Effetti Reno-protettivi Ta' Antagonisti Newtrali tar-Riċetturi CB1 AM6545 U AM4113 Fuq is-Sindrome Metaboliku
Mar 25, 2022
Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
PARTI Ⅱ: Interferenza ma' TGF 1-Infjammazzjoni Medjata u Fibrożi Sottostanti Effetti Reno-Protettivi tal-Antagonisti Newtrali tar-Riċettur CB1 AM6545 u AM4113 f'Mudell tal-Firien ta' Sindromu Metaboliku
Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.
Astratt
Ir-rwol tar-riċetturi tal-kannabinojdi fin-nefropatija qed jikseb ħafna attenzjoni. Dan l-istudju investiga l-effetti ta’ żewġ antagonisti newtrali tar-riċetturi CB1,AM6545uAM4113, fuq nefropatija assoċjata mametabolikasindromu(MetS). MetS(Metabolikusindromu) ġew indotti fil-firien minn għalf b'ħafna fruttosju u melħ għal 12-il ġimgħa.AM6545, l-antagonist siekta periferali, uAM4113, l-antagonist newtrali ċentrali ġew amministrati fl-aħħar 4 ġimgħat. Fl-aħħar tal-istudju, inġabru kampjuni tad-demm u tal-awrina għal analiżi bijokimiċi filwaqt li l-kliewi tneħħew għall-investigazzjoni istopatoloġika u l-kejl tal-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni-beta 1(TGF 1). MetS(Sindromu metaboliku) kienu assoċjati ma' funzjoni tal-kliewi deterjorata kif indikat mir-rata għolja ta' eskrezzjoni ta' proteinurja u albumina. Iż-żewġ komposti inibixxu b'mod ugwali r-rata elevata ta' eskrezzjoni ta' proteinurja u albumina filwaqt li ma kellhom l-ebda effett fuq it-tneħħija tal-krejatinina u l-pressjoni tad-demm. Barra minn hekk,AM6545uAM4113ttaffi n-nefħa osservata u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji fi strutturi differenti tal-kliewi. Barra minn hekk,AM6545uAM4113ttaffi l-alterazzjonijiet istopatoloġiċi osservati fl-istruttura tal-kliewi tal-firien Met. MetS(Metabolikusindromu) kienu assoċjati ma’ żieda ta’ għaxar darbiet fl-aċidu uriku fl-awrina filwaqt li ż-żewġ komposti mblukkaw din iż-żieda. Barra minn hekk,AM6545uAM4113ipprevjeni kompletament id-depożizzjoni tal-kollaġen u l-espressjoni elevata tat-TGF1 li dehru f'MetS (Metabolikusindromu) annimali. Fil-konklużjoni,AM6545uAM4113, jippossjedu effetti reno-protettivi billi jinterferixxu ma' infjammazzjoni renali u fibrożi medjata minn TGF 1-, permezz ta' azzjoni periferali.
Kliem ewlieni:metabolikasindromu; kannabinojdi;AM6545; AM4113; kliewi; firien
benefiċċji cistanche: trattament ta 'mard tal-kliewi
Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅰ
3. Diskussjoni
L-iżvilupp ta 'nefropatija huwa kumplikazzjoni serja ta' MetS (Metabolikusindromu) li bħalissa qed tiżdied mad-dinja kollha.AM6545uAM4113huma t-tnejn antagonisti newtrali għar-riċettur CB1, li ntwera li huwa iperattivat f'MetS(Metabolikusindromu) [27]. F'dan l-istudju, eżaminajna l-effett ta 'dawn il-mediċini fuq MetS (Metabolikusindromu)-indotta nefropatija. Ir-riskju akbar li tiżviluppa mard tal-kliewi f'MetS(Metabolikusindromu) ġie dokumentat tajjeb [6-8]. Riċentement urejna li tmien ġimgħat ta’ tagħbija ta’ fruttożju u melħ għoli fil-firien Wistar kienu biżżejjed biex jinduċu stat ta’ MetS (Metabolikusindromu) manifestat b'obeżità, iperinsulinemija, iperuriċemija u dislipidemija [28]. Barra minn hekk, urejna li t-trattament minn qabel ta 'dawn l-annimali ma' jewAM6545jewAM4113ikkawżat itaffija tal-iżviluppatimetabolikasindromu. Dan intwera b'inibizzjoni tar-reżistenza għall-insulina, tnaqqis fil-piż tal-ġisem, azzjonijiet anti-dislipidemiċi, anti-iperuriċemiċi kif ukoll anti-infjammatorji. Aħna wrejna li l-erja taħt il-kurva tat-test tat-tolleranza tal-glukożju orali wara sfida orali tal-glukożju kienet ogħla fil-metabolikasindromugrupp relattiv għall-kontrolli. L-effetti fuq il-livelli tal-glukożju fid-demm tjiebu wara waħdaAM6545jewAM4113amministrazzjoni [28]. Barra minn hekk, studji minn membri tal-grupp tagħna wrew li t-tnejnAM6545uAM4113tnaqqas il-konsum tal-ikel f'annimali gerriema u għalhekk tista 'tkun utli fit-trattament tal-obeżità [22,29].
Il-mudell ta' melħ għoli ta' fruttożju ta' MetS(Metabolikusindromu) intwera li jinduċi bidliet morfoloġiċi fil-kliewi u elevazzjoni mmarkata fil-markaturi tal-ħsara renali [10]. Fl-istudju attwali, sibna li MetS(Metabolikusindromu) il-firien kellhom ton endokannabinojdi miżjud kif muri mill-ammonti elevati ta' anandamide u 2-AG fil-kliewi. Għalhekk, ipoteżijna li nużaw l-antagonisti CB1AM6545uAM4113jista 'jtaffi t-ton imtejjeb u jtejjeb il-parametri funzjonali tal-kliewi. Għalkemmmetabolikasindromufirien kellhom pressjoni tad-demm ogħla b'mod sinifikanti meta mqabbla mal-firien ta 'kontroll, l-amministrazzjoni ta' l-ebdaAM6545lanqasAM4113ma kellu l-ebda effett ulterjuri fuq il-pressjoni tad-demm fil-mudell preżenti. Dan huwa konsistenti ma' studju ppubblikat reċentement minn membri tal-grupp tagħna, li rrapporta danAM6545ma kkawża l-ebda bidla fil-pressjoni tad-demm meta ingħata lil ġrieden dijabetiċi indotti minn streptozotocin [30]. Xi studji rrappurtaw li l-imblukkar tar-riċetturi CB1 tejbet sistematikament il-pressjoni tad-demm fi firien ipertensivi, reżistenti għall-insulina u obeżi [31,32]. Madankollu, l-effetti taAM6545uAM4113dwar il-pressjoni tad-demm u s-sistema kardjovaskulari huma qasam li jeħtieġ aktar investigazzjoni. Is-sejbiet tal-istudju tagħna u ta’ Barutta et al. (2018) jissuġġerixxu liAM6545uAM4113jistgħu jkunu qed jipproduċu l-effetti tagħhom fuq il-kliewi indipendentement mill-pressjoni tad-demm [18].
Estratt ta' cistanche tubolosa: ittejjeb il-funzjoni renali
Fl-istudju preżenti, il-valutazzjoni tal-morfoloġija tal-kliewi wriet li MetS mhux ittrattat (Metabolikusindromu) il-firien wrew feriti glomerulari, tubulari u stromali fil-kortiċi renali. Skont, Alderson et al. (2004) attribwixxu l-glomeruli mkabbra li nstabu fl-istudju tagħna għal adattamenti strutturali u funzjonali. Dan eventwalment iwassal għal iperfiltrazzjoni fin-nephrons u huwa komunement irrappurtat fi glomerulosclerosis segmentali fokali [33]. Barra minn hekk, kien hemm diversi glomeruli li wrew atrofija u spazju kapsulari mkabbar. Dan skont studji oħra, li kklassifikaw dan il-glomerulus bħala miċkien u sklerotiku [34].
Dan l-istudju ħares ukoll lejn l-effett fuq il-PCT, partikolarment iċ-ċelloli tubulari. Dan huwa fejn jinstabu t-trasportaturi tal-fruttożju (GLUT-2 u GLUT-5) kif ukoll il-post li fih tiġi espressa l-enżima keto kinase. Ketokinase ġie rrappurtat bħala enzima ewlenija fil-metaboliżmu tal-fruttożju [35]. Id-dilatazzjoni tat-tubuli u l-vakuolazzjoni ċitoplasmika kienu konsistenti ma 'sejbiet preċedenti, li sabu li n-nefropatija tubulointerstizjali kronika twassal għall-formazzjoni ta' ċisti u dilatazzjoni tat-tubuli tal-kortiċi [34]. Forsi l-infiltrazzjoni taċ-ċelloli rrappurtati f'dan l-istudju tirrappreżenta mekkaniżmu li bih il-kliewi tiddefendi ruħha u tneħħi malajr it-tessuti nekrotiċi. Barra minn hekk, hemm waqfien fiċ-ċirkolazzjoni minħabba konġestjoni, li fl-aħħar iżżid il-permeabilità tal-kapillari tad-demm u tikkawża estravasazzjoni taċ-ċelluli ħomor tad-demm. Barra minn hekk, il-fruttożju huwa magħruf li jikkawża infjammazzjoni fit-tessuti tal-kliewi tal-firien kif ukoll li jistimula l-infjammazzjoni fl-endotelju[36].
Fl-istudju attwali, kien hemm preżenza żejda ta 'fibri tal-kollaġen fil-MetS (Metabolikusindromu) firien. Dan jaqbel ma' sejbiet oħra li jissuġġerixxu li l-akkumulazzjoni tal-fibra tal-kollaġen hija preżenti f'pazjenti li għandhom proteina urea. Irrappurtaw ukoll li dan jidher klassikament f'pazjenti bil-glomerulosclerosis u jista 'jwassal għal deġenerazzjoni glomerulari. Barra minn hekk, ġie rrappurtat li nstabu ftit kapillari glomerulari f'leżjonijiet sklerotiċi, b'depożizzjoni ta 'collagen u akkumulazzjoni ta' matriċi mesanġjali [37]. L-attivazzjoni tar-riċettur CB1 kienet preċedentement murija li taffettwa l-fibrogenesis renali [38]. B'mod konsistenti ma' dan il-kunċett, MetS(Metabolikusindromu) firien fl-istudju attwali esibiti fibrożi tat-tessut fl-stroma renali relattiva għall-firien ta 'kontroll (Figura 4). Dan kien spjegat aktar mill-elevazzjoni sinifikanti fil-livelli ta 'TGF 1 (Figura 5). TGF 1 huwa ċitokin infjammatorju u profibroġeniku, li huwa involut fil-proċess patoloġiku tal-fibrożi tal-kliewi [39,40]. Importanti, it-trattament ta' MetS(Metabolikusindromu) firien bilAM6545uAM4113naqqas b'mod sinifikanti l-livelli tal-kliewi TGF 1, li jindika li CB1 jista 'jkun medjatur downstream possibbli tas-sinjalar TGF 1. B'mod kollettiv, it-tnaqqis fit-TGF 1 huwa marbut ma' risponsi infjammatorji mnaqqsa li jreġġgħu lura r-risponsi fibrotiċi u l-bidliet morfoloġiċi fil-kliewi diskussi hawn fuq, Instabet korrelazzjoni bejn AER u livelli ta' TGF 1 fil-kliewi f'annimali mhux ittrattati u f'annimali ttrattati b'AM6545imma leAM4113. Dan jissuġġerixxi liAM4113jista' jkun qed jaġixxi kemmxejn differenti minnAM6545.
cistanche phelypaes: kontra l-infjammazzjoni
Sejba oħra sinifikanti hija li t-trattament tal-MetS(Metabolikusindromu) firien bilAM6545uAM4113titjib sinifikanti fil-funzjoni renali permezz tat-tnaqqis fil-fibrożi renali. Dan kien jinkludi tnaqqis sinifikanti fl-eskrezzjoni tal-aċidu uriku fl-awrina, ir-rata tat-tneħħija tal-albumina u l-eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina. Dawn is-sejbiet huma skond studji preċedenti, li jindikaw li l-imblokk ta 'CB1 b'rimonabant tejbet b'mod sinifikanti l-parametri funzjonali tal-kliewi fil-firien obeżi fa/fa Zucker [14]. Fil-qosor, Janiak et al. (2007) wrew li l-amministrazzjoni ta 'rimonabant fit-tul ittejjeb b'mod sinifikanti t-tneħħija tal-krejatinina, inaqqas l-iżvilupp tal-proteinurja u tnaqqas is-severità tal-leżjonijiet glomerulari u tubulari. Fl-istudju preżenti, nirrapportaw danAM6545uAM4113inibixxi r-rata għolja ta' eskrezzjoni ta' proteinurja u albumina filwaqt li ma kellu l-ebda effett fuq it-tneħħija tal-krejatinina.
Alternattivament, l-effetti terapewtiċi taAM6545uAM4113antagonisti fil-funzjoni renali jistgħu jirriżultaw ukoll mill-korrezzjoni tal-MetS issottolinjat(Metabolikusindromu) diżordni. Diversi rapporti wrew li d-dislipidemija, inklużi trigliċeridi għoljin u livelli għoljin ta 'kolesterol fis-serum, jistgħu jikkontribwixxu għal mard tal-kliewi [41,42]. Fl-istudju preċedenti tagħna, l-imblokk CB1 biż-żewġ antagonisti pproduċa tnaqqis notevoli fil-kolesterol fis-serum u trigliċeridi, insulina fis-serum, piż tal-ġisem, aċidu uriku fis-serum u TNF tal-fwied flimkien ma 'livelli miżjuda ta' adiponectin fl-istess MetS (Metabolikusindromu) mudell tal-far [28]. Għalhekk, dawn l-effetti ta 'benefiċċju jistgħu indirettament ikunu jippreservaw il-funzjoni renali. Fil-futur, ikun interessanti li jiġi eżaminat jekk dawn l-antagonisti CB1 jistgħux ikunu terapewtikament utli f'mard tal-kliewi mhux relatat ma' MetS (Metabolikusindromu).
benefiċċji cistanche tad-deżert: itejbu l-funzjoni tal-kliewi
4. Konklużjonijiet
Fil-qosor, l-antagonisti newtrali tar-riċettur CB1,AM6545uAM4113, inibixxi r-rata għolja ta' eskrezzjoni ta' proteinurja u albumina mingħajr ma affettwa t-tneħħija tal-krejatinina jew il-pressjoni tad-demm. Aħna wrejna li l-imblokk tar-riċettur CB1 biż-żewġ mediċini reġġa' lura l-bidliet istopatoloġiċi indotti minn għalf b'ħafna fruttożju u melħ fit-tessut renali. Barra minn hekk, iż-żewġ mediċini pproduċew tnaqqis sinifikanti fiċ-ċitokin pro-infjammatorju renali TGF 1. Kollettivament, dawn ir-riżultati jindikaw liAM6545uAM4113għandhom effetti protettivi tal-kliewi f'dan il-MetS(Metabolikusindromu) mudell ta 'annimali, li jqajmu tama għall-intervent terapewtiku potenzjali tagħhom fil-futur f'varjetà ta' mard tal-kliewi.
cistanche trab
Referenzi
1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolikusindromu: Patofiżjoloġija, ġestjoni, u modulazzjoni minn komposti naturali.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]
2. Grundy, SMMetabolikusindromuaġġornament. Xejriet Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG L-Epidemija Globali tal-MetabolikuSindromu. Curr. Ipertens. Rep 2018,20,12. [CrossRef]
4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Patofiżjoloġija tal-metabolikasindromu. Ċin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]
5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Assoċjazzjoni tal-konsum tal-fruttożju u komponenti ta 'metabolikasindromufi studji umani: Reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Nutrizzjoni 2014, 30, 503-510.[CrossRef]
6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Manifestazzjonijiet renali fil-metabolikasindromu. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]
7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVEffett ta 'genistein, isoflavone tas-sojja, fuq is-sensittività għall-insulina tal-ġisem kollu u l-ħsara renali indotta minn dieta b'ħafna fruttosju. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]
8. Raikou, VD; Gavril, S.MetabolikuSindromuu Mard Kronika tal-Kliwi. Mard 2018,6,12.[CrossRef]
9. Prasad, sindromu GVMetabolic u mard kroniku tal-kliewi: Istatus kurrenti u direzzjonijiet futuri. Dinja J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]
10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M.Manifestazzjonijiet ta 'Indeboliment Renali f'Fructose indottMetabolikuSindromu. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]
11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPrevalenza taMetabolikuSindromuFost il-Pazjenti tal-Mard tal-Kliwi fl-Istadju Finali fuq l-Emodijalisi. J. Clin. Med. Riż. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]
12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, Aġġornament tal-privattivi RA dwar l-antagonisti tar-riċetturi tal-kannabinojdi (2015-2018). Opinjoni esperta.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]
13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant inaqqas l-isteatożi epatika assoċjata mal-obeżità u l-karatteristiċi ta 'metabolikasindromufil-firien obeżi Zucker fa/ fa. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]
14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio,.; Maffrand, J. P; Le Fur, G.; et al. L-imblokk tar-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 itejjeb il-funzjoni renali,metabolikaprofil, u żieda fis-sopravivenza tal-firien Zucker obeżi. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]
15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Dwieli, DF; Proctor, bidliet medjati minn SDRimonabant fil-metaboliżmu tal-lipidi intestinali u disfunzjoni vaskulari renali mtejba fil-mudell tal-far [CR: LA-cp ta' prediabeticmetabolikasindromu. Em. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]
16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Żgħażagħ, AC; Bonner, TI. Struttura ta 'riċettur tal-kannabinojdi u espressjoni funzjonali tas-cDNA kklonat. Natura 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]
17. Koch, M. Sinjali tar-riċettur tal-kannabinojdi fir-Regolament Ċentrali tal-Imġieba ta 'Tmigħ: Mini-Reviżjoni. Quddiem. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]
18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G.Ir-rwol tas-sinjalar tal-kannabinojdi f'mard tal-kliewi akut u kroniku. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]
19. Chua, JT;Argueta, DA;DiPatrizio, NV;Kovesdy, CP;Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H.Sistema Endocannabinoid u l-Kliewi: Mill-Fiżjoloġija Renali għal Korriment u Mard. Kannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]
20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Tim, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamide inaqqas ir-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari permezz ta' vażodilatazzjoni predominanti ta 'arterioli efferenti fil-far b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]
21. Gadde, KM; Allison, antagonist tar-riċettur DB Cannabinoid-1, rimonabant, għall-ġestjoni tal-obeżità u riskji relatati. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]
22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Wood,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Antagonist ġdid tar-riċettur tal-kannabinojdi ristrett periferikament,AM6545, inaqqas it-teħid tal-ikel u l-piż tal-ġisem iżda ma jikkawżax telqa, fil-annimali gerriema. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]
23. Cluny, NL; Awli, AP; Vemuri, VK; Injam, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA L-antagonist newtrali tar-riċettur tal-kannabinojdi CB(1).AM4113jirregola l-piż tal-ġisem permezz ta 'bidliet fil-konsum tal-enerġija fil-far Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]
24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. L-imblokk periferali tar-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 itejjeb il-kardjometaboliku riskju f'mudelli tal-ġrieden tal-obeżità. I. Clin. Investig. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]
25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. L-Antagonist Newtrali CB1AM4113Iżomm l-Effikaċja Terapewtika ta 'l-Agonist Inverse Rimonabant għal Dipendenza tan-Nikotina u Telf ta' Piż b'Tollerabilità Psikjatrika Aħjar. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]