Neuroprotezzjoni potenzjali minn Dendrobium Nobile Lindl Alkaloid f'Mudelli tal-Marda ta' Alzheimer Parti 2

Dendrobium nobile Lindl alkaloid f'Tauhyperphosphorylation

Tau hija neuronalprotein mhux mitwija, solubbli ħafna, u multidimensjonali li tistabbilizza l-mikrotubuli, u b'hekk tippromwovi l-funzjoni normali tan-newroni (Duan et al., 2017). Fl-AD, l-aggregazzjoni tal-proteina tau iperfosforilata twassal għal NFTs li huma postulati li jsegwu mill-iżbilanċ bejn il-produzzjoni u t-tneħħija A (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

Il-proteina newronali hija molekula newronali importanti li għandha rwol importanti fil-memorja tagħna. Il-proteini newronali jagħmlu t-trażmissjoni tal-informazzjoni bejn in-newroni fl-imħuħ tagħna aktar mgħaġġla u aktar effiċjenti, u b'hekk jgħinuna niftakru u nitgħallmu aħjar.

Ir-riċerka bijoloġika moderna turi li l-proteini newronali jistgħu jiffurmaw konnessjonijiet sinaptiċi stabbli fil-moħħ u jżommu komunikazzjoni bejn in-newroni. Konnessjonijiet sinaptiċi huma l-bażi għall-ħażna ta 'memorji fil-imħuħ tagħna. Proteini newronali jippromwovu l-memorja ta 'informazzjoni ġdida u l-formazzjoni ta' memorji fit-tul. Fil-proċess tal-memorja, il-proteini newronali għandhom rwol importanti fil-promozzjoni tal-istabbiltà tal-konnessjonijiet sinaptiċi bejn in-newroni, u b'hekk iżommu l-funzjonijiet normali ta 'tagħlim u memorja tal-moħħ.

Barra minn hekk, l-istudju sab ukoll li fl-anzjani, it-tnaqqis fil-memorja huwa relatat mill-qrib mat-tnaqqis tal-proteini newronali. Għalhekk, iż-żieda fil-kontenut ta 'proteini newronali tista' tkun mezz effettiv biex ittejjeb it-tnaqqis tal-memorja. Fl-istess ħin, it-titjib tal-produzzjoni u l-manutenzjoni ta 'proteini newronali permezz ta' dieta raġonevoli u drawwiet ta 'għajxien jista' wkoll itejjeb il-memorja u ttaffi l-mard relatat.

Fil-qosor, il-proteini newronali għandhom rwol estremament importanti fil-moħħ u l-memorja tagħna. It-tisħiħ tal-produzzjoni u l-manutenzjoni ta 'proteini newronali permezz ta' dieta xjentifika u raġonevoli u drawwiet tal-għajxien jista 'jgħin biex intejbu l-memorja tagħna u l-abbiltajiet ta' tagħlim, u jġibulna ħajja aħjar u b'saħħitha. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Meta tau jiġi iperfosforilat, il-fosforilazzjoni ta 'tau tinduċi ħlas nett biex taffettwa l-konformità tar-reġjun li torbot il-mikrotubuli, u b'hekk tikkawża l-formazzjoni ta' NFTs fil-moħħ (Chong et al., 2018). B'kuntrast mal-plakki A, il-patoloġija tau wriet. korrelazzjoni eqreb mal-prestazzjoni konjittiva li qed tonqos ibbażata fuq studji patoloġiċi u tal-immaġini lonġitudinali (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Ġew investigati l-effetti tad-DNLA fuq il-ġlieda kontra l-aggregazzjoni tal-proteina hyperphosphoryledtau. Trattament ta' DNLA (40mg/kg) għal 6 xhur mogħdija ta' sinjalazzjoni ta' endoplasmicreticulum kinase (PERK) li tixbaħ l-RNA, inibizzjoni sekwenzali ta' calpain1, glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3) u dipendenti fuq kinase cyclin5. attivitajiet, u eventwalment naqqas l-iperfosforilazzjoni ta' tau fil-ġrieden SAMP8 (Liu et al., 2020a).

Tl-istudju rrapporta li d-DNLA naqqas b'mod sinifikanti l-iperfosforilazzjoni tat-tau, it-telf tan-newronali attenwat b'mod sinifikanti, u sussegwentement tejbet il-funzjoni tal-memorja.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid fin-newroinfjammazzjoni
Il-karatteristika patoloġika l-oħra rikonoxxuta ta 'AD hija newroinfjammazzjoni (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Il-mikroglia u l-astroċiti huma ċ-ċelloli gliali ewlenin involuti fir-risponsi immuni tas-sistema nervuża ċentrali u jirreaġixxu għal firxa diversa ta' aġenti pro- u anti-infjammatorji (Zilka et al., 2006).

Diversi studji wrew li l-proċessi infjammatorji jistgħu jippromwovu telf newronali u tnaqqis konjittiv (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Il-Microglia għandha rwol kruċjali fl-omeostasi A. Il-mikroglia attivata tibda l-fagoċitożi biex tneħħi A mill-moħħ.Madankollu, f'AD, intweriet li l-akkumulazzjoni A tikkawża infjammazzjoni (Calsolaro u Edison, 2016).

Il-mikroglia huma attivati ​​minn A u APP, li jwasslu għal attivazzjoni mikrogliali madwar il-plakki A (Regen et al., 2017). L-attivazzjoni tal-mikroglia ssostni r-rilaxx ta' fatturi proinfjammatorji, bħall-fattur ta' tumurnecrosis- (TNF-), interleukin-1 (IL{-1), u IL{-6(Chen and Zhong, 2017; Rajendran; u Paolicelli, 2018). L-akkumulazzjoni ta 'dawn il-fatturi infjammatorji tistimula aktar ir-reazzjonijiet immuni u tikkontribwixxi għad-deġenerazzjoni tan-newroni, inkluż it-telf progressiv ta' newroni, li jirriżulta fi tnaqqis konjittiv u dimenzja.

LPS, induttur tal-infjammazzjoni, ġie rrappurtat li jinfluwenza d-depożizzjoni. L-injezzjoni ta 'LPS fil-ventrikolu tal-moħħ tal-ġurdien tista' tikkawża defiċjenza tal-memorja u akkumulazzjoni A. It-trattament DNLA ġie rrappurtat li jipproteġi l-imħuħ tal-firien kontra newroinfjammazzjoni u disfunzjoni konjittiva kkaġunata mill-LPS; dan l-effett deher li kien medjat minn soppressjoni ta’ espressjoni żejda kkaġunata mill-LPS tar-riċettur1 tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur, u inibizzjoni tal-espressjoni tal-protein kinases attivati ​​minn mitoġenu fosforilati p38 (p-p38 MAPK) ( Zhang et al.,2011).

Barra minn hekk, DNLA intwera li jrażżan l-attivazzjoni mikrogliali indotta minn LPS u jnaqqas il-fattur nukleari-Κb (NF-κB) p65, inibitur ta 'NF-κB (IκB) u l-prodotti fosforilattivi tagħhom fin-nukleu ċellulari u ċ-ċitosol tal-mikroglia BV2, u l-espressjoni ta' Riċettur 4 bħal Toll (TLR4), proteina 3 li fiha dominju tal-pirina tal-familja NLR (NLRP3), proteina Speck-like assoċjata mal-apoptosi li fiha CARD u caspase-1 (Liu et al., 2020c).

Flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li d-DNLA jipproteġi n-newroni kontra n-newroinfjammazzjoni indotta minn LPS permezz tal-attenwazzjoni tal-attivazzjoni taċ-ċelluli gliali, il-produzzjoni mnaqqsa tal-fattur proinfjammatorju, u l-inibizzjoni ta 'p-p38 MAPK u l-passaġġ ta' sinjalazzjoni downstream NF-κB u NLRP3.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid fl-apoptożi

Mekkaniżmu komuni ieħor ta 'AD huwa l-apoptosi (Obulesuand Lakshmi, 2014). L-apoptożi hija mewt taċ-ċelluli pprogrammata minn qabel (Fleisher, 1997). Il-mewt taċ-ċelluli programmata hija proċess bijoloġiku essenzjali fl-iżvilupp u l-manutenzjoni funzjonali tal-ġisem tal-bniedem (Tower, 2015).

L-apoptosi patoloġika hija assoċjata ma 'diversi disturbi, inkluż mard newrodeġenerattiv u kanċer. L-apoptożi tista' twassal għal newrodeġenerazzjoni u tista' tikkontribwixxi għall-AD (Radi et al., 2014). L-apoptosi hija attivata minn ħafna medjaturi, bħal caspases 2, 3, 8, u 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) u A.

Għalkemm A jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'AD u jinduċi apoptożi newronali, il-mekkaniżmi sottostanti huma elużivi (Li et al., 2018). Ġiet irrappurtata sintesi indotta ta 'GD3 li tikkontribwixxi għall-apoptosi fin-newroni kortikali (Kim et al., 2010). Konsegwentement, l-inibizzjoni tal-apoptożi hija meqjusa bħala approċċ promettenti biex jipprevjeni l-AD. Studju preċedenti rrapporta li DNLA juri effetti protettivi kontra l-ħsara taċ-ċelluli PC12 indotta minn A 25-35 permezz tal-apoptożi attenwanti, kif muri minn żieda fil-vijabbiltà taċ-ċelluli u tnaqqis fil-morfoloġija taċ-ċelluli in vitro ( Zhanget al., 2015).

Ukoll, DNLA (2.5 mg/mL) wera effetti newroprotettivi kontra ħsara newronali indotta minn privazzjoni/riperfużjoni tal-ossiġnu-glukożju (OGD/RP) f’kulturi ta’ newroni primarji tal-far billi stabbilizza l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali, jinibixxi tagħbija żejda ta’ kalċju ħieles intraċellulari, u jnaqqas l-apoptosi newronali medjata permezz ta’ regolazzjoni baxxa tal-mRNA. espressjoni ta' caspase-3 u caspase-12 (Wang et al., 2010).

Barra minn hekk, DNLA intwera li jnaqqas id-defiċits konjittivi kkaġunati mill-LPS fil-firien, u l-effett jista 'jkun relatat mar-regolazzjoni baxxa tal-espressjoni mRNA ta' caspase 3/8 u t-tnaqqis ta 'A 1-42 fl-ippokampus (Chen et al., 2008). Id-DNLA inibixxi n-newronalapoptożi u tejjeb aktar is-sintomi tad-dimenzja fil-mudelli AD, li jistgħu jkunu assoċjati mal-inibizzjoni tal-iperfosforilazzjoni tal-proteina tau.

Barra minn hekk, memorja indotta mill-LPS imtejjeb u indeboliment konjittiv fil-firien; il-mekkaniżmu kien assoċjat mill-qrib ma' numru imnaqqas ta' ċelluli apoptotiċi, tnaqqis fl-espressjoni ta' proteina tau iperfosforilata f'serine 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tyrosine 231 (Tyr231), Thr205 siti u espressjoni akbar ta' GSK-3 ( Yang et al., 2014).

Fil-qosor, rapporti ppubblikati jissuġġerixxu li DNLA huwa ta 'benefiċċju għas-sintomi tad-dimenzja f'mudelli AD billi tnaqqas l-akkumulazzjoni A u jinibixxi l-iperfosforilazzjoni tat-tauprotein. Il-mekkaniżmu sottostanti jista 'jkun relatat mat-trażżin tal-apoptosi newrali.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid fl-awtofaġija

Il-mogħdija tal-awtofaġija bażali hija essenzjali għan-newronaldegradazzjoni (Funderburk et al., 2010). Awtofaġija attivata tipparteċipa f'diversi proċessi fiżjoloġiċi u kundizzjonijiet patoloġiċi, inkluża mewt taċ-ċelluli, tneħħija ta 'mikroorganiżmi li jinvadu ċ-ċellula, u soppressjoni tat-tumur (Glick et al., 2010). Studju reċenti wera li l-awtofaġija hija marbuta mill-qrib mat-tixjiħ (Madalina et al., 2017) .

Diversi disfunzjonijiet awtofagiżi jistgħu jikkontribwixxu għan-newrodeġenerazzjoni, inkluż l-inibizzjoni tal-fużjoni autophagosome-lysosome (Tammineniand Cai, 2017), tnaqqis ta 'aċidifikazzjoni lisosomali (Tanakaet al., 2013) jew akkumulazzjoni ta' proteini fiċ-ċelloli newronali (Menzies et al., 2017). B'mod parallel, l-awtofaġija hija regolatur ewlieni tal-akkumulazzjoni u t-tneħħija A (Li et al., 2017).

F'AD, il-fużjoni awtofagożomi mal-liżosomi u l-passaġġ retrograd tagħhom lejn il-ġisem newronali hija mfixkla (Uddin et al., 2018). Dawn ir-rapporti jissuġġerixxu li l-mekkaniżmi tal-awtofaġija huma kritiċi għall-progressjoni tal-AD. Id-DNLA ġie studjat għall-effetti protettivi tiegħu fuq l-awtofaġija bħala mekkaniżmu potenzjali involut fl-AD. DNLA mtejba fit-tagħlim u l-indeboliment tal-memorja fil-ġrieden APP/PS1, u l-effett ġie rrappurtat li kien medjat mill-promozzjoni tad-degradazzjoni intraċellulari A billi jiżdiedu l-livelli tal-proteina v-ATPase A1 u mbagħad ittejjeb l-aċidifikazzjoni u l-proteoliżi awtolisosomali (Nie et al., 2018). 

Barra minn hekk, fil-mudell SAMP8, wara 6 xhur ta 'trattament, DNLA tejbet l-attività awtofaġika billi żiedet l-espressjoni ta' katina ħafifa awtofaġika 3 (LC3), proteina Beclin1 u Klotho relatata mal-awtofaġija, u naqqas in-nukleoporin p62 fl-ippokampus u fil-kortiċi (Lv et al., 2020). ). Fi studju in vitro, effett simili ta' DNLA kien osservat f'hippocampalneurons primarji.

It-trattament minn qabel ta 'DNLA soppressa b'mod sinifikanti l-ġenerazzjoni tal-axonalde indotta minn ċitotossiċità A 25-35; l-awturi rrappurtaw li l-effett jista 'jkun assoċjat ma' fluss awtofaġiku mtejjeb billi jippromwovi l-formazzjoni u d-degradazzjoni ta 'awtofagosomi fid-deġenerazzjoni assonali ta' hippocampalneurons (Li et al., 2016). Ibbażat fuq dawn is-sejbiet, nieħdu konklużjoni affidabbli li d-DNLA jipproteġi kontra n-newronaldegeneration permezz tal-attivazzjoni tal-awtofaġija.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid f'konnessjoni sinaptika newronali

Sfortunatament, bosta mediċini terapewtiċi ġodda ppreparati bbażati fuq ipoteżi tradizzjonali ltaqgħu ma' riżultati diżappuntanti fi provi kliniċi; ma setgħux iwaqqfu l-progressjoni tal-marda jew jistimulaw ir-riġenerazzjoni newronali (Alipour et al., 2019). In-newroġenesi tal-adulti ġġorr il-potenzjal ta 'awto-tiswija tal-moħħ permezz tal-formazzjoni endoġena ta' newroni ġodda fil-moħħ adult. Madankollu, jonqos ukoll bl-età. Strateġiji farmakoloġiċi biex itejbu s-sintomi tal-AD inkludew approċċi differenti għall-istimulazzjoni tal-newroġenesi. Għalhekk, fehim aktar profond tal-mekkaniżmu regolatorju sottostanti tan-newroġenesi taċ-ċelluli staminali jew l-integrazzjoni funzjonali ta 'newroni tat-twelid jista' jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'terapiji AD ġodda u effettivi (Vasic et al., 2019).

L-istudji preċedenti tagħna wrew li d-DNLA jipproteġi n-newroni kortikali primarji kontra n-newrotossiċità u l-ħsara sinaptika kkawżati minn A 25–35-. DNLA reġġa' lura A 25–35-indotta tnaqqis fis-synaptophysin (SYP) u d-densità postsinaptika 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95, u proteini oħrajn assoċjati ma' sinapsi huma fatturi essenzjali biex tinżamm il-morfoloġija u l-funzjoni sinaptika. DNLA jista 'jkollha rwol ewlieni fir-regolazzjoni 'l fuq tal-proteini assoċjati mas-sinapsi relatati man-newroġenesi biex ittejjeb it-trasmissjoni sinaptika fis-sistema nervuża.

Konklużjoni

In-nutraċewtiċi saru komposti ġodda promettenti biex jipprevjenu jew jittrattaw l-AD. Kif irrappurtat, studji prekliniċi sostanzjali jindikaw li DNLA hija molekula promettenti biex tikkontrobatta diversi proċessi patofiżjoloġiċi ta 'AD, u b'hekk ittejjeb il-funzjonijiet konjittivi u tinibixxi n-newrodeġenerazzjoni. Kif muri fil-Figura 1.

Il-mekkaniżmi sottostanti l-effetti tad-DNLA jistgħu jkunu relatati mal-inibizzjoni tal-produzzjoni tal-plakka A u l-iperfosforilazzjoni tal-proteini tau, it-tnaqqis tan-newroinfjammazzjoni u l-apoptożi, l-attivazzjoni tal-awtofaġija u t-tisħiħ tal-konnessjonijiet sinaptiċi. Għaddejjin studji li jinvestigaw il-mekkaniżmi tad-DNLA f'mudelli ta' mard tal-annimali. F'dan il-punt, studji kliniċi ma sarux. Għalhekk, investigazzjonijiet kliniċi komprensivi huma meħtieġa biex jiċċaraw il-kwistjonijiet multipli prattiċi u teoretiċi ta 'newroprotezzjoni medjata minn DNLA f'AD.

Kontribuzzjonijiet tal-awtur: JSS ikkonċepita u ddisinjat ir-reviżjoni. DDLand CQZ wettaq tfittxija tal-letteratura. DDL kiteb il-manuskritt. FZ editja u tejjeb il-manuskritt b'mod sostanzjali. L-awturi kollha kkontribwew għal kummenti kritiċi u reviżjoni tal-manuskritt u approvaw il-manuskritt finali.
Kunflitti ta’ interess: L-awturi jiddikjaraw li m’hemm l-ebda kunflitt ta’ interess assoċjat ma’ dan il-manuskritt.

Appoġġ finanzjarju: Dan ix-xogħol kien appoġġjat mit-Tutor Studioof Pharmacology ta' Shijingshan, Nru GZS-2016-07 (lil JSS); il-Kostruzzjoni ta' NationalFirst Class Pharmacy Discipline, Nru GESR-2017-85 (lil JSS); il-Fondazzjoni MasterStart tal-Università Medika ta' Zunyi, Nru F-839 (lil DDL); u għotja minn Guizhou Chinese Medicine Administration, Nru QZYY-2018-025(lil DDL). Is-sorsi tal-finanzjament ma kellhom l-ebda rwol fil-konċepiment u d-disinn tal-istudju, l-analiżi jew l-interpretazzjoni tad-dejta, il-kitba tal-karti, jew id-deċiżjoni li jissottomettu din id-dokument għall-pubblikazzjoni.

Ftehim tal-liċenzja tad-drittijiet tal-awtur: Il-Ftehim tal-liċenzja tad-drittijiet tal-awtur ġie ffirmat mill-awturi kollha qabel il-pubblikazzjoni.

Dikjarazzjoni tal-kondiviżjoni tad-dejta: Settijiet tad-dejta analizzati matul iż-żona attwali tal-istudju disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.

Kontroll tal-plaġjariżmu: Iċċekkjat darbtejn minn iThenticate.

Reviżjoni mill-pari: Rieżamina mill-pari esternament.

Dikjarazzjoni ta’ aċċess miftuħ: Dan huwa ġurnal ta’ aċċess miftuħ, u l-artikoli huma mqassma taħt it-termini tal-Liċenzja Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, li tippermetti lil oħrajn li jħalltu mill-ġdid, iżżid, u jibnu fuq ix-xogħol b’mod mhux kummerċjali, sakemm jingħata kreditu xieraq u l-kreazzjonijiet ġodda jkunu liċenzjati taħt it-termini identiċi.

Reviżur tal-pari miftuħ: Hans-Gert Bernstein, Otto-von-Guericke University, il-Ġermanja; Paulina Carriba, Università ta’ Cardiff, ir-Renju Unit.

Fajl addizzjonali: Iftaħ ir-rapporti 1 u 2 tar-reviżjoni bejn il-pari.

Referenzi

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Ir-rwol ta 'Bax fl-apoptożi ta' makrofaġi infettati minn Leishmania.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K(2019) Terapija taċ-ċelloli staminali fil-marda ta 'Alzheimer: benefiċċji possibbli u żvantaġġi li jillimitaw. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Komposti naturali għat-terapija tal-marda ta 'Alzheimer: reviżjoni sistematika ta' studji prekliniċi u kliniċi. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018)Influwenza ta 'tau PET, amyloid PET, and hippocampal volume on konjizzjoni fil-marda ta' Alzheimer. Newroloġija 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amyloid -widening the view on Alzheimer's disease.J Neurochem 143: 394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Microglia, newroinflammation, and beta-amyloidprotein fil-marda ta 'Alzheimer. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: sorsi ta 'ingredjenti attivi totreat patoloġiji relatati mal-età. Aging Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinflammation fil-marda ta 'Alzheimer: evidenza attwali u direzzjonijiet futuri. Alzheimers Dement 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Improvement ofDendrobium nobile Lindl. alkalojdi fuq defiċit konjittiv fil-firien indotti minn lipopolisakkaridi. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Stress ossidattiv fil-marda ta 'Alzheimer. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com