Reviżjoni tal-Ittestjar Ġenetiku f'Pazjenti b'Mard tal-Kliewi: Rendiment Dijanjostiku ta' Varjanti ta' Nukleotidi Uniċi U Varjazzjonijiet tan-Numru tal-Kopji Evalwati madwar U Fi ħdan Gruppi ta' Fenotip tal-Kliewi Ⅱ

4 | DISKUSSJONI

Id-determinazzjoni tar-rendiment dijanjostiku veru mid-dokumenti studjati hija diffiċli minħabba l-varjabbiltà fil-karatteristiċi tal-pazjent, tal-koorti u tat-test. Ir-rendiment dijanjostiku għall-gruppi ta' fenotipi differenti għandu għalhekk jitqies f'termini ta' firxiet, u r-rakkomandazzjonijiet m'għandhomx ikunu bbażati fuq studji singoli. Minħabba l-varjazzjoni enormi fil-parametri ewlenin, ridna nevitaw l-interpretazzjoni żejda u għalhekk ma wettaqx analiżi statistiċi. Madankollu, il-ħarsa ġenerali komprensiva ppreżentata se tgħin biex jintiżnu l-fatturi rilevanti possibbli b'informazzjoni potenzjalment utli għall-prattika klinika. Din il-ħarsa ġenerali tippermetti lill-kliniċi biex jiġġudikaw liema studji huma l-aktar rilevanti għall-pazjenti/gruppi ta 'pazjenti speċifiċi tagħhom u jistmaw probabbiltà a priori li jsibu kawża ġenetika għall-pazjenti tagħhom.

FIGURA 3 Scatterplots u box plots li juru r-relazzjoni bejn ir-rendiment dijanjostiku u l-karatteristiċi tal-koorti. (a) Scatterplots juru r-relazzjoni bejn ir-rendiment dijanjostiku u n-numru ta' każijiet sekwenzati fi studju speċifiku. Il-leġġenda tiddeskrivi għadd ta' studji li għalihom kienet disponibbli dejta dwar din il-karatteristika tal-koorti. Il-kuluri jindikaw il-grupp tal-mard li minnu ġew derivati ​​l-istudji. Kull tikka tirrappreżenta għal studju wieħed x'kien in-numru ta' każijiet sekwenzati f'dik il-koorti u liema rendiment dijanjostiku nkiseb minn dak l-istess studju. (b) Boxplots li jirrappreżentaw ir-rendiment dijanjostiku f'koorti kliniċi kontra koorti ta' riċerka. In-nofs t'isfel juri koorti kliniċi versus riċerka madwar il-gruppi ta 'mard differenti. Il-leġġenda tiddeskrivi għadd ta' studji li għalihom kienet disponibbli dejta dwar din il-karatteristika tal-koorti.

Mhux ta 'b'xejn, sibna li r-rendiment dijanjostiku kien ogħla abbażi tal-karatteristiċi mistennija tal-pazjent (eż., storja tal-familja, konsanwinità, karatteristiċi extrarenali, u età żgħira tal-bidu) fi studji. Meta ivvalujna dawn l-istess karatteristiċi plottjati kontra r-rendiment dijanjostiku bejn l-istudji differenti (minflok fi ħdan studju wieħed), dan il-mudell ma deherx għall-konsanwinità u l-età żgħira tal-bidu. Dan jista' jiġi spjegat b'kombinazzjoni ta' karatteristiċi oħra li għandhom impatt akbar fuq ir-rendiment dijanjostiku. Ukoll, fi ħdan il-grupp tal-bidu tal-adulti, hemm varjazzjoni kbira fis-severità tal-marda (eż., ESKD fl-età ta '20 għandha rendiment dijanjostiku ogħla minn ESKD fl-età ta' 70) u l-probabbiltà li tinstab kawża monoġenika (jiġifieri, f'ADPKD tipiku). koorti hija mistennija rendiment dijanjostiku għoli (Figura 2e)). Aħna sibna indikazzjoni li l-età żgħira tal-bidu hija relatata ma 'rendiment dijanjostiku ogħla bbażat biss fuq CNVs (Figura 2f). Dan x'aktarx huwa spjegat mill-analiżi CNV tal-ġenoma kollu li ssir aktar spiss f'dan il-grupp (Tabella Supplimentari 3).

Agħfas HAWN BIEX TKUN TAF FORMULAZZJONI ERBALI TA' CISTANCHE GĦALL-KLIEI U FUNZJONI SESSWALI

Din ir-reviżjoni tinkludi ħarsa ġenerali tar-rendiment tas-CNV għal kull fenotip. CNVs li ma jinġabrux permezz ta' sekwenzar regolari jistgħu jiġu evalwati bl-użu ta' test separat (eż., SNP-array) jew permezz ta' għodda ta' sejħa CNV ibbażata fuq data ta' sekwenzar (Knoers et al., 2022). It-tipi differenti ta’ testijiet li ntużaw fl-istudji inklużi varjaw ħafna, kif ukoll in-numru ta’ ġeni li ġew analizzati (jiġifieri, li jkopru ġene wieħed, il-pannell multiġeniku mitlub jew exome/ġenoma kollu u l-impatt li dan għandu fuq ir-rendiment dijanjostiku [Tabella Supplimentari 3, Figura Supplimentari 3]). Sibna l-ogħla kontribut ta 'CNVs għar-rendiment dijanjostiku f'CAKUT, ċiliopatiji, u tubulopatiji. Madankollu, fil-gruppi kollha tal-fenotipi fejn sar l-ittestjar CNV, is-CNVs ikkontribwixxew għar-rendiment dijanjostiku u l-analiżi CNV għandha tiġi kkunsidrata meta jsir l-ittestjar ġenetiku. Il-kontribut għoli ta 'CNVs għar-rendiment dijanjostiku f'pazjenti CAKUT jikkonferma rapporti preċedenti (Knoers et al., 2022). Is-CNVs ġew investigati b'mod estensiv f'pazjenti CAKUT peress li r-rendiment ta' SNV huwa relattivament baxx f'dan il-grupp. Għad irid jiġi stabbilit għal xi fenotipi oħra jekk ir-rendiment dijanjostiku bbażat fuq CNVs s'issa huwiex sottovalutat peress li sibna li f'ħafna gruppi ta 'fenotipi CNVs ma kinux investigati (Figura 1c).

B'mod sorprendenti, numru ogħla ta 'ġeni ttestjati mhux dejjem jikkorrelataw ma' rendiment ogħla. Fit-teorija, dan ikun dejjem il-każ f'koorti komparabbli. Madankollu, il-koorti li studnajna jvarjaw b'mod distint. Min-naħa waħda, niddeskrivu koorti b'kawża monoġenika probabbli ħafna (bħal pazjenti suspettati minn ADPKD) li jeħtieġu biss numru żgħir ta 'ġeni ttestjati biex jirriżultaw f'rendiment dijanjostiku għoli. Min-naħa l-oħra, insibu rendiment dijanjostiku aktar baxx u żieda fin-numru ta 'ġeni ttestjati f'koorti inqas suspettati ħafna. Id-daqs tal-koorti ma deherx li jikkorrelata ma 'numru ta' ġeni ttestjati (dejta mhux murija). Spjegazzjoni oħra għal din is-sejba hija żieda fin-numru ta 'ġeni ttestjati f'pazjenti fejn l-ittestjar ta' ġeni ta 'mard komuni magħrufa ma rriżultax f'dijanjosi ġenetika. Peress li huwa possibbli li proporzjon ta 'dawn il-każijiet mhux solvuti jkollhom jew dijanjosi ġenetika f'ġene li għadu mhux skopert, jew kawża mhux monoġenika li tispjega l-marda tagħhom, rendiment aktar baxx f'dan il-grupp jista' jiġi ipotetizzat. Ukoll, f'xi koorti, pazjenti b'mutazzjonijiet magħrufa ġew esklużi, iżda n-numru totali ta 'dawn il-pazjenti b'mutazzjoni ma kienx irrappurtat (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al., 2016; al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). Fl-aħħarnett, f'xi studji, ma sarx ittestjar ġenetiku f'ġeni magħrufa speċifiċi (eż., ġeni CAKUT magħrufa (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). Għat-traduzzjoni tar-rendiment dijanjostiku rapportat għall-prattika klinika, huwa importanti li tkun taf dawn id-dettalji. Kien lil hinn mill-ambitu ta 'din ir-reviżjoni li tanalizza jekk għall-koorti kollha l-kompożizzjoni tal-panel inkludietx il-ġeni kawżali magħrufa kollha, inklużi ġeni fenokopiji xierqa, għal kull fenotip fiż-żmien li dak l-istudju speċifiku kien imwettaq.

FIGURA 4 Scatterplots u box plots li juru r-relazzjoni bejn ir-rendiment dijanjostiku u l-karatteristiċi tat-test. (a) Scatterplots li juru r-relazzjoni bejn ir-rendiment dijanjostiku u n-numru ta 'ġeni sekwenzati fi studju speċifiku. Leġġenda tiddeskrivi għadd ta' studji li għalihom kienet disponibbli dejta dwar din il-karatteristika speċifika tat-test. Mhux l-istudji kollha ġew inklużi peress li f'xi studji n-numru ta' ġeni sekwenzati kien differenti fi ħdan l-istudju. Il-kuluri jindikaw il-grupp tal-mard li minnu ġie derivat l-istudju. Kull tikka tirrappreżenta għal studju wieħed x'kien in-numru ta' każijiet sekwenzati f'dik il-koorti u liema rendiment dijanjostiku nkiseb minn dak l-istess studju. (b) Ċarts pie viżwalizzaw għadd ta 'studji li wettqu jew varjant ta' nukleotide wieħed (SNV) jew ittestjar tal-varjazzjoni tan-numru tal-kopja (CNV) jew it-tnejn. (c) Boxplots li jirrappreżentaw ir-rendiment dijanjostiku b'relazzjoni mat-tip ta' varjanti li ġew ittestjati. Fil-pannell tal-lemin, dan huwa maqsum fi gruppi differenti ta 'mard.

Sibna li r-rendiment dijanjostiku naqas f'koorti akbar. Dan jista' jiġi spjegat billi koorti iżgħar huma definiti b'mod aktar ċar u għalhekk għandhom suspett ogħla ta' kawża monoġenika. Minbarra l-preġudizzju tal-għażla fi studju, il-preġudizzju tal-pubblikazzjoni jista 'jispjega wkoll din is-sejba. Il-koorti l-kbar probabbilment jagħtu stima aktar affidabbli tar-rendiment dijanjostiku reali fi qasam relattivament mhux magħżul.mard tal-kliewipopolazzjoni. Nixtiequ nirrimarkaw li koorti ppubblikata b'rendiment dijanjostiku għoli mhix neċessarjament il-koorti "aħjar" biex tintuża għat-teħid ta' deċiżjonijiet kliniċi. Meta jiġu applikati kriterji strettament ristretti, id-dijanjosi ġenetiċi x'aktarx jintilfu. Meta jinterpreta koorti ppubblikati għall-prattika klinika, wieħed għandu jqis ukoll li hemm ħafna differenzi lokali fil-fenotipi u d-dijanjosi klinika, speċjalment meta jitqiesu minn perspettiva internazzjonali. Pereżempju, pazjent b'CKD mhux magħrufa f'ċentru wieħed jista' jvarja b'mod distint minn pazjent b'CKD mhux magħruf f'ċentru ieħor.

Konna kurjużi biex insiru nafu jekk insibux rendiment ogħla f'koorti ta 'riċerka jew koorti dijanjostiċi, għalkemm id-distinzjoni bejn dawn it-tnejn mhux dejjem kienet deskritta b'mod ċar. Wieħed jista' jassumi li l-preġudizzju tal-għażla huwa ogħla fil-koorti ta' riċerka u għalhekk jirriżulta f'rendiment ogħla. Madankollu, il-koorti tar-riċerka spiss jinġabru tul bosta snin u l-fenotipi mhux dejjem ikun fil-punt. Meta jinterpreta pubblikazzjonijiet dwar koorti ta’ riċerka, wieħed għandu jqis li l-aċċess għal informazzjoni klinika u interpretazzjoni tal-varjanti, inklużi opportunitajiet għal segregazzjoni tal-varjanti, jistgħu jvarjaw minn ambjent dijanjostiku kliniku u x’aktarx huma inqas individwalizzati. Il-koorti kliniċi jistgħu jkunu aktar affidabbli biex jiksbu rendiment dijanjostiku li huwa ġeneralizzabbli għal ambjent dijanjostiku. Madankollu, il-kliniċi jistgħu wkoll jitilfu każijiet li għandhom jiġu offruti testijiet ġenetiċi. Barra minn hekk, l-informazzjoni dwar il-popolazzjoni ta' oriġini li minnha ġiet derivata koorti tista' tkun nieqsa fil-koorti kliniċi, speċjalment meta l-koorti klinika tiddeskrivi r-rendiment dijanjostiku f'ċentru ġenetiku. Sibna li r-rendiment dijanjostiku bejn iż-żewġ tipi ta 'koorti ma kienx differenti b'mod distint. Għal studji minn kwalunkwe tip ta' koorti, għadu mhux magħruf jekk hemmx rappreżentazzjoni żejda jew sottorappreżentanza ta' każijiet ġenetiċi. Twettaq studju li fil-fatt jittestja kolloxpazjenti b'mard tal-kliewif'ambjent kliniku jwieġeb din il-mistoqsija

FIGURA 5 L-aqwa 50% tar-rendiment dijanjostiku spjegat b'numru limitat ta' ġeni u/jew varjazzjonijiet tan-numru ta' kopji (CNVs). (a) Pie charts jivviżwalizzaw numru ta 'ġeni responsabbli għall-ogħla 50% tar-rendiment. Il-leġġenda fuq ix-xellug tiddeskrivi għal kull kategorija fil-pie chart, in-numru ta 'studji identifikati ma' dan in-numru ta 'ġeni. Bejn il-parentesi fuq il-lemin hemm in-numru ta 'studji li rrappurtaw fuq l-ogħla 50% ġeni kawżali u separati minn "j" in-numru ta' ġeni responsabbli għall-ogħla 50% għal dak il-fenotip speċifiku. (b) Il-ġeni li għamlu dan il-50% f'kull studju għal kull grupp ta 'fenotip huma murija hawn sakemm il-ġeni ma kinux responsabbli għal każ pożittiv wieħed biss u/jew ġeni multipli magħmula għall-perċentwali finali. * Varjanti fir-reġjun tar-repetizzjonijiet tandem tan-numru varjabbli kbir ta 'MUC1 normalment jintilfu minn sekwenzar parallel massiv

Biex inġibu rendiment dijanjostiku minimu għal setting dijanjostiku speċifiku, estrapolajna r-rendiment dijanjostiku għall-koorti akbar li minnha ġiet derivata l-koorti (klinika) ittestjata. Eżempju interessanti ta 'dan huwa ppreżentat mill-istudji ta' Snoek et al. u Schrezenmeier et al., li t-tnejn jirrappurtaw rendiment dijanjostiku ta' 21% f'atrapjant tal-kliewi(waitlisted) cohort (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|IMPATT TAD-DIAJNOSI ĠENETIKA

Dijanjosi ġenetika jista' jkollha impatt dijanjostiku, pronjostiku u ta' trattament. L-istudji li għażilna għar-reviżjoni jenfasizzaw dan (Tabella 3). Studji multipli rrappurtaw dwar id-dijanjosi ġenetika molekulari li jirriżultaw f'korrezzjoni tad-dijanjosi klinika. Filwaqt li l-perċentwali jvarjaw bejn dawn l-istudji differenti, kollha jenfasizzaw l-importanza potenzjali li tiġi stabbilita d-dijanjosi korretta permezz ta 'ttestjar ġenetiku. L-impatt terapewtiku jvarja minn riferiment u evalwazzjoni għal karatteristiċi extrarenali li qabel ma kinux rikonoxxuti għal pjanijiet ta 'trattament li jinbidlu. Eżempju ċar tal-konsegwenzi terapewtiċi tal-ittestjar ġenetiku huwa SRNS; il-biċċa l-kbira tal-forom ġenetiċi ta 'SRNS ma jirrispondux għal mediċini immunosoppressivi u għalhekk jistgħu jiġu meħlusa mit-tossiċità potenzjali ta' dawn il-mediċini ineffettivi. Eżempju ċar ta' impatt pronjostiku huwa rikorrenza estremament baxxa ta' mard f'ħafna mard ġenetiku tal-kliewi li ġejtrapjant tal-kliewigħall-kuntrarjumard tal-kliewib'kawża mhux ġenetika.

B'mod importanti, l-identifikazzjoni ta' kawża ġenetika tista' tkun kruċjali għall-pazjent u/jew il-ġenituri ta' pazjent fir-rigward tal-konsulenza ġenetika; tinforma r-riskji ta' rikorrenza u tista' tappoġġja t-teħid ta' deċiżjonijiet tal-pazjenti u tal-ġenituri rigward l-għażliet riproduttivi bħad-dijanjosi ġenetika ta' qabel it-twelid u ta' qabel l-impjantazzjoni. Barra minn hekk, il-membri tal-familja jistgħu jingħataw pariri dwar ir-riskju tal-mard, l-ittestjar presintomatiku, u l-għażliet tal-iskrinjar għal sinjali sekondarji fil-membri tal-familja tal-ewwel grad filwaqt li ma jwettqux testijiet ġenetiċi. Dijanjosi ġenetika tista 'wkoll tkun ta' importanza għall-ħajjadonazzjoni tal-kliewiminn membri tal-familja. X'impatt għandha dijanjosi ġenetika, inkluż impatt terapewtiku, se jiddependi fuq il-fenotip, iżda wkoll fuq iċ-ċirkostanzi individwali ta 'pazjent u familja, u d-disponibbiltà lokali/reġjonali ta' għażliet ta 'trattament u ppjanar tal-familja.

FIGURA 6 Sommarju tas-sejbiet ewlenin mir-reviżjoni tal-letteratura (n=115 artikoli). In-naħa tax-xellug tal-figura tiġbor fil-qosor il-karatteristiċi li jinfluwenzaw ir-rendiment dijanjostiku u l-impatt ta 'dijanjosi ġenetika. In-naħa tal-lemin ta' din il-figura tiġbor fil-qosor il-messaġġi addizzjonali ewlenin li jieħdu d-dar. *Stimat mill-awturi ta 'din ir-reviżjoni li dan huwa dovut għal kriterji ta' fenotip strettament ristretti.

6|KONSIDERAZZJONIJIET GĦALL-ITTESTJAR ĠENETIKU

Huwa importanti li wieħed jinnota li t-tip ta 'test li jintgħażel għall-ittestjar ġenetiku f'pazjent jista' jkollu impatt kbir fuq iċ-ċans li tinstab kawża ġenetika. L-avvanzi teknoloġiċi fl-approċċi tal-ittestjar ġenetiku għamlu possibbli l-ittestjar CNV (ibbażat fuq MPS) u s-sekwenzjar ibbażat fuq l-exome u l-vantaġġi qed jiġu rikonoxxuti matul is-snin (Figura 2 Supplimentari). Il-kompożizzjoni tal-pannell tal-ġeni, in-numru ta' ġeni ttestjati, u l-analiżi CNV jistgħu jinfluwenzaw il-probabbiltà li tinstab kawża ġenetika. Barra minn hekk, f'każijiet suspettati minn ADTKD, huwa importanti li jiġi kkunsidrat l-ittestjar MUC1 jew l-ittestjar PKD1 addizzjonali f'każijiet suspettati ta 'ADPKD wara panel multiġene ibbażat fuq MPS jew ittestjar exome. Fi studji 6 biss (inklużi koorti 3/4 ADTKD) saru ttestjar addizzjonali biex jinstabu inserzjoni ta 'ċitosina fir-reġjun ta' ripetizzjonijiet tandem tan-numru varjabbli ta 'MUC1 li normalment ma jkunx hemm MPS (Tabella Supplimentari 3) (Kirby et al., 2013). Dsatax-il studju rrappurtaw testijiet addizzjonali biex tintlaħaq kopertura suffiċjenti tal-esons PKD1 kollha, li hija ta' sfida minħabba l-eżistenza ta' sitt psewdoġeni (PKD1P1-6) b'identità ta' sekwenza ta' 97.7%. Ħmistax minn dawn l-istudji ffukaw fuq fenotipi taċ-ċiliopatija u erbgħa kienu jinkludu fenotipi mħallta tal-mard tal-kliewi. Studju wieħed irrapporta l-esklużjoni ta 'pazjenti ADPKD minħabba li PKD1 ma jinqabadx sew minn WES (Lata et al., 2018). Il-kliniċisti li jitolbu testijiet ġenetiċi jeħtieġ li jkunu konxji ta’ liema varjanti li jikkawżaw il-mard f’liema ġeni jistgħu jiġu skoperti b’liema test ġenetiku u meta għandhom jintalbu testijiet ġenetiċi addizzjonali (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Xi drabi kliniċi li għad m'għandhomx għarfien espert fil-ġenetika (nephron) jidhru li jassumu li "li jwettqu WES" se jkopri kwalunkwe varjant li jikkawża mard. Aspett wieħed ta' din is-suppożizzjoni falza hija l-iskoperta ta' CNV. Filwaqt li l-analiżi tas-CNV ibbażata fuq il-WES ġejja, din għadha mhix dejjem inkluża. Għalhekk huwa tajjeb li wieħed jikkunsidra jekk, għal pazjent speċifiku, hemmx bżonn ta' ttestjar CNV addizzjonali. Fl-istudji inklużi f'din ir-reviżjoni, intużaw ħafna għodod differenti, b'differenzi fir-rendiment għal kull għodda ġew irrappurtati (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Xi studji koprew CNVs fil-ġeni kollha, filwaqt li oħrajn iffokaw biss fuq ġeni fi ħdan panel tal-ġeni (Figura Supplimentari 3). Ukoll, twettqu testijiet separati (eż., MLPA li jkopri ġene wieħed jew firxa SNP kollha tal-ġenoma) għad-detezzjoni tas-CNV. Aspetti oħra ta 'din is-suppożizzjoni falza huma varjazzjonijiet fil-kopertura tal-ġeni, reġjuni diffiċli biex is-sekwenza (eż. reġjuni ripetuti, pseudogenes), u varjanti mhux kodifikanti.

Fl-imgħoddi, il-pannelli tal-ġeni kienu dejjem ibbażati fuq l-arrikkiment, li jfisser li s-sett ta' ġeni li ntgħażlu qabel is-sekwenzjar biss jiġi sekwenzat u analizzat. Illum, il-laboratorji dijanjostiċi spiss jużaw pannelli tal-ġeni bbażati fuq exome (Figura Supplimentari 2b). B'dan l-approċċ, l-exome komplut huwa sekwenzat, iżda huma analizzati biss il-ġeni ta 'interess minn panel ta' ġene speċifiku. Vantaġġ tal-WES u l-użu ta 'pannelli tal-ġeni bbażati fuq l-exome huwa l-metodu effiċjenti li bih tiġi derivata d-dejta inkluża l-possibbiltà li jiġu analizzati ġeni addizzjonali mingħajr ma jkun hemm bżonn terġa' ssir sekwenza tad-DNA tal-pazjent (Knoers et al., 2022). Il-WES jagħmilha possibbli wkoll li jiġu analizzati mill-ġdid jew jiġu identifikati fenokopji. L-istudji inklużi f'din ir-reviżjoni jenfasizzaw dan. Warejko et al. identifikaw fenokopji f'4% tal-pazjenti f'koorti SRNS (Warejko et al., 2018). Ukoll fil-koorti NS ta 'Landini et al., Il-fenotipi inversa ta' pazjenti jħallu d-dijanjosi ta 'fenokopji fi 28% tal-każijiet (Landini et al., 2020). Szab o et al. sabu fenokopji fi 22% tal-pazjenti b'ARPKD (Szab o et al., 2018). F'koorti b'diversi fenotipi, Riedhammer et al. skoprew li 19% tal-każijiet iddijanjostikati kienu fenokopja (Riedhammer et al., 2020). Fenokopji u differenzi lokali fil-fenotipi kliniku huma argumenti għal kompożizzjoni usa' ta' panel tal-ġeni. L-ittestjar ġenetiku wiesa’ għandu wkoll sfidi sinifikanti, inkluż ċans ogħla ta’ sejbiet inċidentali, u d-diffikultajiet fl-interpretazzjoni ta’ varjanti ta’ sinifikat mhux magħruf (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Dan għandu jitqies meta jintgħażel pannell tal-ġeni iżgħar inizjali jew pannell wiesa 'multiġene jew analiżi madwar l-eżoma kollu. Barra minn hekk, il-konsulenti għandhom ikunu komdi bi, u tas-sengħa biex jagħtu pariri dwar dawn is-sejbiet u meta jirreferu għal ġenetiku kliniku. Id-disponibbiltà ta' testijiet ġenetiċi differenti, kura ġenetika u ftehim dwar liema test jista' jintalab minn persuni mhux ġenetiki se jvarjaw għal kull pajjiż.

Fil-fenotipi kollha deskritti f'din ir-reviżjoni, numru limitat biss ta 'ġeni huma responsabbli għall-ogħla 50% tad-dijanjosi stabbiliti, li jenfasizzaw ir-rilevanza tal-ġeni ewlenin għall-fenotipi (Martin et al., 2019). Anki jekk numru limitat biss ta 'ġeni huma responsabbli għall-aqwa 50% tad-dijanjosi ġenetiċi, l-istudju ta' Groopman et al. sabet li 39/66 disturbi monoġeniċi misjuba ġew skoperti f'pazjent wieħed biss (Groopman et al., 2019). F'dan l-istess studju, erba' ġeni kienu responsabbli għal 54% tad-dijanjosi kkonfermati. Rao et al. irrapporta li 15-il ġene ammontaw għal 61% tad-dijanjosi ġenetiċi, iżda b'kollox, ġew skoperti 106 disturb monoġeniku distint f'koorti ta '1,001 pazjent pedjatriku b'suspett kliniku ta' mard ġenetiku tal-kliewi (Rao et al., 2019). Għalhekk, nirrakkomandaw li tikkunsidra l-analiżi ta 'sett komplut ta' magħrufamard tal-kliewiġeni wara l-ewwel riżultat ta 'panel iffukat fuq exome negattiv, ukoll fid-dawl tal-possibbiltà ta' fenokopji. Nirrakkomandaw li ma tibdax b'dan is-sett kbir ta 'ġeni biex jiġu evitati varjanti bla bżonn ta' sinifikat mhux magħruf u sejbiet inċidentali. Din ir-rakkomandazzjoni hija għal darb'oħra dipendenti fuq id-disponibbiltà u l-ispejjeż ta' analiżi mill-ġdid għal kull pajjiż. Filwaqt li din ir-reviżjoni tiffoka primarjament fuq ir-rendiment dijanjostiku madwar u ġewwagruppi ta' fenotipi tal-kliewi, konsiderazzjonijiet addizzjonali ta 'ttestjar ġenetiku għalpazjenti b'mard tal-kliewijistgħu jinstabu f'rakkomandazzjonijiet ippubblikati reċentement (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|QASIET U LIMITAZZJONIJIET

L-approċċ sistematiku tagħna għall-għażla u l-estrazzjoni tad-dejta rriżulta fl-aktar ħarsa ġenerali estensiva tar-rendiment dijanjostiku fin-nefroġenesi s'issa. Minħabba l-isfidi fit-tqabbil tal-istudji differenti, aħna ġabar fil-qosor u viżwalizzajna biss id-dejta iżda ma għamilniex meta-analiżi statistika. Varjabbli importanti waħda kienet il-klassifikazzjoni tal-varjanti li ma kinitx identika fl-istudji kollha. F'artikoli 59/115 intużaw biss il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tal-Ġenetika u l-Ġenomika Medika (ACMG) u f'4/115 intużaw kriterji ACMG flimkien ma' passi oħra ta' filtrazzjoni (Tabella Supplimentari 3). Xi studji li użaw klassifikazzjonijiet varjanti oħra għajr il-kriterji ACMG użaw l-istess deskrizzjonijiet tal-varjanti (jiġifieri, varjanti patoġeniċi u patoġeniċi probabbli) kif muri fit-tabella tal-pern fit-Tabella Supplimentari 3. Sibna li l-aktar dokumenti ppubblikati reċentement użaw kriterji ACMG (Supplimentari Figura 2d). Benson et al. jenfasizza l-impatt li kriterji ta' klassifikazzjoni differenti jista' jkollhom fuq ir-rendiment rapportat billi jirrappurtaw rendiment dijanjostiku ta' 68% bl-użu ta' kriterji ACMG u rendiment ta' 81% bl-użu ta' linji gwida ta' patoġeniċità tal-Mayo Clinic. Barra minn hekk, mhux dejjem kien irrappurtat jekk kemm il-varjanti probabbli patoġeniċi kif ukoll dawk patoġeniċi kinux inklużi. F'xi każijiet, VUS ġew inklużi fir-rendiment dijanjostiku rrappurtat u ma kienx possibbli li dawn jitnaqqsu, li jista 'jagħti rendiment għoli inġustament. Bil-pannelli bbażati fuq WES u l-kriterji ACMG li jintużaw aktar spiss, it-tqabbil ta 'studji futuri jista' jkun aktar faċli. Għażilna li ninkludu studji ppubblikati fl-aħħar 10 snin, iżda anke b'din il-limitazzjoni, nistennew li r-rendiment dijanjostiku x'aktarx kien ogħla fl-artikoli aktar reċenti minħabba żieda fin-numru ta 'ġeni magħrufa ta' mard tal-kliewi u tekniki ġodda. Għalkemm id-dejta tagħna ma tappoġġax b'mod ċar dan il-kunċett (dejta mhux murija), dan x'aktarx huwa spjegat minn fatturi oħra li jaħbu dan l-effett. Ir-rappurtar futur dwar ir-rendiment dijanjostiku jibbenefika wkoll mir-rappurtar tal-popolazzjoni li minnha ġiet idderivata l-popolazzjoni ta' l-istudju. Dan mhux dejjem kien irrappurtat fl-artikoli inklużi f'din ir-reviżjoni, u b'hekk l-interpretazzjoni tar-rendiment dijanjostiku minimu f'dawn il-koorti (kliniċi) kienet ta' sfida.

8|X'INHU JMISS?

Għalkemm din ir-reviżjoni tagħti ħarsa ġenerali estensiva tar-rendiment dijanjostiku rapportat, għad hemm nuqqasijiet fl-għarfien dwar il-prevalenza vera ta’mard ereditarju tal-kliewifil-popolazzjoni ġenerali tas-CKD. Biex tinkiseb stima ta 'dan, ikun jeħtieġ li jiġi stabbilit studju li fih il-pazjenti kollha b'mard tal-kliewi li jidhru f'ambjenti kliniċi differenti jirċievu ttestjar ġenetiku. Peress li dan jista' ma jkunx fattibbli, nixtiequ li din tkun tal-inqas sejħa għal azzjoni biex tirrapporta fid-dettall dwar il-popolazzjoni rrappurtata fi studji dwar ir-rendiment dijanjostiku, biex tirrapporta dwar il-pazjent, il-koorti, u l-karatteristiċi tat-test imsemmija f'din ir-reviżjoni, u biex uża protokolli standard ta' klassifikazzjoni tal-varjanti. Ukoll, opportunitajiet għas-segregazzjoni tal-varjanti (ta' sinifikat mhux magħruf) u l-analiżi CNV m'għandhomx jintilfu. Opportunità oħra għad-dijanjosi ta' pazjenti addizzjonali hija WGS, li tagħmilha possibbli li tiġi ssekwenzata l-ġenoma kollu. Biex fl-aħħar mill-aħħar jiġi determinat ir-rendiment dijanjostiku veru għad hemm triq twila 'l quddiem peress li x'aktarx għad hemm ħafna kawżi ġenetiċi ta' kodifikazzjoni u mhux kodifikati involuti f'mard tal-kliewili jeħtieġ li jiġu skoperti.

9|KONKLUŻJONI

Din ir-reviżjoni tagħti ħarsa ġenerali lejn ir-rendiment dijanjostiku tal-ittestjar ġenetiku madwar u ġewwafenotipi tal-mard tal-kliewi. Is-sejbiet l-aktar importanti u l-messaġġi ewlenin li jieħdu d-dar huma miġbura fil-qosor fil-Figura 6. Aħna nikkonfermaw li l-karatteristiċi tal-pazjent (eż., storja tal-familja, konsanwinità, karatteristiċi extrarenali, u età żgħira tal-bidu) jistgħu jħallu impatt pożittiv fuq ir-rendiment dijanjostiku. Barra minn hekk, aħna nenfasizzaw l-impatt tat-test ġenetiku speċifiku mitlub, inkluża l-kapaċità tiegħu li jiżvela CNVs. Aħna nuru wkoll l-importanza li nikkunsidraw it-tip ta 'koorti li fih sar studju, għall-interpretazzjoni tar-rendiment rapportat. Aħna nuru li dijanjosi ġenetika jista' jkollha impatt dijanjostiku, terapewtiku u pronjostiku. Meta wieħed iqis klassifikazzjonijiet mill-ġdid ibbażati fuq sejbiet ġenetiċi u l-possibbiltà li tiġi evitata l-ħtieġa għal bijopsija renali dijanjostika f'ħafna każijiet, jista' jiġi kkunsidrat approċċ tal-ġenetika l-ewwel fil-prattika klinika biex tiġi stabbilita d-dijanjosi tal-pazjent. In-numru ta' ġeni li għandhom jiġu eżaminati, jekk u kif issir analiżi CNV u, f'ADTKD/ADPKD testijiet addizzjonali biex ikopru għal MUC1 u PKD1 jeħtieġ li jintiżen meta jintalab test ġenetiku. Naturalment, huwa importanti li wieħed jinnota li sitwazzjonijiet speċifiċi tal-pazjent u tal-familja jistgħu wkoll jinfluwenzaw id-deċiżjoni li jsir test ġenetiku, u wkoll liema test ġenetiku jintgħażel. Barra minn hekk, id-disponibbiltà tal-ittestjar ġenetiku f'pajjiżi differenti jista' jkollha impatt fuq l-aċċessibbiltà tal-ittestjar ġenetiku. Din ir-reviżjoni tagħti gwida lill-kliniċi dwar l-istima ta’ probabbiltà a priori li tinstab kawża ġenetika għal mard tal-kliewi fil-pazjenti tagħhom.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus, u Albertien M. van Eerde waqqfu d-disinn għar-reviżjoni. Disa' VAM Knoers ipprovdew feedback strutturali dwar id-disinn u l-progress tal-istudju. Rozemarijn Snoek estratt dejta minn subsett ta 'artikoli biex tiddefinixxi l-varjabbli ta' interess. Laura R. Claus estratt, evalwat, u analizzat id-data u abbozzat il-karta. Albertien M. van Eerde u Nine VAM Knoers evalwaw il-karta b'mod kritiku. L-awturi kollha approvaw il-verżjoni finali tal-manuskritt. RIKONOXXIMENTI L-awturi jirrikonoxxu u jirringrazzjaw lil Rieko Haring u Richard van Kemenade li mexxew it-tfittxijiet fid-database tal-letteratura u eżaminaw artikli għall-eliġibilità bħala parti mit-teżi tal-baċellerat tagħhom. Dan ix-xogħol kien appoġġjat mill-OlandiżiFondazzjoni tal-kliewi(18OKG19 għal AM v. E.). L-awturi ta’ din il-pubblikazzjoni huma membri tan-Netwerk Ewropew ta’ Referenza għal Mard Rari tal-Kliewi (ERKNet). KONFLITT TA' INTERESS L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

DIKJARAZZJONI TA' DISPONIBBILTÀ TA' DEJTA Il-kondiviżjoni tad-dejta mhix applikabbli għal dan l-artikolu peress li l-ebda dejta ġdida ma nħolqot jew ġiet analizzata f'dan l-istudju.

REFERENZI

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). Mutazzjonijiet HNF1B huma assoċjati ma 'Gitelman‐bħal tubulopatija li tiżviluppa matul it-tfulija.Rapporti Internazzjonali tal-Kliewi, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Is-sekwenzjar tal-exome immirat ipprovda dijanjosi ġenetika komprensiva ta' anomaliji konġenitali tal-kliewi u tal-apparat urinarju.Ġurnal tal-Mediċina Klinika, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Dijanjosi ġenetika molekulari ta 'pazjenti Omani b'mard tal-kliewi ċstiku wiret.Rapporti Internazzjonali tal-Kliewi, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Karatteristiċi kliniċi u ġenetiċi tal-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali reċessiv fl-Oman.BMC Nefroloġija, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Analiżi ġenetika molekulari tas-sindromu nefrotiku tat-tfulija f'koorti ta' familji tal-Għarabja Sawdija. Ġurnal tal-Ġenetika tal-Bniedem, 58, 480–489. Al‐Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). L-ispettru ġenetiku ta 'pazjenti tal-Għarabja Sawdija b'mard tal-kliewi ċstiku ta' qabel it-twelid u fenotipi ta 'ċiliopatija bl-użu ta' panel tal-ġeni tal-kliewi mmirat. Ġurnal tal-Ġenetika Medika, 53, 338–347.

Servizz ta' Appoġġ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop