komponent essenzjali fir-risponsi immuni intestinali [12]. IL-12 jinduċi l-espressjoni ST2 fuq ċelluli Th1 u fuq ċelluli T ċitotossiċi, filwaqt li l-espressjoni IL-33 hija kritika għall-attivazzjoni ta' dawn il-popolazzjonijiet taċ-ċelluli [25,26]. IL-33 jaġixxi kemm fil-livelli intraċellulari kif ukoll extraċellulari. Intraċellulari, IL-33 jimmodula l-espressjoni ta 'diversi ġeni, li jaġixxi bħala fattur nukleari [20].

Extraċellulari, IL-33 topera bħala ċitokina, li tattiva ċ-ċelloli immuni [20]. L-IL-33 uman fih sinjal ta' lokalizzazzjoni nukleari N-terminal (NLS) li jikkontrolla t-trasferiment taċ-ċitokini għan-nukleu, dominju ċentrali kkaratterizzat bħala dominju ta' "sensor tal-protease", u C-terminal, IL{{5} }}reġjun bħal b'attività taċ-ċitokini [19,27,28]. Diversi proteases huma responsabbli għall-qsim tal-IL-33 fi ħdan id-dominju ċentrali tagħha u jipproduċu l-forma IL-33 matura [29]. Bil-maqlub, il-qsim ta' IL-33 minn caspases fid-dominju bħal IL-1- waqt l-apoptosi jwassal għall-inattivazzjoni tal-molekula [29,30]. Dan il-proċess inaqqas l-attività bijoloġika ta' IL-33, li jwassal għall-ipoteżi li l-preżenza ta' proteases extraċellulari tista' tinattiva l-IL-33 ta' tul sħiħ, u tevita effetti detrimentali potenzjali indotti minn livelli għolja ta' IL-33 li jiċċirkolaw [31].

Madankollu, fil-mikroambjent tal-infjammazzjoni, il-qsim proteolitiku N-terminal mill-proteases, newtrophil elastase, u cathepsin G, jista 'jgħolli l-qawwa tiegħu [32], sottostanti IL-33 fil-modulazzjoni tar-rispons għall-ħsara ċellulari.

IL-33 jeħel mar-riċettur transmembrana ST2 tiegħu, segwit minn alterazzjoni konformazzjonali li tirriżulta fl-interazzjoni ta' ST2 mal-proteina aċċessorja tar-riċettur IL-1 (IL1RAcP), molekula kruċjali għall-IL-33 sinjalar [17,33]. Il-kumpless IL-33/ST2/IL{1-RAcP huwa responsabbli għad-dimerizzazzjoni tar-riċettur Toll-interleukin (TIR) ​​[17]. Dan il-kumpless jippromwovi s-sinjalar intraċellulari permezz tad-divrenzjar ta 'MyD88, kinase assoċjat mar-riċettur ta' interleukin (IRAK) 1 u 4, u fattur 6 assoċjat mar-riċettur tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur (TRAF6) [17,27]. Permezz tal-mekkaniżmi msemmija hawn fuq, il-kinażi tal-proteina attivata mill-mitoġenu (MAP) u NF-κB jiġu attivati, u jippromwovu l-kaskata infjammatorja. B'mod parallel, dan il-kumpless jinduċi l-espressjoni tal-kinase extraċellulari regolata b'sinjal (ERK) u Jun kinase, li mbagħad jippromwovi t-tnaqqis tal-forkhead box p3 (Foxp3) u fatturi ta 'traskrizzjoni GATA3 [20].

Is-sinifikat tas-sekwestru tal-IL-33 nukleari u l-qawwa kbira tas-sinjalar IL-33/ST2 fl-iżvilupp ta' infjammazzjoni akuta ġiet ippreżentata minn Carriere et al. Ir-riżultati ta 'dan l-istudju wrew li alterazzjoni fil-parti N-terminal ta' IL-33 impedixxa l-interazzjoni taċ-ċitokin mal-kromatina, li rriżultat fl-iżvilupp ta 'rispons infjammatorju, bi splenomegalija, influss elevat ta' lymph node, u kolite. żvilupp [34]. L-ablazzjoni ġenetika ta 'ST2 wasslet għall-waqfien tar-rispons infjammatorju [34]. Dawn is-sejbiet jindikaw ir-rwol tas-sinjalar IL-33/ST2 bħala pont bejn il-ħsara fit-tessuti u l-orkestrazzjoni tas-sistema immuni, li tista 'tikkontribwixxi b'mod kritiku għaż-żamma tal-immunità intestinali.

2.2. IL-33/ST2 Sinjali u Immunità Mukoża

Lil hinn mir-rwol tal-mogħdija tas-sinjalar IL-33/ST2 bħala ħabbar ta' quddiem tal-ħsara fit-tessut intestinali, IL-33/ST2 jgħaqqad ukoll l-immunità intrinsika u adattiva mal-immunità mukoża ospitanti, billi tinduċi l- rispons tat-tip 2 fiċ-ċelloli T, ILCs, u makrofaġi [35,36]. Aspett interessanti ta' IL-33 huwa r-rwol tiegħu bħala alarmin, li jaġixxi fuq it-tessut tal-barriera, li jmexxi l-infjammazzjoni u l-fibrożi waqt ħsara mukuża akuta [37].

Il-molekula bijoloġikament attiva ta' IL-33 tinsab fin-nukleu marbut mal-kromatin [34]. Il-liżi taċ-ċelluli twassal għar-reklutaġġ ta 'newtrofili, eosinofili, u ċelluli NK minn IL-33, kif ukoll il-proliferazzjoni ta' ċelluli tat-tip 2, u b'hekk jibda l-proċess fibrotiku u l-fejqan tal-feriti [38,39]. Matul din il-proċedura, IL-33 jaġixxi wkoll bħala fattur traskrizzjoni u, permezz tal-irbit tiegħu mas-subunità p65 ta 'NF-κB, jippromwovi l-attivazzjoni taċ-ċelloli endoteljali [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com