Progress fir-riċerka dwar ir-rwol tal-antiġen uman tal-proteina li torbot l-RNA R(HuR) fil-kanċer tal-pulmun

Kuntatt: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) Email:audrey.hu@wecistanche.com

Il-kanċer tal-pulmun huwa l-kawża ewlenija ta 'mewt relatata mal-kanċer, u l-morbidità u l-mortalità tiegħu huma fuq quddiem, u jaffettwaw serjament il-ħin ta' sopravivenza u l-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti. L-iżvilupp ta 'miri ġodda taċ-ċelluli tat-tumur u l-espansjoni tal-popolazzjoni benefiċjarja ta' pazjenti bil-kanċer tal-pulmun saru suġġett ta 'riċerka jaħraq u diffiċli f'dawn l-aħħar snin. L-antiġen R uman tal-proteina li torbot l-RNA (HuR) għandu rwol importanti fl-okkorrenza u l-iżvilupp tal-kanċer tal-pulmun. Jista 'jaffettwa t-traskrizzjoni, it-traduzzjoni u s-sintesi ta' diversi ġeni, proteini u molekuli fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun billi jorbot ma 'mRNA speċifiku fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun. Dan il-pass jista 'jippromwovi l-proliferazzjoni, id-divrenzjar u l-apoptożi taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun u funzjonijiet bijoloġiċi oħra, li huwa ta' sinifikat kbir fid-dijanjosi molekulari, it-trattament u l-pronjosi tal-kanċer tal-pulmun. Dan l-artikolu se jirrevedi l-progress tar-riċerka tal-proprjetajiet bijoloġiċi ta 'HuR u l-interazzjoni tiegħu ma' fatturi regolatorji relatati fil-kanċer tal-pulmun ibbażat fuq letteratura rilevanti domestiċi u barranin.

cistanche

Il-kanċer tal-pulmun huwa l-kawża ewlenija ta 'mewt relatata mal-kanċer madwar id-dinja, b'madwar 2.1 miljun każ ġdid u 1.8 miljun mewt madwar id-dinja fl-2018, li jammontaw għal 11.6 fil-mija u 18.4 fil-mija tal-inċidenza u l-imwiet kollha tal-kanċer, rispettivament [1]. Ir-rata ta' mortalità tal-kanċer tal-pulmun f'pajjiżi tinsab fl-ewwel post fost tumuri malinni, u r-rata ta' sopravivenza ta' 5-sena hija biss 19.7 fil-mija [2]. F'dawn l-aħħar snin, grazzi għall-iżvilupp kontinwu ta 'strateġiji emerġenti kontra l-kanċer bħal immirati u immunoterapija, ir-rata ta' mortalità tal-kanċer tal-pulmun naqset ftit, li tirrifletti t-titjib kbir fil-metodi ta 'trattament [1]. Aktar u aktar studji kkonfermaw li l-kanċer tal-pulmun huwa marda mmexxija minn mutazzjoni tal-ġeni, u bl-approfondiment kontinwu tar-riċerka bażika u klinika, it-trattament tiegħu żviluppa gradwalment mill-mediċina empirika tal-passat u l-mediċina bbażata fuq l-evidenza għall-mediċina individwalizzata tal-lum. L-era tat-terapija ta 'preċiżjoni. Is-sejba preċiż tal-ġeni tas-sewwieq onkoġeniku u l-miri terapewtiċi li jwasslu għal kanċer tal-pulmun hija l-bażi ta 'trattament preċiż tal-kanċer tal-pulmun, u hija wkoll il-pedament tar-realizzazzjoni aħħarija ta' trattament personalizzat u preċiż għal pazjenti bil-kanċer tal-pulmun. Trattament individwalizzat biss jista 'jtawwal iż-żmien ta' sopravivenza tal-pazjenti u jkompli jtejjeb il-ħajja tal-pazjenti. kwalità. L-antiġen uman tal-proteina li torbot RNA R (HuR) huwa espress f'diversi tessuti u ċelloli, u l-funzjonijiet tiegħu huma estensivi u studjati fil-fond. Huwa relatat mill-qrib mal-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'diversi tumuri, u r-rwol tiegħu fil-kanċer tal-pulmun ġibed l-attenzjoni ta' ħafna studjużi. Dan l-artikolu prinċipalment jirrevedi l-karatteristiċi bijoloġiċi ta 'HuR u l-progress tar-riċerka ta' l-interazzjoni ta 'fatturi regolatorji relatati fil-kanċer tal-pulmun.

Funzjoni bijoloġika ta 'HuR

Il-proteina li torbot l-RNA HuR, magħrufa wkoll bħala ġene 1 tal-viżjoni anormali letali embrijonika (ELAVL1), tirregola diversi attivitajiet bijoloġiċi involuti fiċ-ċelloli. HuR huwa membru tal-familja tal-vista anormali letali embrijonika. Jappartjeni wkoll għal din il-familja, inklużi HuB, HuC u HuD. Dawn it-tliet proteini huma prinċipalment espressi fit-tessuti newrali. HuR huwa wkoll espress b'mod wiesa 'f'ċelloli oħra tat-tessuti. . Studji rrappurtaw li HuR jista 'jinibixxi l-attività tan-newroblastoma umana u tat-telomerase billi jikkompeti mal-proteini speċifiċi għan-nervituri HuB u HuD [3,4]. HuR huwa relatat mill-qrib mal-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'tumuri oħra, inkluż kanċer tas-sider [5,6], kanċer tal-kolon [7], kanċer tal-prostata [8] u kanċer tal-pulmun [9,10]. HuR hija proteina shuttle nukleoċitoplasmika li tista 'shuttle liberament bejn in-nukleu u ċ-ċitoplasma. Huwa prinċipalment minħabba r-reġjun HR tas-sekwenza tax-shuttle nukleoċitoplasmika tal-proteina HuR fl-istruttura ta 'HuR, li għandha rwol importanti fin-nukleoċitoplasma tan-shutling ta' HuR. HuR għandu wkoll sit li jgħaqqad l-mRNA, li huwa parti importanti oħra mill-funzjoni bijoloġika tiegħu. Matul il-proċess tax-shuttle min-nukleu għaċ-ċitoplasma, jorbot ma 'mRNA 3′-UTR speċifiku permezz tas-sit ta' rbit tal-mRNA, u jiżgura l-protezzjoni tal-mRNA. stabbiltà u traduzzjoni. Studji attwali kkonfermaw li l-mekkaniżmu tax-shuttle ta' HuR jiffunzjona prinċipalment permezz ta' tliet mogħdijiet ta' sinjalazzjoni: p38-MAPK[11], PKC[12] u proteina kinase attivata minn 5'-AMP (AMPK)[13,14].

Il-funzjoni HuR hija primarjament regolata minn modifiki wara t-traduzzjoni li jbiddlu l-lokalizzazzjoni subċellulari tiegħu u l-abbiltà tiegħu li jorbot RNAs fil-mira. Modifiki bħal dawn jinkludu fosforilazzjoni, metilazzjoni, ubikwitinazzjoni, aċetilazzjoni NED, u qsim proteolitiku [15]. Fl-interazzjoni ta 'RNAs differenti, HuR huwa prinċipalment involut fir-regolamentazzjoni ta' miRNAs ta 'żvilupp (miR-126), omeostażi ċellulari (miR-126, miR-92a) u anġjoġenesi patoloġika (miR{{ {5}}b, miR-132) [16] . Ġie kkonfermat ukoll fil-letteratura li HuR jirrikonoxxi u jingħaqad ma 'mRNAs speċifiċi, jipproteġi l-istabbiltà tal-mRNAs, u jipparteċipa fl-ippakkjar u t-tgħaqqid ta' RNAs exosomal. L-interazzjoni inversa ta 'HuR, AGO2 u t-twaħħil ta' miRNA tippromwovi l-esportazzjoni ta 'miRNA minn vesikli extraċellulari permezz ta' ubiquitination [17]. Hemm differenzi fid-distribuzzjoni intraċellulari ta 'HuR fiċ-ċelloli tat-tumur u ċelloli tat-tessut normali. Huwa mqassam prinċipalment fin-nukleu fiċ-ċelloli tat-tessut normali, u espress f'livelli għoljin fiċ-ċitoplasma fiċ-ċelloli tat-tumur. HuR jeħel mal-mRNA fil-mira taċ-ċelluli tat-tumur, jippromwovi l-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'ċelluli tat-tumur, u jsaħħaħ l-imgieba bijoloġiċi bħall-proliferazzjoni tat-tumur, metastasi u anġjoġenesi. progressjoni u metastasi mill-bogħod. Bħala regolatur ċentrali tat-tkabbir taċ-ċelluli, infjammazzjoni, eċċ., HuR jirregola ġeni, mRNAs, miRNAs u proteini ta 'ħafna molekuli, inkluż fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF), cyclooxygenase 2 (COX-2), fattur tan-nekrożi tat-tumur ( TNF), Matrix metalloproteinase (MMP) u Bebbux, eċċ., Jirregolaw 'l fuq u (jew) jirregolaw 'l isfel l-espressjoni ta' diversi proteini biex jippromwovu s-sopravivenza tat-tumur u l-metastasi.

benefiċċju ta' cistanche u HuR: kontra l-kanċer

Ir-rwol u l-mekkaniżmu ta 'HuR fil-kanċer tal-pulmun

F'tessuti mhux tal-kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli żgħar (NSCLC), HuR kien inversament korrelatat mal-espressjoni tal-proteina li torbot ARE (TTP). Meta mqabbel ma' kampjuni ta' paraffin u tessut iffriżat minn pazjenti bil-kanċer tal-pulmun, il-livell ta' miR-133b kien irregolat 'l isfel fit-tessut normali tal-pulmun u kkorrelata kemm mal-espressjoni ta' HuR kif ukoll ta' TTP, li jistgħu jaffettwaw il-pronjosi ta' pazjenti NSCLC [18] . Xi studjużi kkonfermaw li 40.9 fil-mija (54/132) ta 'kampjuni NSCLC għandhom espressjoni ċitoplasmika HuR, li hija assoċjata ma' żieda fid-densità tal-bastiment limfatiku jew densità tal-mikrovessel. L-espressjoni HuR ċitoplasmika affettwat b'mod sinifikanti s-sopravivenza mingħajr rikaduta u s-sopravivenza ġenerali. Studji ta 'analiżi multivarjata wrew li espressjoni ċitoplasmika għolja ta' HuR hija fattur pronjostiku indipendenti li jaffettwa s-sopravivenza ta 'pazjenti bil-kanċer tal-pulmun [19]. It-tim ta’ riċerka Vigouroux irrimarka li meta mqabbel mat-tessut normali tal-pulmun, instab tbajja ogħla ċitoplasmika ta’ HuR fit-tessut tal-kanċer tal-pulmun (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Matul l-okkorrenza u l-iżvilupp tal-kanċer tal-pulmun, HuR għandu funzjonijiet regolatorji fuq diversi molekuli fil-mikroambjent tat-tumur, li huma relatati mill-qrib mat-tkabbir, metastasi u anġjoġenesi taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun. Bebbux jista 'jirregola l-induzzjoni ta' transizzjoni epiteljali-mesenkimali (EMT), u l-mekkaniżmu ewlieni tiegħu huwa li HuR jagħraf u jorbot mas-sit 3′-UTR tal-mRNA tal-Bebbux, jistabbilizza u jżid il-livell ta 'traskrizzjoni tal-Bebbux, u jippromwovi s-sintesi tal-Bebbuxu , sabiex fit-tumuri Bebbux huwa espress ħafna fiċ-ċelloli, u l-livell ta 'espressjoni għolja ta' Bebbux jista 'jippromwovi kanċer tal-pulmun EMT permezz tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni Smad1-Akt-GSK3, iżid ħafna l-kapaċità ta 'migrazzjoni u invażjoni taċ-ċelloli tat-tessut tal-kanċer tal-pulmun , u ttejjeb ir-rata ta 'metastasis imbiegħda tal-kanċer tal-pulmun [21]. HuR huwa wkoll relatat mill-qrib ma' COX-2 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun. HuR għandu effett pożittiv fuq COX-2. Billi jorbot mas-siti korrispondenti ta 'xulxin, jistabbilizza l-mRNA mill-ħsara u d-degradazzjoni, iżid il-livell ta' traskrizzjoni, u jaġixxi flimkien fuq it-tumuri biex jibbenefika t-tkabbir tiegħu. HuR mhux biss għandu effett fuq COX-2, iżda għandu wkoll l-istess effett fuq VEGF. Billi tgħaqqad ma 'VEGF mRNA 3'-UTR, tippromwovi l-espressjoni ta' VEGF, u b'hekk tippromwovi l-anġjoġenesi [22]. Ġie rrappurtat ukoll li RNA CASC9 mhux kodifikat twil jippromwovi l-espressjoni ta 'CDC6 billi jorbot ma' HuR, u b'hekk jippromwovi l-progressjoni ta 'NSCLC [9]. Crabp2 jippromwovi metastasi taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun permezz tal-mogħdija tat-trasduzzjoni tas-sinjal ta' HuR u integrin 1-FAK-ERK [23]. L-RNA FENDRR twil li ma jikkodifikax inaqqas l-espressjoni tal-ġene 1 tar-reżistenza għal ħafna mediċini (MDR1) permezz ta 'rbit kompetittiv mal-proteina li torbot l-RNA HuR, u b'hekk attenwa l-proprjetajiet taċ-ċelloli staminali taċ-ċelloli NSCLC [10]. HuR iżomm il-proprjetajiet taċ-ċelloli staminali taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun billi jirregola l-assi bejn miR-873/CDK3 u miR{-125a-3p/CDK3 [24]. Wara l-attivazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali fil-mira tal-kanċer tal-pulmun (EGFR), UDP-glucose 6-dehydrogenase (UGDH) huwa fosforilat f'tyrosine 473 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun tal-bniedem. UGDH fosforilat jinteraġixxi ma 'HuR u jikkonverti UDP-glucose għal aċidu UDP-glukuronic, attenwat l-inibizzjoni medjata mill-UDP-glukosju tal-assoċjazzjoni ta' HuR ma 'mRNA tal-Bebbux, u b'hekk ittejjeb l-istabbiltà tal-mRNA tal-Bebbux. Żieda fil-produzzjoni ta 'Bebbux tibda EMT, li tippromwovi l-metastasi taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun [25]. Wieħed jista 'jara li HuR mhux biss jipparteċipa fl-EMT taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun u jippromwovi l-metastasi taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun, iżda jipparteċipa wkoll fir-riarranġament tal-metaboliżmu tal-enerġija taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun, jappoġġa b'mod effettiv il-proliferazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun.

Prospetti Terapewtiċi ta' HuR fil-Kanċer tal-Pulmun

Ir-reżistenza taċ-ċelloli tat-tumur għal diversi mediċini terapewtiċi u miri molekulari hija problema kbira li qed tiffaċċja r-riċerka attwali tal-kanċer. Espressjoni mnaqqsa ta 'HuR tista' tinibixxi s-sintesi tal-proteini Bim u l-espressjoni funzjonali. Il-livell ta 'espressjoni Bim huwa relatat mal-effikaċja tat-terapija EGFR-TKI f'pazjenti bil-kanċer tal-pulmun, u jwassal għar-reżistenza ta' pazjenti b'kanċer tal-pulmun mutanti EGFR għal inibituri ta 'tyrosine kinase. Għalhekk, l-espressjoni żejda ta 'HuR tista' tirrestawra s-sensittività taċ-ċelloli NSCLC għal gefitinib [26]. Xi studji sabu li t-tnaqqis tal-ġene li jrażżan it-tumur Scribble itejjeb ir-reżistenza għall-mediċina permezz tal-akkumulazzjoni ta 'Bebbux, li huwa fattur importanti ta' traskrizzjoni fil-proċess EMT. It-telf tal-funzjoni ta' Scribble jattiva l-funzjoni ta' HuR billi jippromwovi t-traslokazzjoni tiegħu min-nukleu għaċ-ċitoplasma. HuR jista 'jirrikonoxxi elementi sinjuri fl-AU ta' mRNA li jikkodifika l-Bebbux, u b'hekk jirregola t-traduzzjoni tal-Bebbux. Barra minn hekk, it-telf ta' traslokazzjoni HuR ikkawżat minn Scribble jimmedja l-akkumulazzjoni tal-Bebbux billi jattiva l-mogħdija p38 MAPK [27]. Għalhekk, HuR huwa involut fir-reżistenza tad-droga taċ-ċelluli tat-tumur billi jirregola Scribble u Bebbux.

Inibitur ta' molekula żgħira CMLD-2 kontra HuR jimmira b'mod selettiv għaċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun, li jirriżulta f'perturbazzjoni mitokondrijali, attivazzjoni ta' caspase-9 u caspase-3, u qsim ta' poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) ) fiċ - ċelluli tal - kanċer . Esplorazzjoni ulterjuri tal-mekkaniżmu ta' CMLD-2 li jimmira ċ-ċelluli tal-kanċer u t-titjib tal-effettività tiegħu se jipprovdu bażi teoretika għall-iżvilupp ta' terapija ta' molekula żgħira mmirata lejn HuR, li hija mistennija li tiġi applikata fil-prattika klinika [28]. Ir-riċerkaturi jiżviluppaw u japplikaw sistema multifunzjonali ta’ konsenja ta’ mediċini tan-nanopartiċelli li tuża polyamide amide (PAMAM) biex tgħaqqad it-twassil ta’ mediċini kimoterapewtiċi (cisplatin) u RNA żgħir ta’ interferenza (siRNA) ta’ HuR mRNA fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun, flimkien mal-funzjonalizzazzjoni ta’ nanopartiċelli tal-aċidu foliku bħala mira -reġim ta 'terapija li torbot għal ċelluli tal-kanċer tal-pulmun li jesprimu żżejjed riċetturi tal-folate. Il-kunsinna ta 'nanopartiċelli ta' siRNA u kombinazzjoni ta 'mediċini kontra t-tumur għat-trattament tal-kanċer tal-pulmun tista' tnaqqas b'mod sinifikanti l-effetti avversi ta 'mediċini kontra t-tumur fuq ċelluli epiteljali normali tal-pulmun [29,30]. Muralidharan et al. [31] uża mudell tal-ġurdien immunodefiċjenti tal-kanċer tal-pulmun biex jesplora l-effikaċja tan-nanopartiċelli liposomi HuR siRNA li jimmiraw ir-riċetturi tat-transferin fit-trattament tal-kanċer tal-pulmun. Ir-riżultati wrew li siRNA jista’ speċifikament iwassal siRNA HuR għal Fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun, in-noduli tal-kanċer tal-pulmun fil-ġrieden tnaqqsu b’mod sinifikanti, u l-livelli ta’ espressjoni ta’ HuR, Ki-67 u CD31 tnaqqsu b’mod sinifikanti, li jindika li l-kombinazzjoni ta’ siRNA HuR u s-sistema ta 'kunsinna mmirata hija metodu promettenti ħafna għat-trattament tal-kanċer tal-pulmun.

Trattament tal-kanċer tal-pulmun: Cistanche uhuR

Agħti fil-qosor

Il-kanċer tal-pulmun huwa wieħed mill-aktar tumuri malinni komuni. Kemm il-kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli żgħar kif ukoll l-NSCLC huma regolati minn ħafna fatturi relatati mal-iżvilupp tat-tumur, u dawn il-fatturi jikkumplimentaw lil xulxin u jaġixxu flimkien fuq it-tessuti tat-tumur biex jippromwovu l-okkorrenza u l-iżvilupp tal-kanċer tal-pulmun. Bħala proteina ta 'transconnection, HuR jinteraġixxi ma' varjetà ta 'fatturi regolatorji fil-kanċer tal-pulmun biex iżid l-espressjoni traskrizzjoni ta' proteini fil-mira jew ġeni fil-mira, li huwa ta 'benefiċċju għall-kolonizzazzjoni u t-tkabbir taċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun. Ibbażat fuq l-istudju fil-fond ta 'HuR, biex issib ġeni u proteini li huma relatati mill-qrib ma' HuR fl-okkorrenza u l-iżvilupp tal-kanċer tal-pulmun, uża HuR bħala mira biex tikkura l-kanċer tal-pulmun, tirregola 'l fuq jew tirregola 'l isfel l-influwenza korrispondenti fatturi, jimblokka l-proliferazzjoni u l-metastasi tal-kanċer tal-pulmun, u tnaqqas il-proliferazzjoni u l-metastasi tal-kanċer tal-pulmun. Ġib Evanġelju ġdid lill-pazjenti bil-kanċer tal-pulmun.

Nota: cistanche hija ħaxixa mediċinali tradizzjonali li tintuża biex tikkura l-kanċer u t-tumuri. Cistanche fih l-ingredjenti effettivi ewlenin ta 'echinacoside u acteoside li jistgħu jagħtu spinta lill-proliferazzjoni taċ-ċelluli u jnaqqsu l-apoptożi taċ-ċelluli. dawn il-phenylethanoid glycoside ta 'cistanche għandu l-funzjoni anti-infjammatorja u jista' effettivament joqtol iċ-ċelluli tat-tumur/kanċer.

referenzi:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Statistika tal-kanċer, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Nibdlu s-sopravivenza tal-kanċer fiċ-Ċina matul 2003-15: analiżi miġbura ta' 17-il reġistru tal-kanċer ibbażat fuq il-popolazzjoni[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. HuB u HuD jrażżnu l-attività tat-telomerase billi jiddissoċjaw HuR minn TERC[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Korrezzjoni tal-awtur: HuR jirregola l-attività tat-telomerase permezz tal-metilazzjoni TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.