Rewiring Tal-Glukożju U Metaboliżmu Lipidi Indott mir-Riċettur 17 Akkoppjat mal-Proteina G Jippermetti It-Tranżizzjoni tal-Proġenituri Oligodendroċiti għal Ċelloli Myelinating

4. Diskussjoni

F'dawn l-aħħar snin, bosta studji enfasizzaw ir-rilevanza ta' GPR17 fid-divrenzjar OL, u vvalidaw dan ir-riċettur mhux biss bħala markatur ta' tieqa ta' żmien ta' maturazzjoni preċiża (jiġifieri, l-O4plusstadju intermedju pre-OL), iżda li juri li jaġixxi wkoll bħala aregolatur ewlieni tad-divrenzjar OPC[12,19]. Notevolment, waqt id-divrenzjar fiżjoloġiku,wara l-istadji intermedji tal-OPC, GPR17 għandu jiġi msikkta biex jippermetti l-maturazzjoni terminali taċ-ċelluli, avveniment li x'aktarx iseħħ kemm permezz ta 'regolazzjoni/internalizzazzjoni ta' kumplessi tar-riċetturi tal-membrana kif ukoll ripressjoni nukleari tat-traskrizzjoni tal-ġene gpr17.37,40]. Sajlenser GPR17 difettuż, jiġifieri, kwalunkwe kundizzjoni li twassal għal espressjoni aberranti GPR17 persistenti (bħal dawk osservati f'diversi kundizzjonijiet newrodeġenerattivi assoċjati mad-demyelinazzjoni), jimblokka ċ-ċelloli fi stadji immaturi u jikkontribwixxi għal difetti ta' remjelinazzjoni [15,41]. Dan wassal għall-ipoteżi li s-sajlenser GPR17 f'waqtu jaġixxi bħala "sinjal aħdar" biex jippromwovi majelinazzjoni effettiva billi jiffavorixxi proċessi metaboliċi u bijokimiċi meħtieġa għall-maturazzjoni taċ-ċelluli.13]. Madankollu, in-natura u s-sequela preċiża tal-avvenimenti attivati ​​mis-sajlenser GPR17 għadhom mhux magħrufa. Hawnhekk, indirizzajna dan il-vojt billi, l-ewwel, wettaqna analiżi traskrittomika sħiħa fuq OPCs taħt kundizzjonijiet normali u wara li nimitaw ir-regolazzjoni baxxa ta 'GPR17 permezz tat-teknoloġija siRNA, segwita minn analiżi tad-dataset ta' ġeni espressi b'mod differenzjali permezz ta 'approċċi bbażati fuq mogħdija u ontoloġija. Din l-analiżi inizjali ssuġġeriet alterazzjonijiet ta 'diversi modi u proċessi bijoloġiċi magħrufa għall-importanza tagħhom fil-maturazzjoni ta' OLs, inklużi l-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni mTOR u Wnt, remodeling taċ-ċitoskeletru, u regolazzjoni tal-enerġija u l-metaboliżmu OPC.

AGĦFAS HAWN BIEX TIKSEB ĊISTANĊI GĦAL MARD NEWRODEĠENERATIV

Analiżi metabolomika mmirata waqt id-divrenzjar tal-OPC u wara s-sajlenser GPR17 ippermettilna niksbu għarfien dwar ir-rabta possibbli bejn l-espressjoni GPR17 u l-metaboliżmu tal-OPC. Fl-OPCs bikrija, meta l-espressjoni GPR17 għadha fiżjoloġikament baxxa, iċ-ċelloli wrew livelli għoljin ta 'metaboliti li jappartjenu għaċ-ċiklu ta' Krebs, li kienu ħafna inqas abbundanti fi żminijiet aktar tard, li jindikaw il-konsum tagħhom biex jipproduċu metaboliti ewlenin oħra. Dan huwa konformi mad-dejta tal-letteratura li turi li l-OPCs huma aktar attivi metabolikament mill-OLs u li l-produzzjoni tal-ATP fl-OPCs tal-annimali gerriema hija dipendenti b’mod predominanti fuq il-fosforilazzjoni ossidattiva.7]. Fi stadji intermedji (minn DID 1 sa DID 3), il-pre-OLs wrew regolazzjoni qawwija ta’ molekuli involuti fis-sintesi tal-aċidu xaħmi u l-kolesterol, bħal acetyl-CoA (li jirrappreżenta l-prekursur tal-kolesterol u l-aċidi grassi) u malonyl-CoA (a intermedju speċifiku tas-sintesi tal-aċidu xaħmi). Dawn il-bidliet ikkoinċidew perfettament mal-ħin tal-espressjoni GPR17 fl-OPCs, li huwa baxx ħafna fil-jum 0, meta l-OPCs huma indotti joħorġu miċ-ċiklu taċ-ċelluli u jibdew id-divrenzjar, u gradwalment jilħaq l-espressjoni massima tiegħu f'DID 3, meta pre -OLs diġà rregolaw metaboliti involuti fiċ-ċiklu taċ-ċelluli u qed jirregolaw molekuli relatati mas-sintesi tal-aċidu xaħmi. Globalment, din id-dejta tindika li meta GPR17 jilħaq l-espressjoni massima tiegħu, pre-OLs prinċipalment jużaw glukożju u aċidi amminiċi biex isostnu l-bijosintesi tal-kolesterol u l-aċidu xaħmi. Ta’ min jinnota, huwa magħruf li, minkejja l-glikolisi aerobika li tiġġenera ATP b’inqas effiċjenza mill-fosforilazzjoni ossidattiva, tipproduċi l-prekursuri tal-katina tal-karbonju meħtieġa biex tappoġġja l-bijosintesi tal-proteini u tal-lipidi għall-produzzjoni tal-myelin.42], jillimita l-produzzjoni ta 'ROS, u jippromwovi l-produzzjoni ta' lipidi ta 'ħajja twila meħtieġa minn OL myelin [7]. Osservajna wkoll livelli mnaqqsa ta' AMP u ADP minn jum 0 għal DID 5 u żieda temporanja ta' ATP bejn DID 1 u 3. Din id-dejta hija kompletament kompatibbli mal-espressjoni GPR17 u r-rwol konsolidat tagħha fir-regolazzjoni (flimkien ma' oħrajn). GPCRs) il-produzzjoni intraċellulari ta 'AMP ċikliku (cAMP) minn ATP waqt id-divrenzjar OL [13,43,44]. Meta l-espressjoni GPR17 tibda tiżdied (DID 1 sa 3), il-ligandi endoġeni jippromwovu żieda gradwali tal-attività tal-proteina Gi akkoppjata mar-riċettur, li, min-naħa tagħha, tnaqqas il-produzzjoni ta 'cAMP.12], b'hekk jirriżulta f'livelli intraċellulari miżjuda ta 'ATP (hawnhekk jaġixxi bħala s-sottostrat ta' adenylyl cyclase għas-sintesi ta 'cAMP), flimkien mal-livelli miżjuda ta' metaboliti tal-bijosintesi tal-lipidi (acetyl-CoA u malonylCoA). Din id-dejta hija wkoll konformi mal-kunċett li l-metaboliżmu anaboliku (bħal sinteżi tal-lipidi) normalment iseħħ fi stat ta 'enerġija favorevoli.

Wara s-sajlenser GPR17, ir-riżultati mill-analiżi metabolomika tagħna jissuġġerixxu wajers mill-ġdid estensiv tal-metaboliżmu OPC. Aħna osservajna bidliet fl-abbundanza ta 'intermedji taċ-ċiklu ta' Krebs, bħal fumarate, malate, u citrate (is-sottostrat tal-bidu għas-sintesi tal-lipidi u l-kolesterol) u ta 'metaboliti oħra deskritti fil-letteratura għar-rwol kritiku tagħhom fis-sopravivenza u d-divrenzjar OL. , kif ukoll fis-sintesi tal-majelina, bħal creatine, taurine u lactate [39,45,46]. Minkejja li dawn l-alterazzjonijiet kollha huma potenzjalment interessanti, iddeċidejna li niffukaw l-analiżi tagħna fuq ir-rwol tal-lactate, ibbażati fuq preċedentidata li timplikaha fil-metaboliżmu ċellulari OL, id-divrenzjar u l-majelinazzjoni [4,47], kif ukoll fil-komunikazzjoni ma 'newroni fil-qrib u glia [48]. Analiżi tal-abbundanza tal-lactate intraċellulari waqt id-divrenzjar fiżjoloġiku tal-OPC wriet kinetiċi wara dik ta 'GPR17 (livelli għoljin fi stadji intermedji, livelli baxxi matul l-istadji inizjali u finali), filwaqt li wara s-sajlenser GPR17, il-livelli ta' lactate naqsu qabel iż-żmien, u laħqu minimu fi stadji intermedji. Ir-relazzjoni bejn l-espressjoni GPR17 u l-abbundanza tal-lactate kienet osservata qabel fi studji reċenti, fejn żieda fil-glikolisi u l-produzzjoni tal-lactate, sekondarja għall-alterazzjoni tal-assi cAMP-PKA-PDK1, instabet f'OLs li ġejjin minn annimali knock-out GPR17. [49]. Skont dan, l-analiżi tal-mikroarray tagħna fuq GPR17-OPCs imsikkta wriet ir-regolazzjoni 'l fuq tal-ġeni assoċjati mal-produzzjoni tal-glikolisi u l-laktat (PFK, PDK1, LDH); madankollu, min-naħa l-oħra, id-dejta metabolika tagħna wriet tnaqqis fil-livelli intraċellulari tal-lactate. Biex titfa 'dawl fuq dawn ir-riżultati apparentement kuntrastanti, aħna evalwajna r-rilaxx ta' dan il-metabolit fil-midja tal-kultura. Instabu livelli miżjuda ta 'lactate fl-istess ħinijiet li fihom instabu konċentrazzjonijiet ta' lactate mnaqqsa fiċ-ċitoplasma taċ-ċelluli, li jissuġġerixxu r-rilaxx ta 'dan il-metabolit b'mod extraċellulari, u li GPR17 f'OLs jista' jkollu rwol importanti fit-trasport ta 'metaboliti tal-enerġija għal ċelloli newronali. Din l-ipoteżi hija kkorroborata minn sejba reċenti li turi li, fil-ġrieden knockout GPR17, livelli miżjuda ta’ lactate fl-ambjent ta’ newroni ipotalamiċi jistgħu jimmodulaw l-attività newronali permezz tal-attivazzjoni tal-mogħdijiet AKT u STAT3.49]. Fuq il-bażi ta’ din l-evidenza, aħna nispekulaw li mekkaniżmu simili jista’ japplika għat-taurina u l-kreatina, li huma magħrufa li jirregolaw b’mod pożittiv il-proċess tal-majelinazzjoni [45,46], u li l-livelli intraċellulari tagħhom huma tabilħaqq imnaqqsa f'OPCs imsikkta GPR17-. Ta’ min jinnota, intwera li n-newroni ma jesprimux l-enzimi responsabbli għas-sintesi ta’ dawn il-metaboliti, u dan jissuġġerixxi li jistgħu joħorġu biss minn ċelluli gliali ġirien.50,51]. 

L-abbiltà tal-OLs li jimportaw lactate jew jirrilaxxawh extraċellulari hija medjata minn monocarboxylate transporter 1 (MCT1), responsabbli għat-trasport passiv ta 'lactate u idroġenu lejn iċ-ċitoplasma jew l-ambjent extraċellulari b'reazzjoni għall-konċentrazzjonijiet tiegħu fiż-żewġ kompartimenti.47,52]. Minkejja osservazzjonijiet in vivo li jindikaw li n-nuqqas ta 'MCT1 fl-OLs u l-proġenituri tagħhom fil-perjodu bikri ta' wara t-twelid u fil-bidu tal-età adulta ma jaffettwax il-majelinazzjoni, possibilment minħabba d-disponibbiltà ta 'intermedji oħra tal-enerġija bħall-glukożju, matul l-adulti, telf ta' MCT1 twassal għal axonopatija u ipo-mjelinazzjoni, li juru r-rwol essenzjali li l-aċidi monokarboxiliċi għandhom fl-omeostasi enerġetika tal-OLs [53]. Fl-istudju tagħna, iż-żieda fil-lactate extraċellulari osservata wara s-sajlenser GPR17 kienet assoċjata ma 'maturazzjoni aċċellerata, u qajmet il-possibbiltà li lactate rilaxxat minn OLs maturi jista' jittieħed minn OLs immaturi biex itejbu l-maturazzjoni tagħhom b'mod awtokrini. Biex nevalwaw din l-ipoteżi, imblokkajna r-rilaxx tal-lactate billi esponejna GPR17-OPCs imsikkta għal inibitur selettiv tal-MCT1. Tnaqqis ta 'effluss ta' lactate tabilħaqq irriżulta f'maturazzjoni OPC mnaqqsa, li tissuġġerixxi li r-regolazzjoni baxxa ta 'GPR17 tista' trawwem ir-rilaxx ta 'lactate extraċellulari, u b'hekk jippropaga l-proċess ta' maturazzjoni għal ċelloli fil-qrib. Għaldaqstant, studji reċenti wrew li l-lactate jista’ jippromwovi direttament ir-rata taċ-ċikliżmu taċ-ċelluli u d-divrenzjar tal-OPCs.39]. 

Il-bidliet fl-espressjoni osservati wara s-sajlenser GPR17 issuġġerew ukoll rabta potenzjali bejn l-espressjoni GPR17 u l-attivazzjoni tal-mogħdijiet sintetiċi tal-lipidi u tal-kolesterol. Fost l-aktar bidliet rilevanti, sibna espressjoni akbar ta 'LXR u l-ġeni fil-mira tiegħu, SREBP1c, ABCG1, u ABCA1. Il-ħila ta 'LXR li jippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelluli fl-OLs intwera in vivo wara demyelinazzjoni indotta minn lisoċitina: LXR l-attivazzjoni kemm minn agonisti naturali (jiġifieri, oxysterols) kif ukoll sintetiċi ppromwoviet remyelination ta 'żoni affettwati minn korriment demyelinating [54]. L-ossisteroli huma wkoll molekuli pro-infjammatorji li kapaċi jattivaw diversi riċetturi akkoppjati mal-proteini G, inkluż GPR17.55], li l-kapaċità tagħha li tirrispondi għal sinjali ta 'emerġenza relatati ma' stress ossidattiv, infjammazzjoni newro u newrodeġenerazzjoni hija magħrufa ħafna. Bidliet fl-espressjoni tal-fatturi ta’ traskrizzjoni deskritti hawn fuq huma wkoll meħtieġa għar-riorganizzazzjoni tal-metaboliżmu tal-lipidi li jseħħ matul il-maturazzjoni tal-OLs [56], li jippermetti lil dawn iċ-ċelloli biex iżidu s-sintesi ta 'klassijiet speċifiċi tal-lipidi u gradwalment ibiddlu l-kompożizzjoni tal-membrana tal-plażma tagħhom [2]. Din il-bidla tikkaratterizza t-tranżizzjoni minn OPCs għal OLs maturi; pereżempju, intwera li xi glikosfingolipidi speċifiċi għall-majelina jibdew jiġu prodotti fil-viċin tad-divrenzjar terminali u jinżammu f'OLs maturi majelinanti [57]. Id-dejta lipidomika tagħna tissuġġerixxi li l-espressjoni GPR17 tista 'tinfluwenza direttament l-abbundanza ta' lipidi speċifiċi għall-majelin, bħal ċeramidi u sphingomielini. Il-bilanċ korrett bejn is-sinteżi u d-degradazzjoni tal-sphingolipidi intwera li għandu rwol kritiku fiż-żamma tal-integrità tal-myelin.58,59]. Barra minn hekk, aħna skoprejna li l-knockdown ta 'GPR17 f'DID 5 wassal għal livelli mnaqqsa ta' diversi diacyl-PCs u diacyl-Pes, li huma l-ispeċi ewlenin rappreżentati fil-membrana tal-myelin kif irrappurtat fil-letteratura.60–62]. Is-sejba li dawn il-lipidi jista’ jkollhom rwol fl-istabbilizzazzjoni tal-linja tal-perjodu ta’ introduzzjoni tal-myelin [61] jappoġġja aktar ir-rwol ewlieni ta 'GPR17 bħala attur ewlieni fid-determinazzjoni tal-kompożizzjoni u l-funzjoni tal-myelin. Minkejja livelli mnaqqsa ta 'diacyl-PCs u diacyl-PEs, sibna wkoll livelli miżjuda ta' diversi plasmalogens (jiġifieri, acyl-alkyl-PC) fuq tnaqqis ta 'GPR17 f'DID5. Dawn il-plażmaloġeni derivati ​​mill-PC ġew proposti bħala aġenti protettivi fil-myelin peress li jipprevjenu l-perossidazzjoni tal-lipidi tal-membrana minn speċi ta’ ossiġnu reattivi.63,64]. L-effetti protettivi tal-plasmalogens ġew attribwiti lill-atomu tal-idroġenu maġenb il-bond tal-vinyl ether. Tabilħaqq, dan l-atomu ta 'l-idroġenu jista' jkun aktar suxxettibbli għall-ossidazzjoni fir-rigward tar-rabta ester preżenti fid-diacyl-PCs u diacyl-PEs [63,64]. Barra minn hekk, il-plażmaloġeni tal-majelin jipparteċipaw fil-formazzjoni tal-membrana u/jew fil-manutenzjoni [65,66]. Ibbażat fuq ir-riżultati tagħna, aħna niddeduċu li GPR17 huwa importanti wkoll biex jirregola l-bilanċ bejn diacyl-PC u diacyl-PE u l-plażmaloġeni rispettivi tagħhom biex jiżguraw l-istruttura u l-funzjoni ottimali tal-myelin. Madankollu, għandu jitqies li l-plażmaloġeni jistgħu jiżdiedu mingħajr GPR17 bħala mekkaniżmu protettiv minħabba r-rwol antiossidant tagħhom. L-alterazzjoni fil-lipidi tal-majelin ġiet deskritta wkoll fil-firien dijabetiċi [62], sottostanti rabta bejn il-metaboliżmu tal-glukożju u l-majelinazzjoni. Ġie rrappurtat li mard ikkaratterizzat minn nuqqas ta’ regolazzjoni tal-metaboliżmu tal-lipidi jew tal-glukożju (jiġifieri, dislipidemija u dijabete) huwa marbut ma’ riskju ogħla ta’ SM.67,68], anki jekk il-mekkaniżmi patoġenetiċi eżatti li jorbtu dawn id-disfunzjonijiet metaboliċi mal-SM għadhom fil-biċċa l-kbira diskussi. Barra minn hekk, l-analiżi spettrometrika tal-massa żvelat abbundanza akbar ta 'fosfolipidi u tnaqqis fil-kontenut ta' sfingolipidi fil-materja bajda li tidher normali (NAWM) ta 'suġġetti b'SM attiva.69], li jissuġġerixxi li alterazzjonijiet metaboliċi speċifiċi jistgħu jidhru qabel il-bidu ta 'leżjonijiet demyelinating. Ta' min jinnota, fi studju preċedenti, urejna li n-NAWM ta' pazjenti b'SM jippreżenta l-ogħla abbundanza ta' ċelluli li jesprimu GPR17-meta mqabbla ma' leżjonijiet MS u mal-WM ta' suġġetti b'saħħithom [20].

L-istudju tagħna huwa l-ewwel li juri l-involviment tar-regolazzjoni 'l isfel ta' GPR17 fir-rewiring tal-metaboliżmu tal-OPC waqt id-divrenzjar, iżda għandhom jitqiesu xi limitazzjonijiet / twissijiet. L-ewwel, f'dan l-istudju, użajna kulturi primarji, li meta mqabbla mal-linji taċ-ċelluli għandhom kemm vantaġġi kif ukoll żvantaġġi. Minkejja li l-OLs primarji huma aktar suxxettibbli li jilħqu l-istadju tal-majelina, id-dejta miksuba bl-użu ta 'dawn iċ-ċelloli jista' jkollha varjabbiltà ogħla, minħabba l-fatt li l-OPCs mhumiex sinkronizzati u għalhekk isegwu kinetiċi ta 'maturazzjoni kemmxejn differenti in vitro bejn esperimenti indipendenti. Madankollu, biex nindirizzaw din il-kwistjoni, applikajna metodu ta 'analiżi li jidentifika kampjuni li jiddevjaw fil-profil metabolomiku tagħhom minn kampjuni oħra tal-istess grupp, li jippermetti r-riallokazzjoni għall-grupp xieraq. It-tieni, użajna approċċ metabolomiku mmirat li ppermettilna niġbru diversi livelli ta 'metaboliti u bidliet fil-mogħdijiet metaboliċi rappreżentattivi. Bħala tali, analiżi metabolomika komprensiva mhux immirata (mingħajr definizzjoni a priori ta 'metaboliti li għandhom jiġu skoperti) tista' tkun aktar informattiva ta 'metaboliti oħra mhux ikkunsidrati fil-metabolomika mmirata tagħna, u b'hekk tiġġenera ipoteżi ta' ħidma ġodda fil-qasam. It-tielet, għalkemm l-istudju tagħna jirrappreżenta avvanz sinifikanti fil-fehim tar-rwol ta 'GPR17 fil-maturazzjoni tal-OPC, għad hemm bżonn ta' aktar xogħol biex tiġi vvalutata r-rilevanza tal-bidliet metaboliċi indotti mir-regolazzjoni baxxa tiegħu f'kundizzjonijiet patoloġiċi. F'dan il-kuntest, studji futuri se jkunu mmirati biex jivvalutaw jekk il-modulazzjoni GPR17 tistax tiġi sfruttata biex ittejjeb il-metaboliżmu tal-OL waqt id-dinamika tad-demyelination/remyelination f'mudelli tal-annimali tal-MSu jekk id-disregolazzjoni tal-GPR17 tistax tikkorrelata ma 'alterazzjonijiet metaboliċi speċifiċi fil-leżjonijiet tal-MS tal-bniedem u fin-NAWM.

Meħuda flimkien, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li r-riċettur GPR17 jista 'jaġixxi bħala punt ta' kontroll meħtieġjinibixxu majelinazzjoni prekoċi u jżommu r-reattività taċ-ċelloligħal sinjali extraċellulari ujenfasizzaw l-involviment ta 'downregulation GPR17ġolkoordinazzjoni tal-enerġijauarranġamenti mill-ġdid tal-metaboliżmu tal-lipidimeħtieġa għall-maturazzjoni OPC, tipprovdi ħjiel essenzjali dwar il-metaboliti bijoattiviulipidi regolatimir-riċettur. Ibbażat fuq id-dejta preċedenti tagħna dwar l-alterazzjonijiet tal-espressjoni GPR17 fil-patoġenesi tal-MS u l-falliment tar-rimielinazzjoni, nissuġġerixxu li dawn l-għarfien funzjonali u mekkanistiku may tispira approċċi farmakoloġiċi u terapewtiċi ġoddaghalkura ta' mard newrodeġenerattiv. 

Referenzi

1. Butt, AM; Papanikolaou, M.; Rivera, A. Fiżjoloġija ta 'Oligodendroglia.Adv. Exp. Med. Biol.2019, 1175, 117–128. [CrossRef] [PubMed] 

2. Nave, KA; Werner, HB Myelination tas-sistema nervuża: Mekkaniżmi u funzjonijiet.Annu. Rev Cell Dev. Biol.2014, 30, 503–533. [CrossRef] [PubMed]

3. Narine, M.; Colognato, H. Intuwizzjonijiet kurrenti dwar il-metaboliżmu ta 'l-oligodendroċiti u s-setgħa tiegħu li Sculpt il-Pajsaġġ tal-Myelin.Quddiem. Ċellula. Newrosci.2022, 16, 892968. [CrossRef] 

4. Tepavcevic, V. Metaboliżmu tal-Enerġija Oligodendroglial u (ri)Myelination.Ħajja2021, 11, 238. [CrossRef] [PubMed] 

5. Rao, VTS; Khan, D.; Cui, QL; Fuh, SC; Hossain, S.; Almazan, G.; Multhaup, G.; Healy, LM; Kennedy, TE; Antel, JP Profili metaboliċi dipendenti fuq l-età u l-istat tad-divrenzjar ta 'oligodendrocytes taħt kundizzjonijiet ottimali u ta' stress.PLoS WIEĦED2017, 12, e0182372. [CrossRef] 

6. Schoenfeld, R.; Wong, A.; Silva, J.; Li, M.; Itoh, A.; Horiuchi, M.; Itoh, T.; Pleasure, D.; Cortopassi, G. Id-divrenzjar Oligodendroglial jinduċi ġeni mitokondrijali u l-inibizzjoni tal-funzjoni mitokondrijali tirreprimi d-divrenzjar oligodendroglial.Mitokondriju2010, 10, 143–150. [CrossRef] 

7. Rone, MB; Cui, QL; Fang, J.; Wang, LC; Zhang, J.; Khan, D.; Bedard, M.; Almazan, G.; Ludwin, SK; Jones, R.; et al. Oligodendrogliopathy fl-Isklerożi Multipla: Rata Metabolika Glycolytic Baxxa Tippromwovi Sopravivenza Oligodendrocyte.J. Neurosci.2016, 36, 4698–4707. [CrossRef]

Staqsi għal aktar:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: flimkien ma' 86 15292862950

ĦANUT:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop