Prevenzjoni ta' Sklerożi Laterali Amjotrofika: għarfien minn Mard Newrodeġenerattiv Pre-sintomatiku

Sar progress sinifikanti fil-fehim tal-fażi pre-sintomatika tal-isklerożi laterali amiotrofika. Filwaqt li ħafna għadu mhux magħruf, l-avvanzi f'mard newrodeġenerattiv ieħor joffru għarfien siewi. Tabilħaqq, huwa dejjem aktar ċar li s-sindromi kliniċi magħrufa sew tal-marda ta’ Alzheimer, il-marda ta’ Parkinson, il-marda ta’ Huntington, l-atrofija muskolari tas-sinsla, u d-dimenzja frontotemporali huma wkoll preċeduti minn perjodu pre-sintomatiku jew prodromali ta’ tul ta’ żmien differenti, li matulu l-bażi il-proċess tal-mard jiżvolġi, b'bidliet kompensatorji assoċjati u telf ta' redundancy inerenti tas-sistema. Tagħrif ewlieni minn dan il-mard jenfasizza opportunitajiet għal skoperta fl-isklerożi laterali amiotrofika. L-iżvilupp ta 'bijomarkaturi li jirriflettu l-amilojde u t-tau wassal għal bidla fid-definizzjoni tal-marda ta' Alzheimer ibbażata fuq istopatoloġija sottostanti dedotta. Il-marda ta 'Parkinson hija unika fost il-mard newrodeġenerattiv fin-numru u d-diversità ta' bijomarkaturi mhux ġenetiċi ta 'mard pre-sintomatiku, l-aktar disturb ta' mġiba ta 'rqad REM. Il-marda ta 'Huntington tibbenefika minn kapaċità li tbassar iż-żmien probabbli ta' mard klinikament manifest ibbażat fuq l-età u t-tul tar-ripetizzjoni CAG flimkien ma 'markaturi ta' atrofija newroimaging affidabbli. Provi kliniċi tal-atrofija muskolari tas-sinsla enfasizzaw il-valur ta 'trasformazzjoni ta' intervent terapewtiku bikri, u studji fid-dimenzja frontotemporali juru r-rwol differenzjali tal-bijomarkaturi bbażati fuq il-ġenotip. Avvanzi simili fl-isklerożi laterali amiotrofika jittrasformaw il-fehim tagħna ta 'avvenimenti ewlenin fil-patoġenesi, u b'hekk jaċċelleraw b'mod drammatiku l-progress lejn il-prevenzjoni tal-mard. Id-deċifrar tal-bijoloġija ta 'sklerożi laterali ajotrofika pre-sintomatika jiddependi fuq qafas kunċettwali ċar għad-definizzjoni tal-istadji bikrija tal-marda. Sklerożi laterali ajotrofika klinikament manifesta tista 'tfaċċa f'daqqa, speċjalment fost dawk li jġorru mutazzjonijiet ġenetiċi assoċjati ma' sklerożi laterali ajotrofika progressiva malajr. Madankollu, il-marda tista 'wkoll tevolvi aktar gradwalment, u tiżvela perjodu prodromali ta' indeboliment ħafif tal-mutur li jippreċedi l-fenokonverżjoni għal mard klinikament manifest. Bl-istess mod, indeboliment konjittiv u fl-imġieba, meta jkun preżenti, jista 'joħroġ gradwalment, li jevolvi permezz ta' perjodu prodromali ta 'indeboliment konjittiv ħafif jew indeboliment ħafif fl-imġieba qabel il-progressjoni għal sklerożi laterali ajotrofika. Il-bijomarkaturi huma importanti b'mod kritiku għall-istudju ta 'sklerożi laterali ajotrofika pre-sintomatika u essenzjali għall-isforzi biex jintervjenu terapewtikament qabel ma titfaċċa marda klinikament manifesta. L-użu ta' bijomarkaturi mhux ġenetiċi, madankollu, jippreżenta sfidi relatati mal-pariri, il-kunsens infurmat, il-komunikazzjoni tar-riżultati, u l-protezzjonijiet limitati mogħtija mil-leġiżlazzjoni eżistenti. Esperjenzi minn testijiet u pariri ġenetiċi pre-sintomatiku, u l-protezzjonijiet legali kontra d-diskriminazzjoni bbażati fuq data ġenetika, jistgħu jservu bħala gwida. Nibnu fuq dak li tgħallimna—b'mod aktar wiesa 'minn mard newrodeġenerattiv pre-sintomatiku ieħor u speċifikament minn trasportaturi tal-mutazzjoni tal-ġeni tal-isklerożi laterali amiotrofika — nippreżentaw pjan direzzjonali għal intervent bikri, u forsi anke prevenzjoni tal-mard, għall-forom kollha ta' sklerożi laterali amiotrofika.

Kliem ewlieni: newrodeġenerazzjoni; sklerożi laterali ajotrofika (ALS); pre-sintomatiku; prevenzjoni tal-mard

Effetti tal-marda ta' Cistanche-Anti Parkinson

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introduzzjoni

Evidenza emerġenti mill-istudju ta’ għadd ta’ mard newrodeġenerattiv għamlitha ċara ħafna li s-sindromi kliniċi magħrufa sew tal-marda ta’ Alzheimer, il-marda ta’ Parkinson, il-marda ta’ Huntington, id-dimenzja frontotemporal (FTD) u l-isklerożi laterali amiotrofika (ALS) huma preċeduti minn perjodi ta’ tul ta' żmien varjabbli li matulu l-proċess tal-marda sottostanti huwa attiv minkejja n-nuqqas ta' sintomi ħfief, prodromali. L-istess jista' jgħodd ukoll għal kull tip ta' atrofija muskolari tas-sinsla (SMA) ħlief għall-aktar tip sever. L-impatt ta 'dan il-fehim kien profond, u żvela disġunzjoni bejn il-preżenza ta' mard fil-livelli molekulari, ċellulari, u tan-netwerk kontra l-manifestazzjonijiet kliniċi tagħha, dawn tal-aħħar huma influwenzati minn varjetà ta 'proċessi adattivi li jippermettu tolleranza funzjonali minkejja l-patoloġija sottostanti. Iż-żieda fl-opportunità u l-kapaċità biex jiġu studjati l-fażijiet pre-sintomatika ta 'dan il-mard (Fig. 1) żiedet l-interess fil-possibbiltà li intervent terapewtiku bikri - jew saħansitra prevenzjoni - jista' joffri l-aħjar tama għall-miljuni predisposti għal dan il-mard newrodeġenerattiv devastanti.

Dan l-isfond serva bħala l-impetu għall-Ewwel Workshop Internazzjonali ta 'Pre-Sintomatic ALS (27 ta' Jannar 2020, f'Miami, FL; Materjal Supplimentari) u li fuqu huwa bbażat dan id-dokument. L-ewwel, nirrevedu l-istat tal-qasam kif ukoll l-esperjenzi u l-lezzjonijiet kondiviżi minn dawk li attendew li jistudjaw il-fażijiet pre-sintomatika ta 'diversi mard newrodeġenerattiv u r-rilevanza tagħhom għall-istudju tal-ALS pre-sintomatika. Aħna mbagħad niġbru fil-qosor ir-rakkomandazzjonijiet tagħna għall-istudju ta 'manifestazzjonijiet bil-mutur, konjittivi u komportamentali ta' ALS bikrija; l-importanza kritika tal-bijomarkaturi għal dan l-isforz; l-isfidi tal-konsulenza ġenetika u tal-bijomarkaturi; l-implikazzjonijiet etiċi, legali u soċjali pertinenti; u kunsiderazzjonijiet għat-tfassil ta' provi kliniċi ta' intervent bikri jew ta' prevenzjoni tal-mard.

Mard newrodeġenerattiv pre-sintomatiku

Il-marda ta' Alzheimer

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-Kontra l-marda ta 'Alzheimer

Il-marda ta 'Alzheimer hija l-aktar disturb newrodeġenerattiv li jibda fl-adulti, b'sintomi tipikament joħorġu meta l-individwi jkunu f'nofs is-sebgħinijiet. Is-sindromu kliniku tal-marda ta 'Alzheimer huwa preċedut minn stadju prodromali, inkluż taħt ir-rubrika ta' indeboliment konjittiv ħafif (MCI), tikketta sindromika li mhux neċessarjament timplika l-marda ta 'Alzheimer bħala l-etjoloġija sottostanti. Min-naħa tiegħu, l-MCI jista' jkun preċedut minn fażi ta' marda li xi drabi tissejjaħ pre-MCI1 jew marda ta' Alzheimer preklinika. Hemm ukoll interess dejjem jiżdied fit-tnaqqis konjittiv suġġettiv bħala stat ta' riskju qabel l-MCI.2–5 Il-biċċa l-kbira tal-marda ta' Alzheimer hija sporadika; Mutazzjonijiet tal-ġeni dominanti awtosomali, fil-proteina prekursur tal-amilojde (APP), presenilin-1 (PSEN1), jew presenilin-2 (PSEN2), jammontaw għal 55 fil-mija tal-każijiet. Dawn il-mutazzjonijiet tipikament jikkawżaw mard li jibda aktar kmieni (fl-erbgħin u l-ħamsinijiet), u l-penetranza hija 100 fil-mija. Suxxettibilità għal marda ta' Alzheimer sporadika li tibda tard hija medjata, għall-inqas parzjalment, minn apolipoprotein-E (APOE) bi tliet forom alleliċi: APOE2 (protettiv), APOE3 (newtrali) u APOE4 (riskju akbar għall-marda ta' Alzheimer). Bosta alleli oħra ta' suxxettibilità jagħtu riskju żgħir iżda miżjud li tiżviluppa l-marda ta' Alzheimer.6 Fil-passat, 'marda ta' Alzheimer probabbli' jew 'dimenzja tal-marda ta' Alzheimer' kienet iddijanjostikata abbażi tas-sindromu kliniku tipiku ta' indebolimenti progressivi f'żewġ oqsma konjittivi speċifiċi jew aktar, inklużi memorja, funzjonijiet eżekuttivi, tal-lingwa, u viżwospazjali, li jirriżultaw f'indeboliment fil-funzjoni ta 'kuljum, 7 b'sostenn ta' newroimaging u bijomarkaturi tas-CSF meta disponibbli. L-MCI, min-naħa tiegħu, tiġi djanjostikata abbażi ta’ indeboliment konjittiv oġġettiv f’mill-inqas aspett wieħed tal-konjizzjoni, flimkien ma’ rapport ta’ tnaqqis mill-pazjent, informatur, jew kliniċista, fin-nuqqas ta’ indeboliment funzjonali sinifikanti.8 Sar xogħol sinifikanti biex jikkaratterizzaw il-karatteristiċi bikrija tal-marda ta' Alzheimer ħafifa inkluża l-MCI (u anke qabel l-MCI). Ir-rata ta 'progressjoni minn konjittivament mhux indebolita għal MCI tvarja bejn 3 fil-mija u 6 fil-mija fis-sena,9 u r-rata ta' progressjoni minn MCI għal dimenzja tvarja minn 5 fil-mija għal 20 fil-mija fis-sena bil-biċċa l-kbira tal-istudji jissuġġerixxu medda ta '10-15 fil-mija.10 Ir-rati ta' konverżjoni huma dipendenti ħafna mill-età; fil-preżenza tal-marda ta' Alzheimer, bijomarkaturi, 3- u 5-rati ta' progressjoni fis-sena jistgħu jkunu għoljin sa 35 fil-mija u 85 fil-mija , rispettivament.11 Preċedentement, id-dijanjosi tal-'marda definita ta' Alzheimer' kienet ristretta għal dawk b'evidenza post-mortem ta' plakek newrotiċi u tangles newrofibrillari. Iktar reċentement, madankollu, kien hemm bidla fil-kunċettwali tal-marda ta’ Alzheimer fi ħdan qafas ATN [amyloid (A), tau (T) u newrodegeneration (N)], li jiddefinixxi l-mard ibbażat fuq A u T, u jikkaratterizza progressjoni bbażata fuq N.12,13 Dan l-avvanz kien iffaċilitat mill-iżvilupp ta 'bijomarkaturi li jirriflettu l-bijoloġija sottostanti tal-marda ta' Alzheimer, inizjalment miżuri CSF ta 'A u T, iżda aktar reċentement ligandi tal-PET li jippermettu immaġini in vivo ta' kemm A u T. N huwa determinat permezz Miżuri tal-MRI ta’ atrofija jew ipometaboliżmu tal-moħħ fuq PET tal-fluworodeossiglukożju, u potenzjalment b’elevazzjoni ta’ CSF jew katina ħafifa tan-newrofilament tad-demm (NFL). L-NfL fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni jvarjaw minn dawk li ma jġorrux il-mutazzjoni 16-il sena qabel l-EYO.15 F'saffi fuq din il-klassifikazzjoni bijoloġika sottostanti qed tittella' minn karatteristiċi kliniċi li, filwaqt li huma korrelatati mal-istat ATN, huma indipendenti mill-qafas bijoloġiku.16 Il-qafas ATN għalhekk għandu wasslet għal bidla fil-paradigma lejn il-kunċettwali tal-marda ta’ Alzheimer bħala entità bijoloġika, aktar milli klinika-patoloġika.12 Għaddejja riċerka estensiva biex jiġu żviluppati terapiji li jimmodifikaw il-mard, u dan huwa qasam attiv ta’ investigazzjoni, li jiffoka primarjament fuq A u T bħala terapewtiċi. miri.17 Bid-disponibbiltà ta 'bijomarkaturi għal A, T, u N, dawn il-provi kliniċi qed isiru dejjem aktar sofistikati, bl-użu ta' kriterji ta 'bijomarkaturi għad-dħul kif ukoll miżuri ta' riżultat. Fil-fatt, l-approvazzjoni aċċellerata tal-FDA ta’ aducanumab, antikorp monoklonali li jorbot forom aggregati ta’ amyloid-b, kienet ibbażata fuq tnaqqis ta’ amyloid, bijomarkatur tal-patoloġija tal-marda ta’ Alzheimer, bis-suppożizzjoni li jkun ‘raġonevolment probabbli li wieħed ibassar’. benefiċċju kliniku. Din l-approvazzjoni ġġenerat kontroversja sinifikanti peress li l-benefiċċju kliniku għadu ma ġiex muri.18–20 Filwaqt li t-tikketta inizjali tal-FDA kienet tinkludi indikazzjoni wiesgħa għall-marda ta’ Alzheimer, minn dakinhar naqset biex tinkludi pazjenti b’MCI jew dimenzja ħafifa minħabba l-marda ta’ Alzheimer, li tirrifletti l- popolazzjoni bi prova klinika. Ir-rikonoxximent ta' preżentazzjonijiet kliniċi preċedenti tal-marda ta' Alzheimer (eż. MCI jew tnaqqis konjittiv suġġettiv) wassal lura l-limitu ta' skoperta klinika biex jippermetti intervent aktar bikri fi provi kliniċi. Fuq is-suppożizzjoni li l-immirar terapewtiku aktar bikri tal-proċess tal-marda sottostanti huwa aktar probabbli li jirnexxi, l-iskoperta bikrija tal-karatteristiċi kliniċi saret importanti ħafna. Bħalissa għaddejjin bosta provi li jinvolvu parteċipanti li huma pożittivi għall-amilojde iżda konjittivament mhux imfixkla, u dawn il-provi li jimmodifikaw il-mard se jinfurmaw il-prevenzjoni potenzjali tal-marda ta’ Alzheimer sintomatika.21–23

Il-marda ta' Parkinson

Benefiċċji tal-marda ta 'Cistanche tubulosa-Anti Parkinson's

Il-marda ta' Parkinson hija t-tieni l-aktar marda newrodeġenerattiva komuni, li taffettwa 1–2 fil-mija tal-popolazzjoni ta' aktar minn 65 sena.24 Ħafna mill-marda ta' Parkinson hija sporadika, iżda storja familjari hija preżenti fi 15 fil-mija tal-pazjenti. Kawża ġenetika identifikabbli tinsab f'7 fil-mija,25 b'mutazzjonijiet f'LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA, u PINK1 l-aktar komunement implikati.26 Hemm numru impressjonanti u diversità ta 'markaturi kliniċi u bijomarkaturi tal-marda ta' Parkinson bikrija, li jagħmlu hija unika fost il-mard newrodeġenerattiv. It-telf tax-xamm, wieħed mill-ewwel markaturi dokumentati biex ibassar il-marda ta' Parkinson, huwa assoċjat ma' riskju relattiv ta' 5-darbiet ta' marda ta' Parkinson/dimenzja ma' korpi Lewy.27 It-telf ta' riħa jista' jibda kmieni kemm 20 sena qabel il-marda klinika ta' Parkinson. 28 Stitikezza, għalkemm assoċjata ma 'riskju relattiv aktar baxx (2.5), forsi għandha latenza saħansitra itwal, 28–30 li jissuġġerixxi li jista' jkun fattur ta 'riskju tal-marda ta' Parkinson u markatur prodromali. Varjabbli awtonomiċi oħra, inkluż disfunzjoni urinarja u erettili, huma assoċjati wkoll mal-marda ta 'Parkinson, għalkemm b'riskju relattiv aktar baxx. Pressjoni baxxa ortostatika newroġenika kkonfermata mil-laboratorju għandha riskju għoli ħafna, b'sa 10 fil-mija tal-pazjenti affettwati fenokonverżjoni kull sena.31 Indeboliment sottili tal-mutur huwa assoċjat modestament mal-marda ta' Parkinson fuq eżami mhux espert (riskju relattiv=1.9) , b'assoċjazzjoni aktar b'saħħitha jekk l-esperti kliniċi jiddokumentaw parkinsoniżmu sottili tal-park (riskju relattiv=8).32 It-telf ta' trasportatur tad-dopamina fuq l-immaġini huwa assoċjat ma' riskju relattiv ta' 18-darbiet il-marda ta' Parkinson.33 Bijomarkaturi MRI ġodda u dijanjosi bbażati fuq it-tessuti (speċjalment bijopsija tal-ġilda u analiżi ta 'żrigħ ta' sinukleina) għandhom wegħda konsiderevoli. B'differenza għal mard newrodeġenerattiv ieħor, NfL huwa inqas probabbli li jbassar il-marda ta 'Parkinson, peress li l-livelli, l-iktar, żdiedu b'mod modest. Madankollu, NfL jista' potenzjalment jintuża fid-dijanjosi differenzjali ta' sinukleinopatija prodromali, peress li mard newrodeġenerattiv progressiv aktar malajr (eż. atrofija tas-sistema multipla) għandu żidiet robusti fl-NfL.34 B'mod ġenerali, l-iktar tbassir b'saħħtu magħruf tal-marda ta' Parkinson/dimenzja b'korpi Lewy huwa REM. disturb fl-imġieba fl-irqad. Studji fit-tul juru li 480 fil-mija tal-pazjenti b’disturb ta’ mġiba ta’ l-irqad REM eventwalment jiżviluppaw sinukleinopatija newrodeġenerattiva (jiġifieri l-marda ta’ Parkinson, dimenzja b’korpi Lewy, jew atrofija tas-sistema multipla).35 Dawn il-markaturi kliniċi/bijoloġiċi jiddefinixxu l-preżenza ta’ sindromu li fih is-sintomi/ sinjali ta' mard huma evidenti (marda prodromali ta' Parkinson), iżda insuffiċjenti biex jippermettu d-dijanjosi tal-marda ta' Parkinson klinika. Minbarra dan l-istat prodromali, l-International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) tirrikonoxxi stat prekliniku, li fih inbdiet in-newrodeġenerazzjoni, iżda għadhom ma ħarġux sintomi/sinjali kliniċi.36 L-istadji prekliniċi bħalissa mhumiex definiti, minħabba li l-biċċa l-kbira tal-bijomarkaturi jsiru anormali biss fi stadji prodromali. Kif innutat qabel, madankollu, hemm mill-inqas 16-il markatur kliniku jew bijomarkatur stabbiliti prospettivament ta’ mard prodromali.29 Minħabba li n-newrodeġenerazzjoni relatata mal-marda ta’ Parkinson ġeneralment tibda barra miż-żoni tal-mutur dopaminerġiku (fil-bozza/nukleu li jinxtamm, fil-parti t’isfel tal-moħħ, u s-sistema awtonomika periferali). ), il-biċċa l-kbira tal-markaturi mhumiex bil-mutur. Barra minn hekk, l-istat prodromali jista 'jkun twil ħafna; it-tul medju huwa ta’ 10 snin u ħafna pazjenti juru sinjali sottili 15–20 sena qabel ma tiġi djanjostikata l-marda klinika ta’ Parkinson.36 Il-biċċa l-kbira tal-markaturi tal-marda ta’ Parkinson prodromali kliniċi jidentifikaw is-sinukleinopatiji prodromali kollha, inkluża dimenzja b’korpi Lewy u atrofija tas-sistema multipla (ta’ nota, dimenzja b’ Il-korpi ta’ Lewy u l-marda ta’ Parkinson m’għadhomx ikkunsidrati kundizzjonijiet reċiprokament esklużivi mill-kriterji MDS37). Kriterji ta 'riċerka għall-marda ta' Parkinson prodromali ġew żviluppati mill-MDS.29,36 Peress li l-ebda terapija newroprotettiva għall-marda ta 'Parkinson mhi disponibbli bħalissa, il-kriterji huma prinċipalment għal skopijiet ta' riċerka, speċjalment biex jgħinu jidentifikaw kandidati għal provi ta 'prevenzjoni ta' trattamenti newroprotettivi putattivi. Dawn il-kriterji tfasslu biex isolvu problema partikolari, jiġifieri l-eżistenza ta’ firxa wiesgħa ta’ markaturi varjati b’mod impressjonanti b’qawwiet ta’ tbassir differenti ħafna. Intuża klassifikatur Bayesian naï¨ve biex tiġi stmata l-probabbiltà tal-marda prodromali ta' Parkinson ta' individwu. L-ewwel, ir-riskju tal-linja bażi tal-marda prodromali ta' Parkinson huwa identifikat abbażi tal-età. Imbagħad, testijiet dijanjostiċi għall-markaturi tal-marda ta 'Parkinson prodromali huma miżjuda b'mod sekwenzjali; testijiet pożittivi jżidu l-probabbiltà ta 'mard (b'qawwa li tiddependi fuq il-valur ta' tbassir tagħhom), filwaqt li testijiet negattivi jnaqqsu l-probabbiltà. Jekk jintlaħaq il-limitu ta 'probabbiltà ta' 80 fil-mija, il-marda ta 'Parkinson prodromali probabbli tiġi djanjostikata. Dawn il-kriterji issa ġew ivvalidati f'diversi studji li sabu li l-valur ta' tbassir pożittiv huwa għoli (jiġifieri ladarba ssir id-dijanjosi, hemm ċans kbir ta' marda klinika ta' Parkinson). Is-sensittività, madankollu, tiddependi kompletament fuq il-markaturi vvalutati; b'mod ġenerali, minħabba li l-marda ta 'Parkinson hija relattivament mhux komuni, markaturi qawwija ħafna biss (disturb tal-imġieba ta' l-irqad REM, immaġini tat-trasportatur tad-dopamina, eċċ.) jistgħu jżidu l-probabbiltà tal-marda ta 'Parkinson prodromali sal-limitu ta' 80 fil-mija.

Figura 1 Terminoloġiji l-aktar użati b'mod komuni f'mard newrodeġenerattiv differenti. Fifields differenti użaw termini differenti biex jiddeskrivu l-fażi prodromali tal-marda li tippreċedi l-marda klinikament ċara. Għall-marda ta 'Alzheimer (AD), marda ta' Parkinson (PD), marda ta 'Huntington (HD) u FTD, dan il-perjodu huwa indikat bħala MCI, marda ta' Parkinson prodromali, marda ta 'Huntington prodromali u FTD prodromali, rispettivament. F'ċertu lingwaġġ, l-FTD prodromali jinkludi kemm il-konjizzjoni tal-MCI kif ukoll l-imġieba tal-MCI. Bl-istess mod, kull wieħed minn dawn id-disturbi huwa kkaratterizzat ukoll minn stadju saħansitra aktar bikri ta’ mard asintomatiku (pre-MCI, marda ta’ Parkinson preklinika, marda ta’ Huntington pre-sintomatika u FTD preklinika, rispettivament), li matulu s-sintomi u s-sinjali kliniċi huma assenti, iżda bijomarkatur. evidenza tista’ tkun preżenti. It-terminoloġija għall-SMA hija inqas definita tajjeb.

Il-marda ta' Huntington

Il-marda ta’ Huntington hija disturb newrodeġenerattiv awtosomali dominanti kompletament penetranti ikkawżat minn espansjoni ripetuta ta’ CAG-trinukleotide fil-ġene huntingtin (HTT) fuq il-kromożoma 4.38 Il-marda ta’ Huntington manifest hija kkaratterizzata klinikament mit-trijade ta’ manifestazzjonijiet ġenetiċi ta’ tbassir, konjittivi u psikjatriċi.39 l-ittestjar għamel possibbli d-definizzjoni ta' stadju prodromali, li matulu jevolvu bidliet sottili tal-mutur, konjittivi, u emozzjonali qabel ma s-sinjali tal-mutur extrapiramidali (u konjittivi) ikunu ta' severità suffiċjenti biex jiġġustifikaw dijanjosi klinika tal-marda ta' Huntington.40 –47 Il-marda prodromali ta' Huntington, min-naħa tagħha, hija preċeduta minn perjodu pre-sintomatiku mingħajr ebda sinjali jew sintomi attribwibbli għall-marda ta' Huntington. Flimkien, il-fażijiet pre-sintomatiċi u prodromali jinkludu l-marda ta' Huntington pre-manifestata. Id-dijanjosi klinika tal-marda ta' Huntington manifest tradizzjonalment kienet ibbażata fuq sinjali tal-mutur, bis-severità tad-disturb tal-moviment extrapiramidali kkwantifikata bl-użu tal-Unified HD Rating Scale,48 li tagħti 'punteġġ bil-mutur totali' (medda 0-124). L-istudju ta' trasportaturi ta' espansjoni ripetuta ta' CAG pre-manifestati u individwi bi storja familjari tal-marda ta' Huntington, għall-kuntrarju, bbaża ruħu fuq skala ta' 'kunfidenza dijanjostika', b'anormalitajiet tal-mutur ikklassifikati bħala 0=normali (l-ebda anormalitajiet tal-mutur) ; 1=anormalitajiet tal-mutur mhux speċifiċi; 2=anormalitajiet tal-mutur li jistgħu jkunu sinjali tal-marda ta' Huntington (50–89 fil-mija kunfidenza); 3=anormalitajiet tal-mutur li x'aktarx huma sinjali tal-marda ta' Huntington (kunfidenza ta' 90–98 fil-mija); u 4=anormalitajiet tal-mutur li huma sinjali inekwivokabbli tal-marda ta’ Huntington (599 fil-mija kunfidenza).49 Iktar reċentement, Task Force tal-MDS ipproponiet li jiżdiedu bidliet konjittivi bħala komponenti importanti tad-dijanjosi tal-marda ta’ Huntington, u b’mod effettiv jaġġornaw xi wħud. individwi li qabel kienu 'pre-sintomatiċi' għal prodromi, u xi individwi 'prodromi' biex jimmanifestaw il-mard.49 L-età li fiha l-marda ta' Huntington manifest aktarx li tidher tista' tiġi mbassra bl-użu tat-tul tar-ripetizzjoni CAG. Varjabbli utli għall-istudju tal-istorja naturali hija l-punteġġ tal-Prodott tal-Età tal-CAG (CAP), ikkalkulat bħala l-età (CAG – L), fejn l-età hija l-età attwali, CAG hija t-tul tar-repetizzjoni, u L hija kostanti qrib il-limitu ta’ CAG tul għall-bidu tal-marda ta' Huntington. Il-valur magħżul għal L ivarja fost ir-riċerkaturi iżda ġeneralment ikun qrib it-30. Kif jidher mill-formula, iktar ma jkun kbir it-tul tal-CAG, iktar ikun għoli l-punteġġ tal-CAP fi kwalunkwe età. Il-punteġġ tal-CAP jista’ jitqies bħala kejl ta’ espożizzjoni kumulattiva għall-effetti tar-repetizzjoni CAG estiża.39,50,51 Aktar ma jkun għoli l-punteġġ tal-CAP, iktar ikun qrib fiż-żmien l-individwu għall-fenokonverżjoni għall-marda ta’ Huntington li timmanifesta klinikament.52 Ġenetika modifikaturi jikkontribwixxu wkoll għall-varjanza fl-età tal-bidu u r-rata tal-progressjoni.53 B'konsistenza notevoli fi studji waħdieni-54 u multi-ċentriċi bħal PREDICT-HD55 u TRACK-HD,56 MRI strutturali turi li l-atrofija tal-istriatum u reġjuni oħra tal-moħħ jibda mill-inqas 15-il sena qabel l-emerġenza tal-marda ta 'Huntington klinikament manifesta, b'punteġġ CAP ta' 200. L-atrofija progressiva ta 'dawn ir-reġjuni hija notevolment stabbli, u tilħaq 40-50 fil-mija fil-ħin tal-bidu tal-mutur. Id-daqs tal-istriatum fil-perjodu ta 'qabel il-manifest jista' jbassar iż-żmien għall-bidu tal-mutur anke wara li jikkunsidra t-tul tar-ripetizzjoni CAG.57 CSF u bijomarkaturi tad-demm wrew ukoll li huma effettivi b'mod impressjonanti fit-traċċar tal-istorja naturali u r-rispons għat-terapewtiċi fil-marda ta 'Huntington. Mutant HTT (mHTT), derivat minn newroni li jmutu 58 u preżenti f'konċentrazzjonijiet femtomolar fis-CSF, jista 'jitkejjel b'sensittività u preċiżjoni għolja.58–60 Huwa elevat fil-marda ta' Huntington, kemm fl-istadji pre-manifest kif ukoll manifest, huwa assoċjat. bi tnaqqis kliniku, u jikkorrelata ma 'markaturi ta' deġenerazzjoni newronali. Kwantifikazzjoni ta 'CSF mHTT ipprovdiet ukoll evidenza essenzjali ta' involviment fil-mira fl-ewwel prova ta 'terapija li tbaxxi l-HTT.61 NfL tiżdied ukoll fil-marda ta' Huntington CSF,62–64 iżda għandha trajettorja differenti; u l-livelli tas-CSF jidhru li għandhom effett ta’ tbassir aktar qawwi fuq l-istat futur tal-marda.65 B’mod notevoli, il-livelli ta’ NfL fid-demm jiżdiedu mal-progressjoni, inkluż f’individwi pre-manifesti fuq 10 snin mill-bidu previst, u huma assoċjati wkoll ma’ progressjoni klinika, atrofija tal-moħħ u l-emerġenza ta 'mard kliniku.62 Riċentement, intwera li alterazzjonijiet ta' newromodulaturi peptidi speċifiċi fis-CSF jistgħu jipprovdu l-ewwel markaturi ta 'involviment ta' newroni spini medji strijatali li huma preferenzjali involuti fil-marda ta 'Huntington bikrija, u b'hekk jiffaċilitaw aktar studji ta' storja naturali u possibilment. Terapewtika sperimentali.66,67 Ġew żviluppati approċċi bbażati fuq oligonukleotidi antisens biex jimmiraw l-mRNA ta' HTT permezz ta' approċċi kemm mhux speċifiċi għall-allele (Tominersen/Roche) kif ukoll speċifiċi għall-alleli mutanti (Wave Life Sciences). Riżultati promettenti tal-fażi 1/2a61 qanqlu prova tal-fażi 3 (ĠENERAZZJONI HD1), iżda sfortunatament din twaqqaf minħabba riżultati kliniċi li sejrin għall-agħar fil-gruppi kkurati, u qajmet il-mistoqsija dwar jekk ir-riżultati ħżiena kinux dovuti għal knockdown ta' HTT tat-tip selvaġġ jew mitfi. -effetti fil-mira. Żewġ provi oħra ta 'oligonukleotidi antisens minn Wave twaqqfu wkoll, għalkemm terz, bl-użu ta' sinsla differenti, ikompli, kif jagħmlu bosta strateġiji terapewtiċi oħra. Minkejja dawn l-intoppi, hemm interess dejjem akbar fil-possibbiltà ta 'studji ta' intervent bikri fil-popolazzjoni ta 'qabel il-manifest.

Ħwawar Superman cistanche-marda ta 'Anti Parkinson

Atrofija muskolari tas-sinsla

SMA hija marda newromuskolari awtosomali reċessiva kkaratterizzata minn deġenerazzjoni progressiva ta 'motor newroni fil-qrun ta' quddiem tas-sinsla tad-dahar u tal-moħħ, li tirriżulta f'dgħjufija fil-muskoli u atrofija. jipprevjenu l-produzzjoni ta 'sopravivenza funzjonali full-length ta' proteina motor newron (SMN), meħtieġa għas-sopravivenza u l-funzjoni tan-neuron motor. jipproduċi 10 fil-mija proteina/kopja funzjonali.70 SMA timmanifesta bħala kontinwu ta' severità fenotipika li ġiet klassifikata storikament, ibbażata fuq l-età fil-bidu tas-sintomi u l-ogħla kisba ta' funzjoni, b'ħames sottotipi li jvarjaw mill-aktar fenotip sever. b'bidu qabel it-twelid (tip 0) għall-fenotip l-aktar ħafif b'bidu għall-adulti (tip 4). Il-biċċa l-kbira tal-individwi b'SMA tip 1, li jirrappreżentaw madwar 50-60 fil-mija tal-każijiet inċidentali, għandhom perjodu mingħajr sintomi wara t-twelid,71 segwit minn tnaqqis f'daqqa fil-funzjoni tal-mutur, li eventwalment tavvanza għal ipotonja ġenerali u quadriparesis fuq diversi ġimgħat.72 SMA jista' jkun ikkaratterizzat minn perijodu ta' sintomi prodromali ħfief qabel mard klinikament definit.73,74 Din il-fażi 'pawcisymptomatic', ikkaratterizzata minn ipotonja ħafifa, reazzjonijiet tal-mutur infantili mċappsa, imnaqqsa għal riflessi profondi tal-għerq, jew potenzjal mnaqqas ta' azzjoni tal-muskoli komposti (CMAP) jistgħu jiġu identifikati f'xi pazjenti min-newrologu qabel ma tiġi nnutata xi anormalità kbira mill-ġenituri jew saħansitra mit-tabib tal-kura primarja. Filwaqt li m'hemm l-ebda kunsens dwar definizzjoni formali tal-bidu kliniku tal-marda (jiġifieri fenokonverżjoni) ta' SMA fost it-trasportaturi tat-tħassir ta' SMN1, il-bidu kliniku jista' operazzjonalment jiġi deskritt bħala l-età li fiha l-ewwel sinjali ċari ta' dgħjufija (dewmien fl-iżvilupp tal-mutur, telf ta' funzjoni tal-mutur, eċċ.) huma rrapportati/identifikati mill-ġenituri jew it-tobba.75 Provi f’pazjenti SMA qabel is-sintomi kienu jeħtieġu assenza ta’ sinjali jew sintomi kliniċi definittivi f’tarbija b’tħassir omozigoti ta’ SMN1, u 2 jew 3 kopji ta’ SMN2. . L-eliġibilità fi tnejn minn dawn il-provi, madankollu, kienet teħtieġ ukoll CMAP ulnari minimu. Filwaqt li mhux bijomarkatur pronjostiku definittiv f'iżolament, in-numru tal-kopja SMN2 jista' jinforma l-età antiċipata tal-bidu u s-severità fenotipika. Dan il-bijomarkatur u l-penetranza karatterizzata sew u l-istorja naturali ta’ SMA ippermettew il-bidu ta’ studji kliniċi fi trabi pre-sintomatiċi b’tħassir omozigoti ta’ SMN1 li ġew identifikati permezz ta’ screening tat-twelid jew storja familjari pożittiva.76–78 Barra minn hekk, dejta mill-istudji nusinersen f’ pazjenti pre-sintomatiċi wrew l-utilità potenzjali tal-livell tal-katina tqila tan-newrofilament fosforilat (pNfH) bħala bijomarkatur pronjostiku; fi trabi pre-sintomatiċi fl-istudju NURTURE, il-livelli bażi fil-plażma u CSF pNfH kienu elevati b’mod sinifikanti, partikolarment f’dawk b’żewġ kopji ta’ SMN2, li huma mbassra li jkollhom fenotip aktar sever.76,79 B’avvanzi reċenti fl-approċċi terapewtiċi għall- trattament ta 'SMA, l-importanza ta' intervent bikri saret ċara. Fi ħdan il-popolazzjoni sintomatika, l-aktar tbassir b'saħħithom tar-rispons tat-trattament kienu l-età fil-bidu tat-trattament u t-tul tal-marda.72,80,81 Studji ta' intervent f'individwi pre-sintomatiċi wrew effikaċja ferm lil hinn minn dak li ġie osservat mill-istess trattament f'individwi post-sintomatiku. individwi.76,80,82,83 Din id-dejta tista’ tinforma mard newrodeġenerattiv ieħor li fih tista’ tiġi identifikata fażi pre-sintomatika jew prodromali biex tiskatta intervent bikri.

Dimenzja frontotemporali

Id-deġenerazzjoni tal-lobar frontotemporal (FTLD) hija t-terminu ġenerali għal grupp ta’ disturbi kkaratterizzati minn akkumulazzjoni tas-CNS ta’ aggregati ta’ proteini tossiċi, komposti l-aktar minn proteina assoċjata ma’ mikrotubuli tau (tau mqassra) jew proteina li tgħaqqad id-DNA ta’ rispons transattiv ta’ 43kD (TDP{ {3}}, kodifikat minn TARDBP).84,85 L-aspetti kliniċi, patoloġiċi, u ġenetiċi ta 'FTLD, u n-nomenklatura assoċjata, huma kumplessi. Is-sindromi FTLD sporadiċi (s-FTLD) jinkludu l-varjant tal-imġieba FTD (bvFTD), FTD flimkien mal-ALS (FTD-ALS), il-varjant semantiku tal-afasja progressiva primarja (svPPA), il-varjant mhux fluwenti/agrammatiku tal-PPA (PPA) , is-sindromu kortikobażali (CBS) u s-sindromu tal-parliżi supranukleari progressiva klassika (PSP-RS), imsejjaħ ukoll is-sindromu ta' Richardson.86 Is-sindromi kliniċi ta' bvFTD, svPPA, u nfPPA huma komunement imsemmija bit-terminu kollettiv 'FTD' . Barra minn hekk, mutazzjonijiet fil-ġeni li jikkodifikaw il-proteina assoċjata mal-mikrotubuli tau (MAPT), il-progranulin (GRN), jew il-qafas tal-qari miftuħ tal-kromożomi 9 72 (C9orf72) 86,87 jikkawżaw forma dominanti ta’ FTLD familjali li tintiret (f-FTLD) .86,87 Dawn il-mutazzjonijiet (li jinstabu f'420 fil-mija tal-pazjenti kollha FTLD) jammontaw għal 450 fil-mija tal-f-FTLD,86,87 jipprovdu opportunità unika biex jiġu studjati l-istadji pre-sintomatiċi u prodromali ta' mard fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni mhux affettwati. L-età tal-bidu tvarja b'mod sinifikanti fl-f-FTLD, li tvarja minn 30-80 sena anke fi ħdan l-istess familja, u m'hemm l-ebda algoritmi affidabbli għat-tbassir tal-età tal-bidu, ħlief fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni MAPT.86,87 Tali mudelli jkunu tkun kritika biex tiggwida l-għażla tal-parteċipanti għal provi kliniċi billi tuża l-bidu tas-sintomi bħala riżultat. Filwaqt li l-preżenza ta 'fenotip ċar ta' FTLD tista 'tiġi definita abbażi ta' kriterji stabbiliti,88,89 li jiddefinixxi l-bidu inizjali tas-sintomi f'f-FTLD huwa ferm aktar diffiċli. Dan huwa speċjalment hekk għal bvFTD, l-aktar fenotip komuni, li fih bidla inizjalment sottili fl-imġieba, il-personalità jew il-komportament hija komuni. Id-determinazzjoni ta’ liema sintomi huma manifestazzjonijiet ta’ proċess newrodeġenerattiv (minflok parti mill-ispettru normali jew disturb psikjatriku primarju) huwa ta’ sfida. Barra minn hekk, telf ta 'għarfien, aspett inerenti ta' bvFTD, jikkomplika d-dipendenza fuq l-awtorapport tal-pazjent u jeħtieġ informazzjoni minn informatur infurmat. Bl-istess mod, bidla fil-funzjonament tal-lingwa—partikolarment diffikultà biex issib il-kliem—hija ilment komuni fost l-individwi b’mod ġenerali u ħafna drabi tiżdied mal-età; differenzi li jibdew l-anomija minħabba l-afasja progressiva primarja li qed tevolvi minn anomija relatata mal-età jistgħu jkunu diffiċli. U filwaqt li l-indeboliment tal-memorja huwa relattivament mhux komuni fil-bvFTD sporadiku bikri, huwa aktar komuni fil-bvFTD familjari. Dawn il-kwistjonijiet jenfasizzaw il-ħtieġa għal stadju prodromali definit b'mod wiesa' ta' f-FTLD li qed jevolvi, li wassal lil xi wħud biex japplikaw il-kunċett tal-marda ta' Alzheimer ta' MCI90 għal f-FTLD,91,92 bit-termini MCI-konjittivi u MCI-imġieba użati minn xi wħud. fil-komunità FTLD biex jiddeskrivi l-perjodu ta 'inċertezza fejn manifestazzjonijiet konjittivi u komportamentali li jirrappreżentaw tluq min-normal huma preżenti, iżda għadhom mhux ta' severità suffiċjenti biex jiġġustifikaw id-deżinjazzjoni tad-dimenzja. Importanti, kull terminu (MCI-konjittivi u MCI-imġieba) jeħtieġ li l-manifestazzjonijiet kliniċi jirrappreżentaw bidla minn stat premorbid u livell preċedenti ta 'funzjonament. Il-kunċett ta' mġieba MCI (jew sempliċement indeboliment ħafif fl-imġieba, MBI93) inbena fuq il-pedament tal-kriterji ta' kunsens internazzjonali għall-bvFTD u huwa definit b'mod laxk apposta.91 Speċifikament, filwaqt li bvFTD possibbli teħtieġ tliet imġieba anormali jew aktar (diżinibizzjoni; apatija). /inerzja; telf ta’ simpatija/empatija; imġieba perseverattiva, sterjotipata jew kompulsiva/ritwalistika; iperoralità u bidliet fid-dieta), l-imġieba MCI teħtieġ biss jew il-preżenza ta’ waħda minn dawn l-imġieba jew il-ħolqien ta’ delużjonijiet jew alluċinazzjonijiet jew imġieba strambi oħra. Għalhekk, din id-definizzjoni tal-imġiba tal-MCI hija maħsuba biex tkun sensittiva iżda mhux neċessarjament speċifika għall-FTLD li qed jevolvi. Operazzjonalment, it-tfaċċar tal-imġieba tal-MCI ġiet determinata abbażi ta’ bidla (klassifikazzjoni4 0) fid-dominju tal-Imġieba/Personalità/Kumment tal-Istrument tal-Istadju tad-Dementia tal-Klassifikazzjoni Klinika tad-Dimenzja flimkien mal-Imġieba tal-Modulu FTLD taċ-Ċentru Nazzjonali ta’ Koordinazzjoni tal-Alzheimer (NACC) u Domini Lingwistiċi, li huwa komunement imqassar għal CDRVR flimkien ma' NACC FTLD (dettalji addizzjonali huma pprovduti fil-materjal Supplimentari). Dan għadu qasam emerġenti mingħajr kunsens dwar it-terminoloġija biex jiddeskrivi l-FTLD prodromali. Hemm evidenza dejjem tikber għall-utilità tal-bijomarkaturi fl-FTLD, partikolarment ibbażata fuq data mill-koorti GENFI94 u ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ("ALLFTD").86,91 Ta' min jinnota, il-bidu sintomatiku tal-marda huwa definit. b'mod differenti f'dawn iż-żewġ studji ta' koorti: billi GENFI tqis li huwa l-ħin tad-dijanjosi ta' FTLD ċara (eż. dijanjosi ta' bvFTD, PPA, jew fenotip simili), ALLFTD iqis li huwa l-ħin ta' CDRVR flimkien ma' NACC FTLD score 40 u/jew id-dijanjosi ta' MCI jew sindromu FTLD ċar. Plażma u CSF NfL, u isoforms tau fosforilati fil-plażma, huma l-bijomarkaturi fluwidi l-aktar promettenti rrappurtati sal-lum. NfL huwa elevat fl-s-FTLD u l-biċċa l-kbira tas-sindromi f-FTLD95; importanti, kejl lonġitudinali minn GENFI wera li l-livelli dejjem jiżdiedu ta 'NfL jistgħu jidentifikaw it-trasportaturi tal-mutazzjoni MAPT, GRN, u C9orf72 li joqorbu lejn il-bidu tas-sintomi. punteġġ=0) Trasportaturi tal-mutazzjoni MAPT b'patoloġija tau mħallta 3R/4R bħal AD meta mqabbla mal-kontrolli.95 Fost il-ħafna miżuri tal-MRI evalwati fi studji cross-sectional u lonġitudinali f'FTLD,96,97-103 MRI volumetrika wriet l-aktar wegħda fil-karatterizzazzjoni tal-bidliet matul il-fażi pre-sintomatika ta 'f-FTLD (punteġġ FTLD-CDR=0), bit-topografija tal-bidliet tiddependi fuq il-ġene mutat.94,98,99,101 Entużjażmu inizjali għall-użu ta' il-ligands tau PET faded, madankollu, peress li l-ebda wieħed s'issa m'hu sensittiv jew speċifiku b'mod adegwat għal fibri tau assoċjati ma' FTLD; Bl-istess mod, dawn it-tracers tal-PET mhumiex ikkunsidrati utli fl-s-FTLD assoċjati mal-patoloġija tau (eż. PSP, CBD,bvFTD-tau, PPA-tau) jew f-FTLD assoċjati ma’ mutazzjonijiet MAPT (ħlief f’każijiet rari).105

Ħwawar Ċiniżi cistanche-marda ta 'Anti Parkinson

Lezzjonijiet għall-isklerożi laterali amiotrofika

L-ALS hija disturb ikkaratterizzat prinċipalment mid-deġenerazzjoni tan-newroni tal-mutur ta 'fuq u t'isfel, kif ukoll sistemi frontotemporali sa punt varjabbli. Filwaqt li l-kawża tal-marda għadha fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa, 10-20 fil-mija għandhom etjoloġija ġenetika ċara. L-espansjoni tar-repetizzjoni hexanucleotide C9orf72 intronic u l-mutazzjonijiet missense f'SOD1 huma l-aktar kawżi ġenetiċi komuni, b'varjetà ta 'ġeni oħra okkażjonalment implikati. It-trasportaturi asintomatiċi ta' mutazzjonijiet f'dawn il-ġeni jinkludu l-unika popolazzjoni magħrufa li hija f'riskju għoli għall-ALS, u li fiha jista' jiġi kkunsidrat b'mod realistiku studju ta' mard pre-sintomatiku. Il-bijomarkaturi huma ta' importanza kritika għall-istudju ta' mard pre-sintomatiku. Għall-marda ta 'Alzheimer, il-bijomarkaturi tal-bijofluwidi u tal-immaġini jaqbdu l-bijoloġija sottostanti tal-patoloġija tal-amilojde u t-tau. Għall-marda ta' Huntington, il-bijomarkaturi tal-bijofluwidi u tal-immaġini jirriflettu parzjalment il-bijoloġija tal-mard (eż. CSF mHTT) u jirriflettu parzjalment in-newrodeġenerazzjoni li tirriżulta (eż. rilaxx tan-newrofilament u atrofija strijatali). Fl-ALS, il-bijomarkaturi disponibbli jirriflettu b'mod qawwi n-newrodeġenerazzjoni (eż. newrofilament, p75ECD) jew newroinfjammazzjoni (eż. chitinases), li jistgħu sempliċement jirrappreżentaw reazzjoni għan-newrodeġenerazzjoni. It-tneħħija nukleari u l-aggregazzjoni ċitoplasmika ta' TDP- 43, madankollu, hija l-karatteristika newropatoloġika tal-ALS kollha (ħlief għal 3 fil-mija tal-każijiet assoċjati ma' mutazzjonijiet SOD1 u FUS). Bijomarkaturi li jirriflettu din il-bijoloġija ewlenija huma meħtieġa b'mod urġenti. Dawn jippermettu bidla 'l bogħod mill-kunċettwalizzazzjoni tal-ALS bħala sindromu kliniku u jagħtu s-setgħa lill-istudju tal-ALS bħala entità bijoloġika waħda jew aktar, bl-istess mod, li l-identifikazzjoni ta' markaturi tal-immaġini CSF u PET tal-amilojde u t-tau tippermetti għall-marda ta' Alzheimer. Min-naħa tagħhom, dawn il-bijomarkaturi jistgħu jintużaw biex jirreġistraw sottogruppi ta' pazjenti fi provi kliniċi differenti fejn l-aġent investigattiv jimmira l-bijoloġija sottostanti rilevanti. Tali bijomarkaturi jiffaċilitaw ukoll il-provi kliniċi li għandhom l-għan li jipprevjenu l-emerġenza ta’ mard kliniku, simili għal kif qed jintużaw il-bijomarkaturi amilojdi u tau fil-qasam tal-marda ta’ Alzheimer. L-istudju ta 'mard pre-sintomatiku għal kwalunkwe disturb newrodeġenerattiv jibbenefika ħafna mill-għarfien tal-penetranza kif ukoll mill-abbiltà li wieħed ibassar iż-żmien li bih x'aktarx joħroġ mard klinikament manifest. Il-komunità tal-marda ta 'Huntington hija l-aktar avvanzata f'dan ir-rigward, bil-punteġġ tal-CAP jipprovdi informazzjoni dwar kemm xi ħadd ikun qrib il-planokonvessi. Bl-istess mod, fl-SMA, in-numru tal-kopja SMN2 u l-esperjenza tal-aħwa affettwati (meta disponibbli) jistgħu jkunu utli biex ibassru ż-żmien tal-bidu tas-sintomi u l-kors tal-marda.76 B’kuntrast, l-età tal-bidu tal-ġenituri (jew membri oħra tal-familja) ma tagħmilx tbassar b'mod affidabbli l-età tal-bidu tal-FTD (ħlief fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni MAPT)87 jew tal-ALS; lanqas ma C9orf72 jirrepeti tul ta 'espansjoni.106 Skoperta ta' bijomarkaturi li jbassru l-età tal-bidu fl-ALS u l-FTD jistgħu jittrasformaw l-istudju tal-istadju pre-sintomatiku ta 'dan il-mard. Il-marda ta' Parkinson pre-sintomatika tista' tagħti l-akbar għarfien dwar l-istadju pre-sintomatiku ta' ALS sporadiku. Bħalissa, minħabba li l-inċidenzi kemm tal-ALS kif ukoll tal-marda ta’ Parkinson huma baxxi (għalkemm dik tal-marda ta’ Parkinson hija ogħla b’mod sinifikanti), iż-żewġ oqsma jaqsmu l-istess sfida li l-mard pre-sintomatiku u pro-dermali jista’ jiġi studjat biss f’dawk li għandhom riskju għoli b’mod sinifikanti ta’ mard; iżda l-ALS m'għandhiex il-vantaġġ tal-qasam tal-marda ta 'Parkinson ta' markaturi diversi u ta 'tbassir ħafna. Filwaqt li fl-ALS bħalissa m'hemm l-ebda markatur prodromali kliniku li jimita l-approċċ tal-marda ta' Parkinson, mudelli matematiċi analogi ta' stima tal-probabbiltà jistgħu jiġu kkunsidrati jekk/meta jiġu skoperti markaturi fl-ALS; dawn jistgħu jintużaw, pereżempju, biex jidentifikaw, jistudjaw, u anke jittrattaw dawk f'riskju għal ALS sporadiku. Barra minn hekk, it-trasportaturi ta 'mutazzjonijiet ġenetiċi assoċjati mal-ALS jixbħu individwi b'sinukleinopatiji prodromali peress li huma f'riskju ta' deġenerazzjoni jew deġenerazzjoni predominanti konjittiva jew bil-mutur. Provi ta' prevenzjoni tal-ALS f'sindromi extra-motor ta' trasportaturi ta' mutazzjoni tal-ġeni. Fl-SMA, il-provi pre-sintomatiku pproċedew minkejja n-nuqqas ta 'definizzjoni aċċettata b'mod uniformi ta' mard pre-sintomatiku. Il-kriterji ta' eliġibilità u d-definizzjonijiet li jindikaw il-bidu tas-sintomi, għalhekk, varjaw bejn l-istudji. Dawn id-differenzi jħawdu l-interpretazzjoni ta 'studju inkroċjat u jillimitaw it-traduzzjoni fil-prattika klinika, u jenfasizzaw l-importanza li jiġu stabbiliti dawn id-definizzjonijiet tal-istat tal-marda qabel ma jsiru provi simili f'ġarriera ta' mutazzjonijiet tal-ġeni assoċjati mal-ALS. Mid-disturbi newrodeġenerattivi kollha diskussi qabel, l-ALS u l-FTD għandhom l-aktar komuni minħabba r-riskju ġenetiku, il-patoloġija u l-manifestazzjoni klinika li jikkoinċidu tagħhom. Barra minn hekk, dawk b'FTD huma f'riskju li jiżviluppaw ALS, u viċi versa. Strateġiji għall-istudju u d-definizzjoni ta 'sindromi konjittivi/komportamentali prodromali f'individwi f'riskju ġenetiku għal FTD, għalhekk, għandhom implikazzjonijiet diretti għall-ALS, speċjalment għal fatturi ġenetiċi li jippredisponu għaż-żewġ mardiet. Huwa probabbli wkoll li l-progress fil-kxif ta' bijomarkaturi ta' FTD pre-sintomatiku, speċjalment trasportaturi ta' mutazzjoni C9orf72, ikun immedjatament rilevanti għall-ALS.

Sklerożi laterali ajotrofika pre-sintomatika

Il-qafas kunċettwali eżistenti għall-ALS jirrikonoxxi żewġ fażijiet tal-marda: pre-sintomatika u sintomatika.107 Il-fażi sintomatika tirrappreżenta s-sindromu kliniku tal-ALS li huwa faċilment rikonoxxut ibbażat fuq dgħjufija progressiva b’sinjali ta’ motor newroni ta’ fuq u t’isfel fl-istess reġjun tal-ġisem. 108 U kif deskritt li jmiss, sibna li l-fażi pre-sintomatika tinkludi stadju pre-manifest (jew klinikament siekta) u, għall-inqas f'xi individwi, stadju prodromali kkaratterizzat minn anormalitajiet ħfief tal-mutur, konjittivi jew tal-imġieba (Fig. 2). ). Importanti, aħna nagħmlu distinzjoni bejn il-marda sottostanti kontra dak li huwa osservabbli u jista 'jiġi definit operazzjonalment.

Manifestazzjonijiet bil-mutur

Valutazzjonijiet minimi huma meħtieġa meta tistudja sklerożi laterali ajotrofika pre-sintomatika

Biex tkun kunfidenti li trasportatur tal-mutazzjoni tal-ġene ALS m'għandux marda klinikament manifesta, wieħed jeħtieġ evidenza għan-nuqqas ta' disfunzjoni tan-newroni tal-mutur (jew evidenza li huma preżenti biss anormalitajiet minuri li ma jammontawx għal mard klinikament manifest). Dan jeħtieġ storja bir-reqqa, flimkien ma 'eżami newromuskolari dettaljat minn espert ALS u EMG komprensiv (teħid ta' kampjuni ta 'mill-inqas tlieta sa erba' muskoli innervati b'nervituri periferali differenti u għeruq tan-nervituri bilateralment fir-reġjuni ċervikali u lumbosakrali; mill-inqas muskolu bulbari wieħed; u l-muskoli toraċiċi paraspinali f’erba’ livelli).109,110

Marda pre-manifesta

L-istadju pre-manifest (klinikament sieket) jibda mal-bidu tal-marda, li bħalissa ma tistax tiġi definita. Aħna niddependu, għalhekk, fuq anormalitajiet tal-bijomarkaturi (eż. żieda fin-newrofilament 'il fuq minn medda normali aċċettata) bħala evidenza li l-marda diġà bdiet. Barra minn hekk, id-deżinjazzjoni ta 'pre-manifest teħtieġ evidenza għan-nuqqas ta' sintomi tal-mutur rilevanti, sejbiet tal-eżaminazzjonijiet li jindikaw disfunzjoni tan-newroni tal-mutur, jew bidliet kontinwi tad-denervazzjoni fuq EMG. Twissija importanti hija li bidliet kliniċi jew EMG minuri minħabba kawża oħra (eż. sindromu tal-carpal tunnel, mard tas-sinsla ċervikali/lumbari) jistgħu jkunu permessi, bil-ġudizzju kliniku (li jinkorpora riżultati ta’ investigazzjonijiet rilevanti, jekk meħtieġ) ikun essenzjali biex dawn jiġu attribwiti lill- konfużjoni. Filwaqt li bidliet kroniċi ħfief fir-rinervazzjoni huma ta 'spiss u x'aktarx huma attribwibbli għal xi disturb sottostanti ieħor, bidliet kontinwi ta' denervazzjoni huma rari. Għalhekk, jekk il-ġudizzju kliniku huwa li anormalitajiet minuri osservati huma dovuti għal xi ħaġa oħra għajr ALS, allura trasportatur tal-mutazzjoni tal-ġene ALS xorta jista 'jitqies pre-manifest.

Figura 2 Qafas kunċettwali għall-istudju tal-ALS pre-sintomatika. L-istorja naturali tal-ALS, bħala entità bijoloġika, tinkludi stadju pre-manifest (jiġifieri klinikament sieket) li tipikament ma jkunx osservabbli ħlief meta jinstabu anormalitajiet tal-bijomarkaturi relatati mal-mard. Dawn l-anormalitajiet tal-bijomarkaturi, jekk ikunu preżenti, iservu bħala l-ewwel (u l-unika) indikazzjoni li l-proċess tal-marda beda. L-istadju pre-manifest jista 'jkun segwit minn stadju prodromali li huwa kkaratterizzat minn indeboliment ħafif tal-mutur, konjittiv jew fl-imġieba (MMI, MCI, jew MBI, rispettivament); l-istadju prodromali huwa l-aktar probabbli li jiġi osservat f'individwi b'mard li javvanza aktar bil-mod. Min-naħa tiegħu, dan l-istadju kliniku prodromali jagħti lok għal ALS klinikament manifesta. It-terminu mbagħad transizzjoni jiddeskrivi t-tranżizzjoni mill-istadju pre-manifest għall-istadju prodromali, u t-terminu phenoconversion jiddeskrivi t-tranżizzjoni għal ALS klinikament manifest. Il-gradjent sfumat jirrifletti l-fatt li dawn il-perjodi jeżistu tul continuum. Innota li ċ-ċifra mhix miġbuda fuq skala, peress li t-tul relattiv ta 'kull perjodu huwa fil-biċċa l-kbira mhux magħruf u jista' jvarja bejn l-individwi.

Indeboliment prodromali ħafif tal-mutur

L-ALS klinikament manifesta hija preċeduta, għall-inqas f'xi pazjenti, minn stadju prodromali li huwa kkaratterizzat minn sintomi mhux speċifiċi (eż. bugħawwieġ fil-muskoli, tolleranza mnaqqsa għall-eżerċizzju), sinjali (eż. fascikulazzjoni, telf iżolat ta' riflessi tal-għaksa, iperreflesja diffusa) jew EMG. anormalitajiet (eż. mewġ pożittiv qawwi f'muskolu ta' riġlejn wieħed jew muskoli paraspinali toraċiċi) fin-nuqqas ta' dgħjufija progressiva tal-muskoli. Importanti, biex jintlaħqu l-kriterji għal marda pro-dermali, dawn is-sejbiet—li jirrappreżentaw tluq mill-ispettru ta 'fiżjoloġija b'saħħitha—m'għandhomx ikunu biżżejjed biex jippermettu newrologu b'esperjenza li jiddikjara l-emerġenza inekwivokabbli ta' ALS klinikament manifest u ovvjament m'għandhomx ikunu attribwibbli. għal kawża oħra. B'analoġija għas-sindromi kliniċi rikonoxxuti ta 'MCI u MBI f'mard newrodeġenerattiv ieħor, ipproponejna t-terminu indeboliment ħafif tal-mutur (MMI) biex jiddeskrivi dan il-perjodu prodromali. Ta' min jinnota, il-manifestazzjonijiet prodromali għadhom meqjusa bħala 'pre-sintomatiċi' peress li mhumiex biżżejjed biex jippermettu determinazzjoni li ħarġet mard klinikament evidenti. Nissuġġerixxu t-terminu mbagħad transizzjoni biex jiddeskrivi l-apparenza inizjali ta 'indeboliment ħafif u l-bidla mill-istadju pre-manifest għall-istadju prodromali tal-marda pre-sintomatika. Ir-raġuni għal dan it-terminu hija diversi: tiddistingwi l-emerġenza ta 'MMI minn evidenza klinika ċara ta' ALS; jaqbad l-osservazzjoni essenzjali li l-MMI għandu fenotip ċar; u jinkorpora l-kunċett li l-individwu qed jidħol fi stadju transitorju (eż. MMI). Kif diskuss li jmiss, dan l-istess qafas huwa applikabbli wkoll għall-bidliet bikrija fil-konjizzjoni/imġieba fl-FTD prodromali u l-ALS. Iż-żmien tal-bidu ta' dawn il-manifestazzjonijiet prodromali jista' jkun diffiċli biex jiġi definit, jew minħabba li huma insidjużi jew minħabba li huma osservati post hoc mill-eżaminatur aktar milli rrappurtati f'ħin reali mis-suġġett. Bħala tali, operazzjonali, ħafna drabi huwa fattibbli biss li jiġi ddikjarat li t-tranżizzjoni seħħet milli jiġi definit meta seħħet.

Fenokonverżjoni għal sklerożi laterali amiotrofika

Il-fenokonverżjoni, it-tranżizzjoni bejn il-fażijiet pre-sintomatiċi u sintomatiċi tal-marda, tista 'toħroġ mill-istadju prodromali jew, fin-nuqqas ta' prodrome, direttament mill-istat pre-manifest. Operazzjonalment, il-fenokonverżjoni hija definita mill-emerġenza ta 'sintomi jew sinjali oġġettivi bil-mutur (kliniċi jew EMG) li evalwatur imħarreġ jinterpreta b'mod raġonevoli bħala evidenza inekwivokabbli ta' ALS klinikament manifest. Bidu f'daqqa ta 'dgħjufija fokali, li tirriżulta minn sfond ta' normalità, tista 'faċilment tiġi identifikata bħala evidenza ta' fenokonverżjoni, speċjalment b'konferma sussegwenti ta 'disfunzjoni tan-newroni tal-mutur ibbażata fuq eżamijiet kliniċi u EMG ftit wara l-bidu tas-sintomi. F'każijiet bħal dawn, jista 'jkun hemm l-ebda perjodu prodromali apparenti ta' MMI, u l-ħin tal-fenokonverżjoni jista 'jiġi determinat b'mod affidabbli. B'kuntrast, meta sintomi mhux speċifiċi jitfaċċaw gradwalment, u s-sejbiet kliniċi jew EMG jakkumulaw maż-żmien, id-determinazzjoni tal-fenokonverżjoni tista 'tkun ibbażata fuq it-totalità tal-evidenza akkumulata sal-lum. Taħt ċirkostanzi bħal dawn, ħafna drabi huwa fattibbli biss li tiddikjara li seħħet il-fenokonverżjoni milli jiġi ddefinit meta seħħet (b'implikazzjonijiet konsegwenti għall-użu tal-fenokonverżjoni bħala prova klinika mxaqla mill-inċertezza li teżisti meta sejbiet ħfief tal-mutur huma l-manifestazzjoni ta 'xi ko). -mard eżistenti/konfużjoni.

Tabella 1 Valutazzjoni newropsikoloġika għal MCI f'ALS pre-sintomatika

Manifestazzjonijiet konjittivi/komportamentali qabel il-fenokonverżjoni għal sklerożi laterali ajotrofika

Disfunzjoni tal-ispettru frontotemporal fl-isklerożi laterali amjotrofika

It-trasportaturi ta' ċerti mutazzjonijiet ġenetiċi (eż. C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) jistgħu jiżviluppaw ALS, FTD, jew it-tnejn. Dawk li l-fenomenu jaqilbu għal FTD klinikament manifest x'aktarx jgħaddu minn stadju pre-manifest kif ukoll minn stadju prodromali li matulu jkun hemm disturbi tal-konjizzjoni (inkluż il-lingwa) jew imġieba li jirrappreżentaw tluq min-normal, iżda li huma ta 'severità insuffiċjenti biex jiġġustifikaw a. dijanjosi ta 'FTD. Għalkemm jeżistu kriterji li jiddeskrivu indeboliment konjittiv u fl-imġieba f'dawk bl-ALS (ALSci/ALSbi),111,150 bħalissa nieqes metodu biex jiġu kkaratterizzati dawn il-karatteristiċi newropikoloġiċi f'ġarriera ta' mutazzjoni tal-ġeni mingħajr ALS. Nissellfu mil-letteratura tal-marda ta’ Alzheimer, nissuġġerixxu t-terminu MCI biex jiddeskrivi wkoll il-bidliet konjittivi bikrija li jistgħu jippreċedu l-FTD, filwaqt li jenfasizzaw li filwaqt li dawn in-nuqqasijiet iseħħu l-aktar ta’ spiss fl-oqsma eżekuttivi u lingwistiċi, oqsma oħra jistgħu wkoll jiġu affettwati u għandhom jiġu indirizzati permezz ittestjar formali. B'analoġija għall-MCI, nirrakkomandaw it-terminu MBI biex jirrifletti l-emerġenza ta 'mġieba (eż. apatija, diżinibizzjoni) li jirriflettu tluq min-normal, iżda li ma jiġġustifikawx dijanjosi ta' FTD. Fiż-żewġ każijiet, id-disturbi jirrappreżentaw bidla ċara mil-livell ta' funzjonament preċedenti. Individwi li jissodisfaw il-kriterji għall-MCI u l-MBI jirċievu ż-żewġ klassifikazzjonijiet. Filwaqt li kunċettwalment sempliċi, id-definizzjoni operazzjonali ta 'MCI u MBI fil-kuntest ta' ALS pre-sintomatika hija ta 'sfida. Hawnhekk nipprovdu rakkomandazzjonijiet wesgħin biex isiru dawn il-valutazzjonijiet u biex jiġi determinat l-emerġenza ta 'MCI jew MBI. Ta' min jinnota hija d-differenza bejn ALSci/ALSbi u MCI/MBI: id-denominazzjonijiet tagħhom japplikaw għal, rispettivament, dawk li għandhom u dawk li ma żviluppawx ALS klinikament manifest.

Indeboliment konjittiv ħafif prodromali

Il-qafas kunċettwali tagħna għall-ikkaratterizzazzjoni tal-MCI huwa kemmxejn differenti minn dak użat mill-komunità FTD, li tiddependi ħafna fuq il-ġudizzju kliniku ta 'newrologu tal-imġieba, flimkien ma' rapporti suġġettivi ta 'informatur u riżultati ta' ttestjar newropikoloġiku. B'kuntrast, fl-istudju ta 'ALS pre-sintomatika, aħna niddependu fuq valutazzjoni newropsikoloġika oġġettiva formali, immexxija jew sorveljata minn newropsikologu kwalifikat, bħala l-mezz ewlieni għall-valutazzjoni tal-konjizzjoni. Dan l-approċċ huwa infurmat mill-konsiderazzjoni prattika li n-newrologi tal-ALS jistgħu jħossuhom inqas komdi minn newroloġi konjittivi/komportamentali billi jiddependu fuq sentenzi kliniċi tal-MCI. Barra minn hekk, filwaqt li lmenti konjittivi suġġettivi jistgħu jimmanifestaw fl-istadju prodromali, sintomi bħal dawn jistgħu wkoll ikunu mhux speċifiċi u ta 'sinifikat inċert. Barra minn hekk, ilmenti konjittivi suġġettivi jistgħu jkunu assenti minkejja tnaqqis konjittiv klinikament sinifikanti minħabba għarfien limitat. Għalhekk, għażilna li nikklassifikaw lil dawk b'sintomi konjittivi suġġettivi biss bħala 'inċerti', u dawk b'defiċits fl-ittestjar newropikoloġiku (jekk jirrappreżenta bidla minn funzjoni premorbid) jew fejn jinstab tnaqqis klinikament sinifikanti fl-ittestjar newropsikoloġiku (anki fin-nuqqas). ta' indeboliment) fost dawk b'funzjonament premorbid għoli, bħala MCI.

Valutazzjoni newropsikoloġika formali għandha tinkludi ttestjar komprensiv li: (i) jivvaluta l-oqsma konjittivi ewlenin kollha (eżekuttiv, lingwa, memorja, u viżuospazjali); (ii) jinkludi numru adegwat ta' testijiet għal kull dominju, skont il-kumplessità tad-dominju; u (iii) juża miżuri standardizzati b'dejta normattiva xierqa dwar l-età, l-edukazzjoni, is-sess u r-razza/etniċità kull meta jkun possibbli. L-approċċ tagħna (Tabella 1) għal tali valutazzjoni jikkonforma ma’ dawn il-prinċipji u jibni fuq l-esperjenza mill-istudju Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS). valutazzjoni bħall-Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 jew batterija simili139–141 li hija sensittiva għal indeboliment fl-ALS u l-FTD u li għaliha jeżistu normi stabbiliti, għandha verżjonijiet alternattivi u ppubblikat indiċi ta’ tibdil affidabbli biex tippermetti valutazzjoni lonġitudinali kontinwa anke wara phenoconversion għal ALS jew FTD. Evidenza li l-livell attwali tal-funzjonament konjittiv jirrappreżenta tnaqqis minn livell preċedenti hija essenzjali. Dan jista' jiġi determinat abbażi ta' kwalunkwe mit-tliet metriċi. L-ewwel hija turija ta 'tnaqqis lonġitudinali fuq valutazzjoni newropsikoloġika serjali. Dan jeħtieġ li jintgħażlu testijiet li għalihom tista' tiġi definita bidla klinikament sinifikanti (eż. indiċi ta' bidla affidabbli,142 formula standardizzata bbażata fuq rigressjoni143 jew indiċi ta' devjazzjoni standard144) konsiderazzjoni tal-effetti tal-prattika, li jistgħu jaħbu t-tnaqqis; u rikonoxximent u kontroll ta' fatturi ta' konfużjoni. Alternattivament, tnaqqis minn stima ta' funzjonament konjittiv preċedenti, evalwat fil-linja bażi, bl-użu ta' testijiet standardizzati (eż. Test tal-Qari għall-Adulti tal-Amerika ta' Fuq145 jew Test tal-Funzjonament Premorbid146,147) jew metodi bbażati fuq id-demografija (eż. Indiċi Barona148). Fejn disponibbli, id-differenzi bejn l-IQ premorbid stmat u l-prestazzjoni fuq testijiet newropsikoloġiċi jistgħu jiġu eżaminati bl-użu ta' ekwazzjonijiet ta' tbassir stabbiliti. Alternattivament, iż-żewġ punteġġi jistgħu jiġu standardizzati b’differenza ta’ żewġ devjazzjonijiet standard li jirrappreżentaw tnaqqis ċar u sinifikanti.149 Fl-aħħarnett, fin-nuqqas ta’ miżuri oġġettivi ta’ tnaqqis, wieħed jista’ joqgħod fuq evidenza ta’ bidla bbażata fuq sorsi oħra ta’ informazzjoni (eż. intervista tal-parteċipant, tnaqqis konjittiv irrapportat minnu nnifsu jew mill-informatur, jew miżuri bħas-CDRVR flimkien ma’ NACC FTLD). Madankollu, l-informazzjoni minn dawn is-sorsi hija ta’ sfida biex tiġi operazzjonali peress li l-interpretazzjoni teħtieġ ġudizzju kliniku biex jiġi ddeterminat l-impatt ta’ fatturi ta’ konfużjoni (eż. għarfien ħażin tas-suġġett tat-test, affidabbiltà inċerta tal-informatur), u dan, imbagħad, huwa diffiċli biex jiġi standardizzat fost l-assessuri u r-riċerka. ċentri. Nissuġġerixxu li l-MCI fil-kuntest tat-trasportaturi tal-mutazzjoni tal-ALS jista' jiġi definit abbażi ta' evidenza ta' indeboliment bi tnaqqis sinifikanti fuq tal-inqas żewġ testijiet li jivvalutaw żewġ proċessi konjittivi differenti jew aktar, jew kejl wieħed ta' ħeffa ta' ittra minħabba s-sensittività tiegħu fl-iskoperta ta' indeboliment konjittiv. f'ALS150 (Fig. 3). Dawk b'funzjonament premorbid għoli jistgħu jiġu kklassifikati abbażi tal-istess kriterji anki fin-nuqqas ta 'indeboliment. Indeboliment prodromali ħafif fl-imġieba Il-mezz prinċipali ta' kif tiġi vvalutata l-imġieba huwa intervista ma' informatur affidabbli (eż. intervista dwar l-imġieba tal-ECAS,136 l-Inventarju tal-Imġieba ta' Frontali151) Peress li dawn il-valutazzjonijiet jistħarrġu speċifikament bidliet fl-imġieba meta mqabbla ma' punt ta' żmien preċedenti, id-dokumentazzjoni tal-'bidla' hija aktar sempliċi. milli għall-konjizzjoni. Jekk intervista ma tkunx possibbli, l-informatur jista’ jipprovdi informazzjoni dwar bidliet fl-imġieba billi juża formola validata mimlija waħedha (eż. Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Jistgħu jintużaw metodi oħra ta’ appoġġ ta’ ġbir ta’ data jew sorsi ta’ informazzjoni, inkluż l-awtorapport tal-parteċipant dwar bidliet fl-imġiba, filwaqt li jinnota li n-nuqqas ta’ għarfien huwa komuni. Jistgħu jintużaw ukoll rapporti tal-osservaturi tal-imġieba waqt laqgħat kliniċi/riċerka, li jinnotaw l-ambitu limitat u s-sensittività ta’ osservazzjonijiet bħal dawn, kif ukoll l-inabbiltà li jiġi ddeterminat jekk l-imġieba osservata tirrappreżentax bidla. L-imġieba ta’ interess jinkludu apatija, diżinibizzjoni, telf ta’ simpatija/empatija, imġieba ritwali/kompulsiva (perseverazzjoni), u iperoralità, iżda mhux depressjoni u ansjetà.91 Billi l-valutazzjoni ta’ indeboliment fl-imġieba tipikament tiddependi fuq miżuri suġġettivi, hija meħtieġa aktar enfasi fuq il-ġudizzju kliniku. (eż. biex tiġi ddeterminata r-responsabbiltà ta' informatur jew l-influwenza ta' varjabbli li jfixklu), u dan jista' jitwettaq l-aħjar permezz ta' laqgħa ta' kunsens multidixxiplinarja formali. Fin-nuqqas ta’ letteratura ppubblikata biex tinforma l-utilità relattiva ta’ dawn l-approċċi differenti għall-ġbir ta’ informazzjoni dwar indeboliment fl-imġieba, nissuġġerixxu li niddefinixxu l-MBI abbażi ta’ evidenza ta’ bidliet f’imġieba waħda jew aktar fuq intervista standardizzata jew kwestjonarju validat li jimtela waħdu, mimli minn informatur affidabbli jew il-parteċipant (Fig. 3).

Trab ta 'l-estratt ta' Cistanche

Distinzjoni bejn 'ħafif' minn 'inċert'

Fir-rikonoxximent tal-MCI u l-MBI bħala stati prodromi li jistgħu mhux dejjem jimxu lejn FTD, huwa essenzjali li ssir differenzjazzjoni ta' indeboliment ħafif minn każijiet inċerti. Tista' tinħoloq inċertezza meta: (i) mhuwiex ċar jekk l-indeboliment jirrappreżentax bidla minn livell preċedenti ta' funzjonament (eż. valutazzjoni konjittiva f'test konjittiv wieħed biss (eskluża l-ħeffa ta' l-ittri); jew (iii) mhuwiex ċar jekk defiċits jew imġieba osservati jista' jkun attribwibbli għal fatturi ta' konfużjoni (eż. dipressjoni). Għal MCI, l-inċertezza tista' tinħoloq ukoll meta evidenza ta' tnaqqis konjittiv tinkiseb biss minn rapporti suġġettivi u/jew informaturi. Għal MBI, tista' tinħoloq inċertezza meta l-imgieba jirrappreżentaw eżempju 'estrem' ta' stil ta’ personalità li ilu żmien twil jew każ wieħed ta’ mġieba anormali li tista’ tiġi attribwita għal sett speċifiku ta’ ċirkostanzi.Każijiet bl-ebda evidenza jew evidenza minima ta’ indeboliment jew tnaqqis huma kkunsidrati normali.

Konsiderazzjonijiet oħra

Bijomarkaturi tal-isklerożi laterali ajotrofika pre-sintomatika

Peress li l-ALS pre-sintomatika hija, bħala definizzjoni, ikkaratterizzata minn assenza jew nuqqas ta 'manifestazzjonijiet kliniċi (stadji pre-manifesti u prodromali, rispettivament), il-bijomarkaturi huma għodod essenzjali għall-istudju ta' din il-fażi tal-marda. L-ewwel emerġenza ta 'anormalitajiet tal-bijomarkaturi, pereżempju, tista' sservi biex tikkaratterizza li l-marda pre-sintomatika bdiet, u bidliet lonġitudinali f'dawn il-bijomarkaturi jistgħu jservu bħala tbassir importanti b'mod kritiku ta 'meta tista' tidher il-marda klinikament manifesta. F'individwi f'riskju ġenetiku għall-ALS, in-newrofilamenti ħarġu (s'issa) bħala l-aktar bijomarkaturi promettenti ta 'fenokonverżjoni imminenti għal ALS klinikament manifesta, ibbażata fuq: (i) faċilità li biha n-newrofilamenti jistgħu jitkejlu fis-serum/plażma; (ii) maturità teknika ta’ analiżi disponibbli b’sensittività għolja u bidliet pre-sintomatiki fil-konċentrazzjoni qabel ma jitfaċċaw manifestazzjonijiet kliniċi tal-marda.155,156 Ibbażat fuq l-analiżi disponibbli bħalissa, NfL jidher superjuri għal pNfH: Fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni tal-ġeni li javvanzaw għal klinikament mard manifest, il-livelli NfL (iżda mhux dejjem pNfH) huma elevati 'l fuq minn limitu normattiv qabel il-fenokonverżjoni.155,156

Figura 3 Siġra tad-deċiżjonijiet għall-klassifikazzjoni ta' MCI u MBI f'ALS pre-sintomatika. Approċċ biex tiġi ddeterminata l-preżenza ta 'MCI u MBI, ibbażat fuq ir-riżultati ta' ttestjar newropsikoloġiku formali u intervista ma 'informatur affidabbli. Din is-siġra tad-deċiżjonijiet tenfasizza l-ħtieġa li jiġu dokumentati bidliet fil-konjizzjoni u l-imġieba u tinkorpora approċċ ġerarkiku għall-użin tad-dejta minn sorsi differenti. Dawn il-linji gwida jiddistingwu wkoll indeboliment ħafif minn każijiet li fihom ikun hemm inċertezza dwar indeboliment konjittiv jew fl-imġieba.

Provi ta 'prevenzjoni ta' sklerożi laterali amiotrofika

Prova klinika li tittestja jekk terapewtika sperimentali tipprevjeni (jew idewwem) l-emerġenza ta 'ALS klinikament manifest tista' tuża bidla fil-bijomarkatur bħala l-miżura primarja tar-riżultat. Fin-nuqqas ta' markaturi surrogati vvalidati, l-aktar miżura ta' riżultat primarju xierqa jkollha tkun klinika (eż. konverżjoni tal-fenol), analizzata jew bħala ħin sal-fenokonverżjoni jew il-frekwenza tal-okkorrenza tal-fenokonverżjoni f'perjodu definit. Irrispettivament mill-miżura tar-riżultat primarju, minħabba r-rata ta 'fenokonverżjoni annwali baxxa ġenerali anki fost it-trasportaturi tal-mutazzjoni tal-ġene ALS, ikun meħtieġ li l-koorti tal-prova tiġi arrikkita. Peress li l-qawwa ta 'studju bil-fenokonverżjoni bħala komponent ċentrali tar-riżultat primarju tiddependi fuq in-numru ta' avvenimenti, il-kriterji ta 'eliġibilità għandhom jarrikkixxu l-individwi li x'aktarx jikkonvertu fil-perjodu ta' segwitu. Xi kriterji ta 'eliġibilità li għandhom jiġu kkunsidrati jinkludu ġenotip, konċentrazzjoni ta' newrofilament, u età. Strateġiji ta 'arrikkiment, ovvjament, jistgħu jikkomplikaw l-interpretazzjoni u l-ġeneralizzazzjoni tar-riżultati tal-prova għal segmenti tal-popolazzjoni li kienu esklużi mill-prova. Pereżempju, is-suppożizzjonijiet dwar ir-rati ta 'fenokonverżjoni u l-kors temporali taż-żieda fl-NfL fis-serum probabbilment ivarjaw bejn dawk b'mutazzjonijiet SOD1 assoċjati ma' mard li javvanza malajr versus bil-mod. Eżempji jinkludu fażi II/III bla xkiel u disinji sekwenzjali tal-grupp li jippermettu t-twaqqigħ ta' fergħa ta' trattament matul il-prova jekk probabbilment għalxejn, u stima mill-ġdid tad-daqs tal-kampjun ibbażata fuq data interim. Disinji bħal dawn jeħtieġu ppjanar u organizzazzjoni estensivi biex jingħelbu sfidi loġistiċi u proċedurali. Minħabba l-isfida li jiġu identifikati numru suffiċjenti ta’ nies b’ALS pre-sintomatika, partikolarment jekk il-prova jkollha disinn ta’ arrikkiment li jirreġistra biss subsett ta’ din il-popolazzjoni, jista’ jkun utli li tiġi inkorporata informazzjoni minn studji tal-istorja naturali biex tissupplimenta l-grupp randomizzat tal-plaċebo. bl-użu ta’ approċċ Bayesjan jew frekwentista, anke jekk dan mhux mingħajr is-sett ta’ sfidi tiegħu stess.157–159 Dan jista’ jnaqqas ir-rekwiżiti tad-daqs tal-kampjun iżda jkun jeħtieġ dejta tal-istorja naturali dokumentata bir-reqqa minn nies li jissodisfaw il-kriterji ta’ eliġibbiltà għall-prova.127 Barra minn hekk. , iż-żona ġeografika wiesgħa li fuqha x'aktarx jitqassmu l-parteċipanti fl-istudju tipprovdi inċentiv biex jiġu inkorporati valutazzjonijiet remoti, sal-punt li dawn jistgħu jsiru b'mod rigoruż. Dan l-approċċ huwa speċjalment importanti fil-kuntest tal-kriżi tas-saħħa globali attwali tal-COVID-19. Fortunatament, is-serum u l-plażma jinġabru faċilment fl-issettjar tad-dar permezz ta 'servizz remot tal-flebotomija, u analiti bħal NfL huma robusti għal fatturi pre-analitiċi li jistgħu jiġu affettwati minn ġbir remot.

Pariri ġenetiċi u bijomarkaturi

Rakkomandazzjonijiet ippubblikati għall-ittestjar ġenetiku u l-pariri għall-ALS pre-sintomatika huma bbażati fuq l-esperjenza mill-istudju PrefALS.128 Minbarra nies diġà magħrufa li jġorru mutazzjoni tal-ġene tal-ALS, l-istudju Pre-fALS jirreġistra parteċipanti fi gruppi ta’ żvelar u non-disclosure, ibbażat fuq l-għażla tal-parteċipant dwar jekk jitgħallimx ir-riżultati tal-ittestjar ġenetiku, b'konsulenza ta' qabel id-deċiżjoni offruta lil dawk bi preferenzi inċerti. B'kuntrast, prova ta' prevenzjoni tal-mard kważi ċertament tirreġistra biss individwi b'mutazzjoni ġenetika kkonfermata u żvelata. Pariri ta' qabel id-deċiżjoni waqt l-iskrining tal-prova jgħin lill-parteċipanti potenzjali jiddeċiedu jekk jagħżlux għall-iżvelar u jipproċedu bil-pariri ta' qabel it-test. Dan il-pass addizzjonali ta' pariri jista' jkun importanti b'mod speċjali minħabba l-potenzjal ta' pressjoni (eż. minn membri tal-familja) biex jipparteċipaw fi prova. Il-konsulenza għandha tinkludi diskussjoni ta' kunsiderazzjonijiet legali fil-kuntest ta' kif ir-riżultati ġenetiċi se jiġu ttrattati fir-rekord mediku, kif ukoll salvagwardji reġjonali li jistgħu jeżistu biex jipproteġu tali informazzjoni. Fl-Istati Uniti, il-liġijiet statali individwali jvarjaw fir-rigward tal-protezzjonijiet legali pprovduti, inkluż il-leġislazzjoni dwar il-privatezza u l-anti-diskriminazzjoni. Barra minn hekk, studji mwettqa barra l-Istati Uniti għandhom jikkunsidraw in-normi legali u etiċi speċifiċi għal dik iż-żona ġeografika. L-għarfien minn pariri ġenetiku jista' wkoll jinforma l-aħjar prattiki għall-iżvelar tar-riżultati tal-bijomarkatur, speċjalment jekk il-bijomarkatur jintuża biex tiddetermina l-eliġibilità tal-prova. Il-komunikazzjoni tar-riskju bbażat fuq ir-riżultati tal-bijomarkaturi, bħal-livelli tan-newrofilament fil-plażma, hija b'mod inkrementali aktar kumplessa mill-qsim tar-riżultati tat-test ġenetiku minħabba: (i) l-inċertezza akbar (kurrenti) dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta' din id-dejta tal-bijomarkatur; u (ii) li, kuntrarjament għar-riżultati ġenetiċi, li huma fil-biċċa l-kbira statiċi (individwu jew iġorr jew le, mutazzjoni patoġenika, għalkemm jirrikonoxxi li varjant ta' sinifikat inċert jista' jiġi 'mtejjeb' għal patoġeniku hekk kif toħroġ aktar informazzjoni), ir-riżultati tal-bijomarkaturi x'aktarx li jinbidlu maż-żmien. Il-pariri dwar il-bijomarkaturi, għalhekk, jista 'jkollhom bżonn jiġu ripetuti, speċjalment meta joħorġu riżultati ġodda. Simili għall-aħjar prattiki fil-konsulenza ġenetika, il-kunsens għandu jkun infurmat bis-sħiħ u ħieles minn sfurzar, u jista' jkun jeħtieġ li jiġi rivedut qabel l-iżvelar ta' data ġdida ta' bijomarkatur. Il-vantaġġi, l-iżvantaġġi, u l-implikazzjonijiet tat-tagħlim tar-riżultati għandhom jiġu spjegati u msaħħa bis-sħiħ bil-miktub. Ir-rieda psikosoċjali li ssirilhom testijiet ġenetiċi u li jirċievu r-riżultati trid tiġi evalwata b'mod adegwat, u l-infrastruttura hija meħtieġa biex tappoġġja u timmaniġġja l-impatt psikosoċjali potenzjali tat-tagħlim tar-riżultati tal-bijomarkaturi (normali jew anormali).

Tabella 2 Protezzjonijiet mogħtija mill-Att dwar in-Nondiskriminazzjoni ta' Informazzjoni Ġenetika, l-Att dwar il-Kura Affordabbli, u l-Att dwar l-Amerikani b'Diżabilità fl-Istati Uniti

Konsiderazzjonijiet etiċi, legali u soċjali

Preċedentement enfasizzajna l-importanza ta’ firxa ta’ kwistjonijiet etiċi, legali u soċjali li jirriżultaw mill-istudju ta’ popolazzjoni f’riskju ġenetiku għall-ALS: l-evalwazzjoni tar-rieda psikosoċjali biex issirilhom testijiet ġenetiċi; l-implikazzjonijiet personali u familjari tat-tagħlim tal-istatus ġenetiku; ir-riperkussjonijiet potenzjali għall-impjiegi, is-saħħa u l-assigurazzjoni tad-diżabilità; l-importanza ta’ separazzjoni stretta bejn ir-riċerka u r-rekords mediċi biex jiġi minimizzat il-potenzjal għal diskriminazzjoni u impenn biex tiġi kkomunikata dijanjosi tal-ALS jekk titfaċċa marda klinikament manifesta, b’hekk jiġi rrispettat id-dritt tal-parteċipanti li jkunu jafu u jippermetti l-bidu ta’ trattament bikri jew parteċipazzjoni f’ provi terapewtiċi.128,129,133 Storikament, individwi f'riskju ġenetiku elevat għall-ALS kienu meqjusa bħala li għandhom jew ma kellhomx ALS klinikament manifest. Ir-rikonoxximent tal-marda prodromali (MMI) bħala sindromu kliniku intermedju, madankollu, joħloq sfidi etiċi ġodda—speċifikament, x'għandu jikkomunika meta l-MMI tiġi dijanjostikata u kif twassal din l-informazzjoni, filwaqt li jibbilanċjaw l-awtonomija tal-individwu u l-ħtieġa tagħhom li jieħdu l-aħjar deċiżjonijiet dwar il-kura tas-saħħa. minn naħa waħda, bil-potenzjal li tippreċipita stress, ansjetà, dipressjoni u ideat suwiċidju possibbli min-naħa l-oħra. Fil-kuntest ta' studju ta' riċerka, il-kunsens infurmat għandu jiddikjara b'mod espliċitu jekk l-emerġenza ta' MMI jew il-fenokonverżjoni għal ALS humiex se jiġu kkomunikati. Barra minn hekk, kemm f'ambjenti ta 'riċerka kif ukoll kliniċi, din il-komunikazzjoni għandha dejjem issir fil-kuntest ta' konsulenza li tinkludi diskussjoni kemm tal-inċertezzi dwar l-implikazzjoni ta 'dijanjosi tal-MMI kif ukoll il-probabbiltà ta' fenokonverżjoni. Ir-rikonoxximent tal-MMI bħala entità klinika u l-emerġenza ta’ bijomarkaturi mhux ġenetiċi tal-ALS pre-sintomatika u disturbi newrodeġenerattivi oħra joħolqu sfidi uniċi rilevanti għad-diskriminazzjoni potenzjali tal-impjieg u tal-assigurazzjoni. Dawn ir-riskji jiżdiedu meta l-istatus prodromali jew ir-riżultati tal-bijomarkaturi huma dokumentati fir-rekord mediku jew ikkomunikati lill-parteċipanti tal-istudju, li jistgħu intenzjonalment jew mhux intenzjonalment jiżvelaw din l-informazzjoni lil min iħaddem jew lill-assiguraturi. Fl-Istati Uniti, il-liġijiet federali jipprovdu xi protezzjoni, iżda inadegwata, (jiġifieri l-Att dwar in-Nondiskriminazzjoni tal-Informazzjoni Ġenetika (GINA),130 l-Att dwar l-Amerikani b’Diżabilità, u l-Att dwar il-Kura Affordabbli]. definizzjonijiet ta’ mard u indeboliment funzjonali (Tabella 2) Pereżempju, GINA toffri protezzjoni fil-kuntest tar-riskju ġenetiku għall-mard, iżda biss sakemm il-marda tkun għadha ma tkunx manifestata.131 GINA ma tiddefinixxix ‘manifestazzjoni tal-mard’, u tħalli spazju għal interpretazzjoni dwar evidenza ta’ bijomarkatur mhux ġenetiku ta’ mard jew stat prodromali bħal MMI. Bl-istess mod, l-Att dwar l-Amerikani b’Diżabilità jipprojbixxi deċiżjonijiet ta’ impjieg diskriminatorji bbażati fuq diżabilità [42 USCA §12112(a)]. stat prodromali jew markaturi prekliniċi ta 'disturbi newrodeġenerattivi għandhom espliċitament jiġu ttikkettjati bħala diżabilità għall-finijiet tal-Att dwar l-Amerikani b'Diżabilità, l-approċċ konservattiv ikun li wieħed jassumi li l-protezzjonijiet taħt l-Att dwar l-Amerikani b'Diżabilità ma japplikawx bħalissa għal mard prodromali jew status ta' bijomarkatur. Fl-aħħar nett, l-Att dwar il-Kura Affordabbli jipproteġi prattiki inġusti ta' sottoskrizzjoni għall-assigurazzjoni tas-saħħa bbażati fuq 'kundizzjonijiet pre-eżistenti', iżda mhux għall-assigurazzjoni tal-ħajja u tal-kura fit-tul. Għalhekk, jekk l-assiguraturi tal-kura tal-ħajja jew tal-kura fit-tul jiġu infurmati dwar l-istatus ta’ prodromi jew bijomarkatur ta’ individwu—jew permezz ta’ talbiet għal rekords mediċi jew żvelar mill-individwu—jistgħu jitħallew jużaw l-informazzjoni bħala raġuni għaċ-ċaħda ta’ applikazzjoni għal polza jew għal ħlas. primjums projbittivament għoljin. L-użu ta 'ċertifikat ta' kunfidenzjalità fi studji ta 'riċerka jista' jżomm mard prodromali, kif ukoll informazzjoni ġenetika u bijomarkatur barra mir-rekord mediku. Mhuwiex ċar minn perspettiva legali, madankollu, jekk xi ħadd li sar jaf bl-istatus prodromali, ġenetiku, jew bijomarkatur tiegħu esklussivament permezz ta 'parteċipazzjoni fir-riċerka li timpjega ċertifikat ta' kunfidenzjalità għandux rekwiżit li jiżvela tali informazzjoni lil underwriter. L-inċertezza legali f'dan il-qasam x'aktarx hija riflessa barra mill-Istati Uniti wkoll. Għalhekk, huwa essenzjali li r-riċerkaturi u l-kliniċisti jevalwaw il-benefiċċji u r-riskji potenzjali assoċjati mal-iżvelar u jistabbilixxu prattiki li japplikaw b'mod konsistenti fi ħdan studju jew ambjent kliniku. Barra minn hekk, ir-riskji diskriminatorji potenzjali huma komponent kritiku tal-ittestjar ġenetiku u tal-bijomarkaturi u għandhom jiġu diskussi qabel ma jiġi offrut l-ittestjar. Hekk kif l-avvanzi fir-riċerka jtejbu l-kapaċità tagħna li nidentifikaw dawk f’riskju għal mard ċar qabel ma tfaċċa mard klinikament manifest, ir-riċerkaturi u l-kliniċisti se jiffaċċjaw numru dejjem jikber ta’ sfidi etiċi fil-kuntest ta’ proċeduri ta’ kunsens, jiddokumentaw ir-riżultati fir-riċerka u r-rekords mediċi, u l-iżvelar. riżultati lill-individwi. Hemm bżonn ta' aktar ħidma biex tiġi inkorporata, fil-proċess ta' kunsens infurmat, diskussjoni tal-konsegwenzi soċjali u legali potenzjali qabel l-ittestjar. Barra minn hekk, ir-riċerka u l-edukazzjoni huma meħtieġa biex jippreparaw kliniċi u riċerkaturi dwar kif jiżvelaw ir-riżultati u biex jikkomunikaw ir-riskju lill-pazjenti u lill-parteċipanti tar-riċerka.132

Konklużjoni

It-triq għall-prevenzjoni tal-ALS bdiet bl-istudju metikoluż tal-mard pre-sintomatiku f'individwi f'riskju ġenetiku għall-ALS.107,128,129,133,155,156 L-istorja naturali emerġenti u d-dejta tal-bijomarkaturi kienu kritiċi għad-disinn u l-implimentazzjoni tal-ewwel prova tal-ALS pre-sintomatika.134 Il- fokus ta 'din il-prova fuq trasportaturi mingħajr sintomi ta' mutazzjonijiet SOD1 penetranti ħafna assoċjati ma 'mard progressiv malajr huwa dovut għal żewġ fatturi ewlenin. L-ewwel, il-fenokonverżjoni għal ALS klinikament manifesta hija tipikament f'daqqa, u osservajna l-akbar numru ta 'avvenimenti ta' fenokonverżjoni f'dan is-sottogrupp tal-koorti Pre-fALS. It-tieni, fehim tal-kors temporali tal-livelli ta 'NfL ibbażati fuq id-demm matul il-fażi pre-sintomatika tal-marda, u l-valur ta' tbassir ta 'żieda fl-NfL għal fenokonverżjoni imminenti, huwa l-aktar avvanzat f'dan is-sottogrupp. Barra minn hekk, l-oligonucleotide antisens SOD1 mogħti intratekament huwa lest għal investigazzjoni f'din il-popolazzjoni minħabba l-evidenza emerġenti għas-sigurtà u l-effikaċja potenzjali tiegħu fil-popolazzjoni SOD1 sintomatika. trasportaturi tal-mutazzjoni, aħna wkoll tefgħu dawl fuq l-istadju pre-sintomatiku tal-marda fost trasportaturi oħra tal-mutazzjoni. Notevolment, osservajna l-preżenza ta 'perjodu prodromali ta' indeboliment ħafif tal-mutur, konjittiv jew fl-imġieba li jippreċedi l-fenokonverżjoni għal mard klinikament manifest. Filwaqt li l-evoluzzjoni aktar gradwali tal-marda f’dawn il-popolazzjonijiet toħloq sfidi għad-definizzjoni operattiva tal-konverżjoni, ir-rikonoxximent ta’ dan l-istadju prodromali huwa vitali biex infasslu u rfinaw il-ħsieb tagħna dwar kif il-marda pre-sintomatika tevolvi f’mard klinikament manifest—li, importantiment, se jinforma. sforzi futuri ta' intervent terapewtiku bikri (u prevenzjoni tal-mard). Filwaqt li l-istudju tat-trasportaturi tal-mutazzjoni tal-ġeni joffri l-iktar opportunità immedjata biex potenzjalment jipprevjeni l-bidu kliniku tal-ALS ġenetiku, l-għan fit-tul huwa li jipprevjeni l-forom kollha ta 'ALS. Biex tingħata s-setgħa lill-istudju ta 'mard pre-sintomatiku f'popolazzjonijiet f'riskju għall-iżvilupp ta' ALS sporadiku, madankollu, ser ikollna l-ewwel nidentifikaw fatturi ta 'riskju mhux ġenetiċi u nespandu r-repertorju ta' bijomarkaturi disponibbli. Għalkemm l-istudju tan-newrofilamenti f'ġarriera ta' mutazzjoni pprovda l-ewwel ħarsa lejn l-ALS pre-asintomatika u probabbilment se jkun informattiv għall-forma mhux ġenetika tal-marda, skoperta addizzjonali ta' bijomarkaturi, inklużi dawk li jirriflettu l-patoloġija sottostanti tat-TDP-43 jew markaturi li jirriflettu mekkaniżmi ta' kumpens usa', se jkunu essenzjali. Barra minn hekk, l-iskoperta ta 'markaturi kliniċi prodromali li jbassru l-emerġenza futura ta' ALS klinika, simili għall-progress li sar fil-marda ta 'Parkinson, tista' tkun trasformattiva biex tiffaċilita l-istudju ta 'ALS sporadiku pre-sintomatiku u l-prevenzjoni tal-bidu kliniku tagħha. L-isfidi li ġejjin huma sinifikanti. Nistgħu, madankollu, insiru triq 'il quddiem billi nibnu fuq dak li tgħallimna permezz tal-istudju ta' mard newrodeġenerattiv ieħor, kif ukoll l-istudju ta 'individwi f'riskju ġenetiku għall-ALS. Dan, aħna nemmnu, huwa l-pjan direzzjonali għal intervent bikri għal—forsi anke l-prevenzjoni ta—kull forma ta’ ALS.