Patoġenesi, Epidemjoloġija U Kontroll ta' Infezzjoni Streptococcus tal-Grupp A

Streptococcus pyogenes(Grupp AStreptococcus; GAS) huwa adattat b'mod exquisite għall-ospitanti tal-bniedem, li jirriżulta f'infezzjoni mingħajr sintomi, farinġite, pijoderma, scarlet fever, jew mard invażiv, bil-potenzjal li jqanqal sequelae immuni wara l-infezzjoni. GAS juża firxa ta 'fatturi determinanti ta' virulenza biex jippermettu l-kolonizzazzjoni, it-tixrid fi ħdan l-ospitant, u t-trażmissjoni, li jfixklu r-risponsi immuni kemm intrinsiċi kif ukoll adattivi għall-infezzjoni. L-epidemjoloġija globali tal-GAS li tvarja hija kkaratterizzata mill-emerġenza ta 'kloni ġodda tal-GAS, ħafna drabi assoċjati mal-akkwist ta' virulenza ġdida jew determinanti antimikrobiċi li huma adattati aħjar għan-niċċa tal-infezzjoni jew li jevitaw l-immunità tal-host. L-idea riċentintifikazzjoni ta 'iżolati GAS kliniċi b'sensittività mnaqqsa tal-peniċillina u żieda fir-reżistenza għall-makrolidi thedded kemm it-trattament antibijotiku ta' quddiem kif ukoll il-peniċillina aġġuntiva. L-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) żviluppat pjan direzzjonali għar-riċerka u t-teknoloġija tal-GAS u ddeskriviet il-karatteristiċi preferuti tal-vaċċin, li stimolat interess imġedded fl-iżvilupp ta’ vaċċini tal-GAS sikuri u effettivi.

Ċiniż herb cistanche plant-Antitumor

Introduzzjoni

Streptococcus pyogenes (Grupp A Streptococcus; GAS) huwa patoġenu batterjali Gram-pożittiv adattat għall-ospitant li jikkawża infezzjonijiet umani beninni bħal farinġite u impetigo, permezz ta' mard invażiv rari iżda sever bħal settiċemija, sindromu simili għal xokk tossiku streptokokkali (STSS) u fasciitis nekrotizzanti. Infezzjonijiet ripetuti tal-GAS jistgħu jikkawżaw konsegwenzi awtoimmuni inkluż deni rewmatiku li jista' jwassal għal mard tal-qalb rewmatiku (RHD)1. Epidemjoloġikament, GAS jista 'jiġi kklassifikat f'aktar minn 220 mm types2 (ibbażat fuq is-sekwenza tal-ġeni tat-terminal amino tal-proteina M esposta fil-wiċċ) li juru mudelli differenti ta' distribuzzjoni reġjonali u globali3. Investigazzjoni epidemjoloġika reċenti sabet tifqigħat multiklonali ta’ scarlat fever fl-Asja u r-Renju Unit4–7, bit-tifqigħa tar-Renju Unit parallelament ma’ żieda qawwija fl-infezzjonijiet invażivi4. Bħala patoġenu uman adattat għall-ospitanti, is-sopravivenza tal-GAS teħtieġ ċiklu mhux imkisser ta 'trażmissjoni, aderenza mas-sit primarju tal-infezzjoni (ġilda jew gerżuma), kolonizzazzjoni u proliferazzjoni, difiża kontra kemm is-sistemi immuni intrinsiċi kif ukoll adattivi, u disseminazzjoni sussegwenti għal ospitanti ġdid. Qed jiġu skoperti strateġiji ġodda ta' virulenza użati minn GAS biex jimmanipulaw il-mekkaniżmi ta' difiża tal-host. Pereżempju, intwera li l-qsim ta' Gasdermin A (GSDMA) mill-exotoxin piroġeniku streptokokkali tal-gass protease B (SpeB) intwera li jqanqal il-piroptosi taċ-ċelluli ospitanti8,9, filwaqt li ċ-ċelluli T invarjanti assoċjati mal-mukuża (ċelluli MAIT) ġew identifikati reċentement bħala ħafna. attivat f’pazjenti b’STSS, u bħala kontributuri primarji għall-maltemp taċ-ċitokini assoċjati ma’ din il-marda10. Fin-nuqqas ta 'vaċċin tal-GAS kummerċjali, l-intervent mediku kontra l-GAS idur madwar l-użu ta' antibijotiċi biex jikkura jew jipprevjeni l-infezzjoni. Madankollu, ir-reżistenza għall-antibijotiċi GAS qed tiżdied u l-ewwel mutazzjonijiet li jagħtu sensittività mnaqqsa għall-peniċillina ġew irrappurtati11–15; madankollu, GAS jibqa' suxxettibbli għall-antibijotiċi -lactam. Biex tħaffef l-iżvilupp tal-vaċċin tal-GAS, l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) żviluppat pjan direzzjonali għar-riċerka u t-teknoloġija tal-GAS u ddeskriviet il-karatteristiċi preferuti tal-prodott16. Ġenomika fuq skala kbira ġiet applikata biex tiddefinixxi l-istruttura tal-popolazzjoni tal-GAS globali u tbassar il-kopertura tal-antiġeni tal-vaċċin17. Formulazzjonijiet ġodda tal-vaċċini tal-GAS diretti kontra antiġeni tal-proteina M u mhux tal-proteina M jinsabu fl-iżvilupp18. Il-mudell tal-primati mhux umani ta 'GAS pharyn gitis reċentement intuża biex jevalwa l-effikaċja tal-vaċċin GAS19, u l-iżvilupp ta' mudell ta 'infezzjoni umana kkontrollata (CHIM) ta' farinġite GAS20 jipprovdi opportunità futura għall-valutazzjoni tal-effikaċja tal-vaċċin fl-ospitant uman. L-aħħar għaxar snin rat avvanzi kbar fil-qasam tar-riċerka tal-GAS, iżda anke bl-iżvilupp kontinwu ta 'mudelli ta' infezzjoni sperimentali ġodda u strateġiji ta 'trattament, sforz ta' żvilupp ta 'vaċċini msaħħa, u sforzi ta' sorveljanza attiva, il-piż globali tal-mard tal-GAS jibqa 'pubbliku mhux sodisfatt. sfida tas-saħħa. L-emerġenza u t-tixrid kemm ta’ razez reżistenti għal ħafna mediċini kif ukoll ta’ kloni ġodda ta’ GAS tossiġeniċi jenfasizzaw il-ħtieġa urġenti li jittejbu l-istrateġiji tas-saħħa pubblika biex jiġu evitati jew trattati infezzjonijiet tal-GAS tal-bniedem. Peress li l-indirizzar tal-aspetti epidemjoloġiċi, kliniċi u molekulari kollha tal-infezzjonijiet tal-GAS huwa lil hinn mill-ambitu ta 'din ir-Reviżjoni, hawnhekk aħna niffukaw fuq l-iżviluppi u l-avvanzi tar-riċerka l-aktar reċenti.

Mard ikkawżat mill-GAS

Bħala patoġenu adattat għall-bniedem exquisitely, GAS jista 'jikkawża spettru wiesa' ta 'manifestazzjonijiet tal-mard. Tabella 1 tiddeskrivi l-aktar mard komuni assoċjat mal-GAS, iżda mard assoċjat ieħor jinkludi otite medja, sinusite, meninġite, endokardite, pnewmonja, peritonite, u osteomjelite1. Huwa stmat li l-GAS jammonta għal nofs miljun mewt kull sena, bl-RHD u l-infezzjonijiet invażivi responsabbli għall-biċċa l-kbira tal-imwiet21. Stimi reċenti enfasizzaw il-piż sinifikanti tas-saħħa ikkawżat minn infezzjonijiet tal-GAS, li jissuġġerixxu li RHD hija responsabbli għal aktar minn 100 miljun sena ta' ħajja aġġustata għad-diżabilità b'0.1% jiġu attribwiti għall-farinġite tal-GAS fit-tfal22. Dawn l-istimi ma ġewx determinati għal mard ieħor tal-GAS, u d-dejta epidemjoloġika, partikolarment f'pajjiżi bi dħul baxx u medju, għadha skarsa. Studji mill-Awstralja u New Zealand jindikaw li ċ-ċellulite hija responsabbli għall-ogħla piż tas-saħħa u ekonomiku tal-mard kollu tal-GAS f'dawn l-ambjenti23, anke 'l fuq mill-RHD. B'mod kollettiv, l-istimi globali għall-piż tas-saħħa u ekonomiku tal-mard kollu relatat mal-GAS għadhom mifhuma ħażin, u jenfasizzaw il-ħtieġa urġenti għal piż aħjar tad-dejta tal-mard sabiex jinftiehem l-impatt ta 'dan il-patoġenu mad-dinja kollha. Matul l-aħħar għaxar snin, moviment importanti ta’ promozzjoni mill-WHO qajjem kuxjenza dwar l-RHD u l-kontribut tiegħu għall-piż globali tal-mard, u l-approfondiment tal-inugwaljanzi soċjali f’popolazzjonijiet diġà vulnerabbli24,25. Barra minn hekk, studji mill-Istati Uniti u mill-Iżrael enfasizzaw li l-RHD għadha problema importanti tas-saħħa pubblika anke f’pajjiżi bi dħul għoli26. Madankollu, għad hemm lakuni importanti fl-għarfien tagħna dwar din il-marda. Għaddejjin sforzi xjentifiċi biex jiġġeneraw evidenza robusta li tappoġġja l-ipoteżi ta 'rabta bejn infezzjonijiet tal-ġilda konkorrenti u l-iżvilupp ta' konsegwenzi immuni27,28. L-iskarlatina, marda li kienet prattikament sparixxa sal-aħħar tas-seklu għoxrin, reġgħet tfaċċat dan l-aħħar bi tifqigħat irrappurtati fiċ-Ċina, Ħong Kong, il-Korea t’Isfel, Singapor, u r-Renju Unit4,5,29–31. Sal-lum, ir-razez tat-tifqigħa huma fil-biċċa l-kbira multiklonali u marbuta ma’ markaturi epidemjoloġiċi distinti bħall-ġarr ta’ elementi ġenetiċi mobbli li fihom eżotossini u jagħtu reżistenza għal ħafna mediċini għat-tetracycline u l-makrolidi6, partikolarment fl-Asja. Kloni epidemiċi li jixbhu l-iskarlatina nstabu wkoll f'diversi reġjuni ġeografiċi oħra32,33. Jibqa' kritiku li jkun hemm aċċess għal sistemi ta' sorveljanza lokali u globali aħjar għat-traċċar tal-mard tal-GAS, peress li studji wrew li kuntatti mill-qrib vulnerabbli ta' pazjenti b'mard ħafif huma f'riskju akbar ta' infezzjonijiet invażivi34. Barra minn hekk, żieda sinifikanti fl-inċidenza tal-marda GAS invażiva ġiet iddokumentata f'diversi pajjiżi, partikolarment f'popolazzjonijiet żvantaġġati u vulnerabbli4,35-37, u għal darb'oħra tenfasizza l-importanza tal-monitoraġġ mill-qrib tal-epidemjoloġija tal-GAS. Ta’ min jinnota li sistemi mtejba ta’ rappurtar tal-kura tas-saħħa ċentralizzata setgħu kkontribwew ukoll għaż-żieda misjuba.

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

Infezzjoni tal-GAS, fatturi ta 'virulenza, u mekkaniżmi

Il-proċess ta 'infezzjoni tal-bniedem mill-GAS huwa kumpless u multifatturi, li jinvolvi kemm fatturi ospitanti kif ukoll batterjali li jikkontribwixxu għall-patoġenesi tal-infezzjoni. GAS jipproduċi numru kbir ta 'fatturi ta' virulenza assoċjati mal-ħajt taċ-ċelluli u mnixxija li għandhom diversi effetti fuq tessuti, ċelloli, u komponenti tar-rispons immuni (Fig. 1), li ġew riveduti b'mod estensiv x'imkien ieħor1. Hawnhekk, aħna niffukaw fuq fatturi ewlenin ta 'virulenza li huma importanti għall-kolonizzazzjoni tat-tessuti epiteljali u l-progressjoni ta' mard invażiv, filwaqt li jenfasizzaw l-aktar avvanzi reċenti f'dan il-qasam.

Fatturi ta' virulenza marbuta mal-wiċċ

Proteina M. GAS huwa kklassifikat abbażi tas-sekwenza tat-tarf 5′ tal-ġene li jikkodifika l-proteina M (mm). Ġew identifikati aktar minn 220 mm ġenotipi2. Il-proteina M hija proteina fibrillari coiled-coil dimerika li testendi mill-ħajt taċ-ċellula batterjali 38. Tikkonsisti f'terminal karbossikonservat li jagħti twaħħil kovalenti tal-proteina M mal-ħajt taċ-ċellula u terminal N ipervarjabbli espost fuq il-wiċċ li fih il- 50 aċidu amminiku li jiddefinixxi t-tip M, li juri diversità antiġenika konsiderevoli39. Il-kontribuzzjoni tal-proteini M għall-virulenza tal-GAS hija attribwita primarjament għall-effetti modulatorji immuni tagħhom. Jistgħu jorbtu direttament ma' u jirreklutaw bosta komponenti ospitanti, inklużi plasmin(ogen) u fibrinogen, mal-wiċċ streptokokkali, u b'hekk jagħtu reżistenza kontra risponsi immuni intrinsiċi u adattivi1. Il-proteini M iqanqlu wkoll mewt taċ-ċelluli programmata fil-makrofaġi billi jinduċu l-makkinarju inflammasome NLRP3, li jwassal għall-ipproċessar u t-tnixxija taċ-ċitokini pro-infjammatorji interleukin-1 (IL-1 ) u IL{-18 ( refs. 40,41), għalkemm b'mod speċifiku għat-tip M. Bosta studji pprovdew evidenza li l-proteini M jikkontribwixxu wkoll għall-kolonizzazzjoni tal-ospitanti permezz ta’ interazzjoni adeżiva mar-riċetturi taċ-ċelluli epiteljali, bħall-proteina tal-kofattur tal-membrana (MCP; magħrufa wkoll bħala CD46)42 u glycans tal-wiċċ taċ-ċelluli43,44, għalkemm differenzi speċifiċi għas-serotip f’ dawn l-interazzjonijiet ġew irrappurtati45.

Tabella 1|Mard ikkawżat minn infezzjoni tal-GAS

Kapsula ta 'aċidu hyaluronic.

Il-kapsula ta 'l-aċidu hyaluronic tal-GAS hija magħmula minn unitajiet ta' disaccharide ripetuti ta 'aċidu glukuroniku u kokaina N-acetylglu u tagħti l-morfoloġija karatteristika tal-kolonja mucoid mxarrba. Il-kapsula GAS hija strutturalment identika għall-aċidu hyaluronic uman, komponent ewlieni ta 'matriċi extraċellulari misjuba f'ħafna tessuti tal-ġisem inklużi tessuti konnettivi u epiteljali. Il-kapsula GAS għalhekk taġixxi biex taħmu l-patoġenu mis-sistema immuni ospitanti. Billi torbot direttament mal-glikoproteina tal-wiċċ taċ-ċellula umana CD44, riċettur primarju għall-aċidu hyaluronic uman46, il-kapsula GAS timmedja l-aderenza maċ-ċelloli epiteljali tal-farinġi u l-ġilda47. CD44-irbit dipendenti aktar iwassal għall-attivazzjoni ta' mogħdijiet ta' sinjalazzjoni taċ-ċelluli li jfixklu l-integrità tal-barriera epiteljali, u b'hekk jippermettu lill-GAS jippenetra t-tessuti sottostanti aktar fil-fond47. L-inkapsulament tal-GAS intwera wkoll li jżid il-virulenza u r-reżistenza għall-qtil fagoċitiku medjat mill-kompliment48. Madankollu, ġie rrappurtat telf ta’ produzzjoni ta’ kapsuli kemm f’razez invażivi kif ukoll mhux invażivi minn diversi tipi differenti li jew m’għandhomx l-operon kollu tal-ġene tal-kapsula hasABC (emm4, emm22, u emm89)49,50 jew ikollhom mutazzjonijiet inattivanti fi ħdan il-ġeni hasAB ( emm28 u emm87)51,52. Il-vantaġġ selettiv imwassal mit-telf tal-kapsula f'dawn l-isfondi ġenetiċi mhuwiex mifhum bis-sħiħ.

Fig. 1|Fatturi ta 'virulenza tal-GAS u r-rwoli tagħhom fl-aderenza taċ-ċelluli, l-invażjoni u l-evażjoni immuni. a,

Proteina S.

GAS evolviet ħafna strateġiji inġenjużi biex tevita t-tneħħija immuni. Reċentement ġiet deskritta forma ġdida ta 'mimitry molekulari, li fiha proteina assoċjata mal-wiċċ (proteina S) ikkonservata ħafna intweriet li torbot b'mod selettiv membrani taċ-ċelluli ħomor tad-demm53. Kisi tal-membrana S dipendenti mill-proteini tal-wiċċ taċ-ċellula GAS jipproteġi kontra l-qtil fagoċitiku, u jipprovdi rabta kritika bejn l-attività emolitika karatteristika ta 'dan il-patoġenu u strateġija ta' camouflage immuni li tista 'tgħin biex tiffaċilita s-sopravivenza u t-tixrid tad-demm.

Fatturi ta 'virulenza secreted

Degradazzjoni tal-chemokine. Il-proteases huma utilizzati minn batterji patoġeniċi biex jaqsmu u jinnewtralizzaw speċifikament il-molekuli ewlenin tas-sinjalar tas-sistema immuni intrinsika54. GAS inixxi żewġ proteases bħal dawn magħrufa bħala S. pyogenes cell envelope proteinase (SpyCEP) u C5a peptidase (ScpA) li jaqsmu l-chemokine IL-8 (magħrufa wkoll bħala C–X–C motif chemokine ligand 8 (CXCL8)) u jikkumplimentaw il-komponent 5a (C5a), rispettivament55,56. Il-qsim ta 'dawn il-kimoattranti qawwija jfixkel l-infiltrazzjoni u l-attivazzjoni tan-newtrofili, mekkaniżmu ta' difiża ewlieni tal-immunità intrinsika.

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

Deoxyribonucleases.

Diversi streptokokki patoġeniċi jipproduċu deoxyribonucleases extraċellulari (DNases) biex jiġġieldu d-difiżi immuni tal-host57. Ir-razez GAS kollha sekwenzati fihom mill-inqas DNase58 extraċellulari wieħed. B'kollox, sitt ġeni DNase kodifikati bi prophage (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4, u sdn) u żewġ ġeni DNase kodifikati bi kromożomi (spnA u spdB) ġew identifikati f'GAS57. Minn dawn, SpnA huwa l-uniku DNase ankrat mal-ħajt taċ-ċellula li fih is-substrat tas-sortase meħtieġ LpxTG motif59. Il-funzjonijiet primarji tad-DNases streptokokkali jidhru li huma d-degradazzjoni tal-qafas tad-DNA tan-nases extraċellulari tan-newtrofili (NETs) li jiffaċilitaw ir-rilaxx ta’ batterji maqbuda60–62, u l-awtodegradazzjoni tad-DNA batterjali, u b’hekk jissopprimu r-rikonoxximent dipendenti minn TLR9-miċ-ċelloli immuni63. . Riżultati minn diversi mudelli ta 'infezzjoni jissuġġerixxu rwol kritiku għad-DNases fil-patoġenesi tal-marda tal-GAS60-62.

Streptokinase.

Streptokinase (SK) hija proteina qawwija li tattiva l-plażminoġenu speċifika għall-bniedem. B'differenza għal attivaturi oħra tal-plażminoġenu, SK m'għandu l-ebda attività enżimatika intrinsika. Il-kumpless SK-plasminogen jippossjedi attività bħal plasmin u huwa kritiku għall-patoġenesi ta 'mard GAS invażiv, jassisti t-tixrid batterjali permezz tal-proteolysis ta' proteini ta 'difiża ospitanti 64-67.

Enżimi li jiddegradaw l-immunoglobulina.

Biex jevadi l-immunità adattiva, GAS joħroġ tliet enzimi li jiddegradaw l-immunoglobulina, magħrufa bħala IdeS/Mac-1, Mac-2, u EndoS, li jimmiraw speċifikament għall-antikorpi IgG opsonizzanti. IdeS huwa cysteine ​​protease li jaqsam il-katina tqila ta 'IgG68. Mac-2 huwa varjant alleliku ta' IdeS b'attività simili ta' IgG endopeptidase. Iż-żewġ proteini jiffunzjonaw bħala endopeptidases IgG; madankollu, jinteraġixxu wkoll ma 'riċetturi Fc ta' ċelluli fagoċitiċi, u b'hekk jinterferixxu mal-mekkaniżmi ta 'difiża ospitanti medjati minn Fc. EndoS, għall-kuntrarju, għandu attività endoglycosidase u speċifikament idrolizza l-glikani tal-qalba fuq antikorpi IgG umani, jinnewtralizza l-funzjonijiet effettur tal-antikorpi waqt l-infezzjoni70.

SpeB. L-ispeċifiċità wiesgħa tas-sottostrat ta 'SpeB twassal għal qsim ta' firxa wiesgħa ta 'proteini ospitanti u batterjali, inklużi proteini ta' barriera interċellulari f'junctions epiteljali71, proteini tal-matriċi extraċellulari ospitanti72, fatturi komplementari73, il-peptide antimikrobiku derivat minn cathelicidin LL{4} (ref. 74), komponenti awtofaġiċi75 u chemokines76. SpeB juri wkoll proprjetajiet pro-infjammatorji billi jaqsam u jattiva direttament il-prekursuri ta' IL-1 (ref. 77) u IL-36 epiteljali (ref. 78), żewġ ċitokini pro-infjammatorji qawwija li huma kritiċi għal rispons tad-difiża tal-ospitanti għall-infezzjoni u l-korriment. Mekkaniżmu proinfjammatorju ieħor skopert reċentement jinvolvi l-qsim u l-attivazzjoni ta 'GSDMA li jifforma l-pori fiċ-ċelloli epiteljali tal-ġilda li jqanqal il-piroptosi, forma litika ta' mewt taċ-ċelluli infjammatorji8,9. Il-qsim indipendenti mill-caspase tal-GSDMA minn SpeB huwa selettiv ħafna u jeħtieġ li SpeB jidħol fiċ-ċitosol taċ-ċelluli infettati. B'mod intriganti, għalkemm SpeB huwa meħtieġ matul l-istadji bikrija tal-proċess ta 'infezzjoni, varjanti negattivi ta' SpeB ta 'spiss jinqalgħu minn għażla immuni waqt infezzjonijiet invażivi severi f'M1T1 GAS79-81 u, sa ċertu punt, f'GAS82 mhux M1. Telf ta' espressjoni ta' SpeB bħala riżultat ta' mutazzjoni fis-sistema regolatorja covR/S jirriżulta fl-akkumulazzjoni ta' attività ta' plasmina marbuta mal-wiċċ li tixpruna t-tixrid sistemiku ta' GAS in vivo83.

Streptolysins u NAD glycohydrolase. Kważi l-iżolati kliniċi kollha tal-GAS inixxu żewġ tossini ċitolitiċi qawwija, streptolysin S (SLS) u streptolysin O (SLO), li jikkawżaw il-formazzjoni tal-pori fil-membrani taċ-ċelluli ewkarjotiċi. Iż-żewġ ċitolisini huma ċitotossiċi kontra firxa wiesgħa ta 'ċelloli ospitanti, inklużi ċelloli epiteljali u immuni. Diversi funzjonijiet ġew assenjati lil SLS u SLO, li jvarjaw minn ħsara fit-tessut artab, invażjoni tat-tessuti u evażjoni immuni intrinsika għall-attivazzjoni ta 'risponsi pro-infjammatorji-88. Is-sistema nervuża periferali hija mira speċifika oħra għall-SLS, li jattiva n-newroni sensorji biex jipproduċu uġigħ u jrażżnu r-reklutaġġ ta 'ċelloli immuni, u jippromwovi s-sopravivenza batterjali waqt l-infezzjoni89. Fil-GAS, l-attività taċ-ċitolisina SLO dipendenti fuq il-kolesterol hija funzjonalment interdipendenti mat-tossina ko-espressa NAD glycohydrolase (NADase; magħrufa wkoll bħala SPN jew NGA)90, li tnaqqas iċ-ċelloli ospitanti tal-ħażniet tal-enerġija ċellulari91. SLO u NADase jinteraġixxu fiżikament u jikkostabilizzaw wara t-tnixxija92. L-irbit tal-membrana dipendenti fuq NADase jippromwovi l-formazzjoni tal-pori minn SLO93, li bil-maqlub jiffaċilita t-traslokazzjoni ta 'NADase fiċ-ċelloli ospitanti94. Flimkien, SLO u l-ko-tossina NADase tiegħu jippromwovu s-sopravivenza intraċellulari tal-GAS u ċ-ċitotossiċità fil-makrofaġi u ċ-ċelloli epiteljali95,96, ifixklu d-difiżi ospitanti f'dawn it-tipi ta 'ċelluli permezz tal-frammentazzjoni ta' Golgi97, u jikkontribwixxu għall-patoġenesi in vivo98. L-emerġenza u l-epidemiċità ta 'streptococcal ġew assoċjati ma' avveniment ta 'rikombinazzjoni ta' promotur ta 'attività għolja fil-locus NADase–SLO li jirriżulta f'żieda fl-espressjoni tat-tossini NADase u SLO50,52,99,100. Dan ir-remodeling tal-ġenoma relatat mar-rikombinazzjoni huwa spiss osservat f'iżolati akapsulari, li jissuġġerixxi li l-produzzjoni tal-kapsuli tista 'tkun dispensabbli f'razez għoljin li jesprimu tossini50,52,100, iżda l-bażi mekkanistika għal din ir-relazzjoni għad trid tiġi determinata.

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Superantiġeni. Is-superantiġeni, komunement imsejħa wkoll Spes, huma eżotossini potenti li jgħaqqdu r-reġjun varjabbli tal-ktajjen tar-riċetturi taċ-ċelluli T (TCR V) ma' molekuli MHC tal-klassi II ta' ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni (APCs) b'mod mhux speċifiku għall-antiġen, li jirriżulta f'attivazzjoni wiesgħa taċ-ċelluli T u risponsi taċ-ċitokini mhux ikkontrollati101. Superantiġeni streptokokkali ġew implikati f'firxa ta' mard tal-bniedem, l-aktar is-sindromu ta' xokk tossiku u l-iskarlatina101. Sal-lum, ġew identifikati 13-il superantiġeni distinti fil-GAS (kodifikati bil-kromożomi: speG, speJ, speQ, speR, u smeZ; kodifikati bi prophage: speA, speC, speH, speI, speK–M u ssa) 102. Minn dawn, tliet superantiġeni (SpeA, SpeC, u SSA) ġew marbuta ma 'żieda fil-kundizzjoni u virulenza ta' razez GAS kontemporanji li jikkawżaw scarlatina u mard invażiv4,61,103. Sar progress sinifikanti fil-qasam tal-bijoloġija tas-superantiġen bl-użu ta’ ġrieden transġeniċi li jesprimu molekuli MHC tal-klassi II tal-antiġen tal-lewkoċiti umani (HLA) bħala mudell ta’ infezzjoni sensittivi għal superantiġen, li għen biex jiġi stabbilit rwol importanti għal SpeA u SpeC f’infezzjoni nażofarinġali akuta minn GAS61 ,103,104.

Risposti tal-ospitanti għall-infezzjoni tal-GAS

Bħala patoġenu ristrett għall-bniedem, mudelli ta 'annimali ta' mard GAS jaqsmu fedeltà limitata mal-mard uman, li huwa impediment għal studji immunoloġiċi mekkanistiċi. Reċentement ġie żviluppat CHIM għall-farinġite tal-GAS, li jipprovdi opportunità mingħajr paragun biex jiġu interrogati l-fatturi ċellulari u umorali li jmexxu r-rispons immuni uman bikri għall-infezzjoni superfiċjali tal-GAS20,105. Analiżi tas-sera miġbura minn voluntiera CHIM wriet li r-rispons sistemiku bikri huwa kkaratterizzat mill-elevazzjoni ta' IFN , IL-6, CXCL10, u IL{-1Ra 'l fuq mil-linja bażi 105. Dan kien assoċjat ma' żieda proporzjonata f' IL-1Ra, IL-6, IFN , u IP-10 'il fuq mil-linja bażi fil-bżieq ta' pazjenti li żviluppaw farinġite, li kienet inqas evidenti f'pazjenti li baqgħu bla sintomi. L-elevazzjoni ta’ ċitokini pro-infjammatorji kienet assoċjata ma’ għadd akbar ta’ monoċiti u ċelluli dendritiċi, u bi tnaqqis fiċ-ċelluli CD4+ T konvenzjonali (ċelluli T helper follicular, ċelluli T helper 17 (ċelluli TH17), ċelluli TH1) u ċelluli B fid-demm, kif ukoll espressjoni akbar ta 'markaturi ta' attivazzjoni minn ċelluli δT. Ir-reklutaġġ rapidu ta 'ċelluli T helper follikulari u ċelluli B għas-sit tal-infezzjoni fil-CHIM huwa kongruwenti mas-sejba li tonsillite rikorrenti hija marda ta' suxxettibilità immuni assoċjata ma 'ċellula T helper follikulari difettuża u funzjoni taċ-ċelluli B. B'mod kritiku, iċ-ċelloli MAIT ġew attivati ​​wara l-espożizzjoni għal GAS, u IL-18, li jattiva ċ-ċelloli MAIT, kien elevat fil-bżieq tas-suġġetti tat-test, li ma ġiex irrappurtat minn studji li jużaw mudelli tal-ġrieden ta 'infezzjoni nasofarinġeali.

ċelluli MAIT

Filwaqt li jenfasizzaw il-ħtieġa għal interpretazzjoni bir-reqqa ta 'għarfien mekkanistiku miksuba minn mudelli tal-ġrieden ta' infezzjonijiet tal-GAS, iċ-ċelloli MAIT ma kinux fokus fil-kuntest tal-mard tal-GAS. Barra minn hekk, inizjalment, iċ-ċelluli MAIT murini ġew irrappurtati li ma ġewx attivati ​​minn GAS107 filwaqt li ċ-ċelloli MAIT umani huma attivati ​​minn GAS permezz ta 'żewġ mekkaniżmi distinti10,108,109. Iċ-ċelloli MAIT reċentement intwerew li huma attivati ​​ħafna f'pazjenti b'STSS u ġew identifikati bħala kontributuri primarji għall-assoċjazzjoni mal-maltempata taċ-ċitokini ma' din il-marda10. Minkejja li jirrappreżentaw biss 1-10% tal-popolazzjoni taċ-ċelluli T tad-demm periferali, waqt stimulazzjoni ex vivo ta' ċelluli mononukleari tad-demm periferali minn pazjenti b'STSS b'GAS, iċ-ċelloli MAIT irrappreżentaw 41% taċ-ċelluli T li jipproduċu l-IFN u 15% taċ-ċelluli T li jipproduċu TNF, rispettivament. . F'xi pazjenti, iċ-ċelloli MAIT irrappreżentaw kważi 60% taċ-ċelloli T li jipproduċu l-IFN10, u t-tnaqqis taċ-ċelloli MAIT minn ċelloli mononukleari tad-demm periferali qabel l-istimulazzjoni bil-GAS naqqas il-produzzjoni ta' IFN , IL-1 , IL{{15 }}, u TNF, li jmexxu l-immunopatoloġija waqt il-maltempata taċ-ċitokini STSS110. Bl-istess mod, iċ-ċelloli MAIT huma elevati ħafna fid-demm ta 'pazjenti b'deni rewmatiku akut attiv (ARF) u f'dawk li reċentement ġew rilaxxati mill-isptar minħabba ARF, meta mqabbla ma' individwi b'saħħithom111. Barra minn hekk, ċelluli MAIT minn pazjenti b'ARF juru produzzjoni kostituttiva ogħla ta' IFN u TNF minn dawk miksuba minn individwi b'saħħithom, li x'aktarx tikkontribwixxi għall-immunopatoloġija112,113. Dawn l-osservazzjonijiet huma konsistenti ma 'paradigma emerġenti li tissuġġerixxi li ċ-ċelloli MAIT jokkupaw rwol patoloġiku ċentrali f'mard awtoimmuni ieħor inkluż id-dijabete tat-tip 1114, spondylotitis ankylosing115, u mard infjammatorju tal-musrana116. Meħuda flimkien, dawn is-sejbiet jimplikaw ċelluli MAIT fil-patoġenesi ta 'farinġite, GAS invażiv, u ARF (Fig. 2), u għalkemm jibqa' ipotetiku, jitħajjar jispekula li terapiji li jfixklu b'mod selettiv l-attività taċ-ċelluli MAIT jista 'jkollhom applikabilità wiesgħa bħala trattamenti. għall-mard tal-GAS, partikolarment għall-STSS fejn il-mortalità għadha għolja b'mod inaċċettabbli117. Għalkemm l-immunoterapiji diretti għaċ-ċelluli MAIT għad iridu jidħlu fis-suq, qed jiġu żviluppati interventi kontra ċ-ċelloli MAIT bħala trattamenti għal mard infjammatorju ieħor118. Madankollu, il-fehim tagħna tal-bijoloġija taċ-ċelluli MAIT għadu immatur, u l-kontribut eżatt tas-sottotipi taċ-ċelluli MAIT individwali għall-mard GAS se jeħtieġ li jiġi eluċidat b'mod preċiż.

Intuwizzjonijiet immunoloġiċi fil-patoġenesi ta 'ARF u RHD

Mudelli ta 'annimali ta' ARF u RHD jonqsu milli jirrikapitulaw ħafna mill-karatteristiċi kardinali tal-patofiżjoloġija tal-mard, u jillimitaw l-utilità tagħhom għall-interrogazzjoni tal-immunopatoġenesi ta 'dan il-mard. Madankollu, studji reċenti pprovdew għarfien mekkanistiku dwar il-proċessi immunoloġiċi li jmexxu l-patoġenesi ta’ dan il-mard, jiġifieri l-eżistenza ta’ assi IL-1 –GM–CSF li jista’ jispjega t-traffikar selettiv taċ-ċelluli TH1 għall-valvi mitrali ta’ il-qalb119. Dawn iċ-ċelloli huma s-sors ewlieni ta' GM–CSF fil-bnedmin fost iċ-ċelluli CD4+ T120 u huma implikati b'mod indipendenti fil-patoġenesi tal-mijokardite121,122. Barra minn hekk, il-ligandi għal CXCR3 jiffaċilitaw ir-reklutaġġ taċ-ċelluli T għal leżjonijiet tat-tessut valvulari assoċjati mal-progressjoni tal-ARF għal RHD123. Il-persistenza tar-rilaxx ta' IL-1 fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali minn pazjenti b'ARF jew RHD tissuġġerixxi li mekkaniżmi inibitorji ta' feedback disregolati jistgħu jkunu fattur ta' riskju għall-bidu taż-żewġ mardiet, flimkien ma' mard ieħor tal-GAS bħal fasciitis nekrotizzanti f' liema rwol patoloġiku għal produzzjoni eċċessiva ta' IL-1 huwa stabbilit sew124.

Fig. 2|Ħarsa ġenerali tal-mekkaniżmi patoġeniċi tal-attivazzjoni taċ-ċelluli MAIT waqt l-infezzjoni tal-GAS

epidemjoloġija u evoluzzjoni tal-GAS

Il-markatur epidemjoloġiku primarju tal-GAS huwa bbażat fuq il-proteina M immunodominanti li kienet ċentrali fid-definizzjoni tar-razez tal-GAS matul l-aħħar seklu. Oriġinarjament żviluppata bħala metodu seroloġiku125, l-iskema tat-tip M saret ibbażata fuq il-ġeni fl-1990s wara li metodi molekulari identifikaw li r-reġjun N-terminal ipervarjabbli tal-ġene emm wassal l-ispeċifiċità tas-sero-proteina M126,127. L-epidemjoloġija globali tal-GAS fuq il-bażi tat-tip emm ġiet miġbura fil-qosor fl-2009 meta predominanza tat-tipi dominanti tal-GAS emm kienet irrappurtata f’ambjenti bi dħul għoli, li huwa f’kuntrast ma’ ambjenti bi dħul baxx (bħall-Afrika u l-Paċifiku) fejn dawn it-tipi GAS huma osservati b'mod mhux frekwenti u hemm nuqqas ġenerali ta 'tipi dominanti GAS emm fiċ-ċirkolazzjoni3. Riċentement, intużaw approċċi sħaħ ibbażati fuq il-ġenoma biex jiddefinixxu relazzjonijiet bejn popolazzjonijiet GAS ibbażati fuq varjazzjoni kemm fil-kontenut totali tal-ġeni kif ukoll fil-varjazzjoni tas-sekwenza assoċjata17,128. Il-korrelazzjoni bejn markaturi epidemjoloġiċi bħal clusters ta' sekwenza tat-tip emm u tal-ġenoma kollu tvarja f'kuntest globali, iżda metodi bbażati fuq il-ġeni bħall-mm-typing wrew li huma effettivi għal investigazzjonijiet lokali, f'qafas ta' żmien qasir. Artikli ta 'reviżjoni reċenti jipprovdu sfond komprensiv għall-intersezzjoni tal-ġenomika u l-epidemjoloġija tal-GAS129-131, u hawnhekk aħna niffukaw fuq l-aħħar avvanzi fil-bijoloġija tal-popolazzjoni tal-GAS. L-avvanzi kontinwi fl-għarfien f'dawn l-oqsma qed jipprovdu paradigmi ġodda fil-patoġenesi, oqfsa aħjar għat-traċċar tal-patoġeni, id-dinamika tat-trażmissjoni, u l-avvanz tal-vaċċini, li mbagħad se jintużaw biex itejbu l-kontroll kliniku u tas-saħħa pubblika tal-infezzjonijiet tal-GAS. Studji ġenomiċi tal-popolazzjoni wrew li d-daqs ġenerali tal-ġenoma GAS huwa relattivament stabbli f'1.7–2.0 Mbp, li jikkodifika bejn 1,500 u 2,000 ġeni. Madwar 1,300 ġene 'qalba' huma kkonservati fit-tipi kollha ta' GAS, b'kontenut akkumulat ta' ġene 'aċċessorju' jew varjabbli madwar 5 darbiet akbar mill-ġenoma ċentrali17,129. In-narrattiva ċentrali tal-ġenomika tal-popolazzjoni globali tal-GAS iddur madwarha bħala patoġenu ġenetikament divers b'mijiet ta '"clusters" jew "nisel" tal-ġenoma li qed jevolvu flimkien, bl-abbundanza relattiva u l-varjazzjoni ta' dawn ir-raggruppamenti jvarjaw sostanzjalment kemm fil-ġeografija kif ukoll fiż-żmien. Għalkemm dawn in-nisel huma ġenetikament distinti, it-trajettorji evoluzzjonarji tagħhom huma influwenzati b'mod qawwi minn avvenimenti ta 'rikombinazzjoni omologa u mhux omologa li għandhom rwol ewlieni fis-suċċess evoluzzjonarju ta' nisel GAS globali. L-istruttura tal-popolazzjoni kontrastanti tal-GAS bejn is-settings ġeografiċi differenti hija eżemplificata f'Fig. 3, fejn kaxxi griżi alternanti jirrappreżentaw ~ 300 nisel GAS distinti evoluzzjonarji kif definiti qabel17 u r-reġjun ġeografiku fejn dak in-nisel kien irrappurtat huwa kkodifikat bil-kulur. Il-linji li jgħaqqdu dawn iż-żewġ aspetti (ġeografija u nisel ġenomu) jindikaw li għalkemm ħafna nisel huma mxerrda globalment, ir-reġjuni ġeografiċi tal-Paċifiku u Afrikani fihom nisel GAS li rarament jiġu osservati f'postijiet oħra. L-istruttura tal-popolazzjoni kuntrastanti tal-GAS bejn ambjenti ġeografiċi diversi hija eżemplificata f'sejbiet preliminari mill-Gambja132, Kenja133, u l-Awstralja remota17,134 fejn in-nisel tal-GAS li jiċċirkola huma fil-biċċa l-kbira distinti b'mod evoluttiv minn dawk li joriġinaw minn ambjenti bi dħul għoli. Interpretazzjoni waħda ta 'din id-dejta hija li l-frekwenza tan-nisel GAS tvarja globalment, fejn hemm manutenzjoni ta' numri ogħla ta 'ġenotipi GAS minn reġjuni ġeografiċi fejn il-piż tal-mard huwa l-ogħla. Għalkemm il-forzi li jmexxu għaż-żamma ta 'dawn id-differenzi temporali-spazjali fl-istruttura tal-popolazzjoni għadhom mhux ċari, dawn id-dinamiċi x'aktarx huma interazzjoni kumplessa ta' mogħdijiet ta 'trażmissjoni differenti, fatturi soċjali-ekonomiċi, u avvenimenti ta' għażla ta 'ġeni ta' patoġenu/ospitanti. L-epidemjoloġija ġenomika kienet kruċjali fl-identifikazzjoni u t-traċċar tar-razez tal-GAS fi ħdan in-nodi tas-sorveljanza tas-saħħa pubblika, partikolarment f'ġurisdizzjonijiet bi dħul għoli fejn is-sekwenzjar tal-ġenoma għal patoġeni notifikabbli magħżula huwa ċentralizzat u r-riżorsi. Huwa f'dawn l-issettjar li ġie identifikat klonu GAS emm1 li ħareġ reċentement (imsejjaħ M1UK) li kien differenti mill-popolazzjoni M1 tal-proġenitur bil-preżenza ta '27 polimorfiżmu ta' nukleotide wieħed madwar il-ġenoma tal-qalba (~ 1.7 Mbp)4. It-tixrid 'mgħaġġel' ta' dan il-varjant ta' tħassib ġie osservat f'nodi oħra ta' sorveljanza bi dħul għoli135–137, u enfasizza n-natura pandemika ta' dan il-klonu. Avvenimenti molekulari li jwasslu għal sostituzzjoni selettiva ta 'kloni GAS jinkludu wkoll l-akkwist ta' elementi ġenetiċi mobbli li jġorru markaturi ta 'reżistenza antimikrobika u superantiġeni streptokokkali, avvenimenti ta' rikombinazzjoni omologa assoċjati ma 'loċi ta' virulenza ewlenin (partikolarment in-NADase–slo locus), u varjazzjonijiet fin-netwerks regolatorji50,52,129. Għalkemm il-fatturi sottostanti li jinfluwenzaw it-trajettorja evoluttiva tal-popolazzjoni tal-GAS għadhom qed jiġu solvuti, dak li hu ċar huwa li l-evoluzzjoni hija proċess dinamiku u kontinwu, influwenzat ħafna minn fatturi temporali u spazjali, li jirrappreżenta sfida għas-sorveljanza globali tal-GAS u d-disinn. ta’ interventi terapewtiċi. Minkejja dan l-ostaklu, oqfsa ġenomika tal-popolazzjoni reċentement intużaw biex jappoġġaw l-iżvilupp globali tal-vaċċin tal-GAS permezz tal-identifikazzjoni ta 'antiġeni tal-vaċċin tal-GAS proposti li juru kopertura għolja ta' sekwenza globali17. Intuwizzjonijiet reċenti taw eżempju kif ir-riżoluzzjoni mogħtija mis-sekwenzjar tal-ġenoma kollu tista 'titfa' dawl ġdid fuq mogħdijiet ta' trażmissjoni li ma jkunux faċilment osservati bl-użu ta 'għodod epidemjoloġiċi tradizzjonali. Studju li jeżamina raggruppamenti ta’ tifqigħa ta’ mard invażiv f’diversi nodi ta’ sorveljanza fl-Istati Uniti sab assoċjazzjonijiet bejn gruppi ta’ trażmissjoni primarjament fi ħdan popolazzjonijiet ta’ żvantaġġ soċjali138. Estensjoni importanti ta 'dan l-istudju kienet l-osservazzjoni li farinġite u clusters ġenomiċi ta' mard invażiv x'aktarx jaqsmu l-istess netwerk ta 'trażmissjoni. Għalkemm il-kontribuzzjoni tat-trażmissjoni ambjentali u fomite hija karatterizzata inqas tajjeb, tifqigħat reċenti ta’ GAS invażivi f’ambjenti ta’ kura tas-saħħa subakuti140,141 u tifqigħat ta’ scarlatina f’ambjenti ta’ sorveljanza bbażati fl-iskejjel142 jissuġġerixxu li t-trasmissjoni medjata mill-fomite, bl-ajrusol u mid-dar tikkontribwixxi għat-tixrid ta’ mard, li jirriżulta fi kloni GAS li f’xi ambjenti jistgħu jippersistu u jsiru dominanti141. Dawn is-sejbiet jindikaw li t-tifqigħat tal-mard tal-GAS tipikament mhumiex ta’ sors wieħed, u jenfasizzaw il-ħtieġa għal strateġiji ta’ intervent li għandhom l-għan li jnaqqsu l-piż tal-GAS fis-siti primarji tal-infezzjoni (gerżuma u ġilda) flimkien ma’ inizjattivi ta’ prevenzjoni primordjali mmirati biex iżidu l-edukazzjoni dwar is-saħħa. , it-titjib tal-prattiki tal-iġjene u t-titjib tal-kundizzjonijiet tad-djar, speċjalment f'ambjenti ta' żvantaġġ soċjali143.

Żieda fir-reżistenza għall-antibijotiċi

It-terapija antibijotika tibqa’ punt essenzjali ta’ kura għat-trattament kemm ta’ infezzjonijiet GAS mhux invażivi kif ukoll invażivi144. Għalkemm il-GAS jibqa' universalment sensittiv għall-antibijotiċi -lactam, il-mekkaniżmi li jagħtu reżistenza għall-korsijiet ta' trattament aġġuntivi u alternattivi tal-peniċillina tal-ewwel fil-linja (jiġifieri, antibijotiċi makrolidi u lincosamide) spiss jirriżultaw f'infezzjoni rikorrenti, falliment tat-trattament, u riżultat fqir tal-pazjent145–147 (Fig. 4). Barra minn hekk, l-emerġenza ta 'reżistenza subklinika -lactam fil-GAS tibqa' tħassib kontinwu11-13.

Reżistenza għal makrolidi u lincosamide

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% f'reġjuni ġeografiċi magħżula), tnaqqas l-utilità klinika ta 'clindamycin154. L-element integrattiv u konjugattiv ICEemm12 ġie identifikat bħala mutur primarju tar-reżistenza għall-makrolidi fl-iżolati tat-tifqigħa tal-iskarlatina emm12 minn dan ir-reġjun6. Studju multiċentriku riċenti tal-Ewropa tat-Tramuntana identifika li kemm ir-reżistenza għall-eritromiċina kif ukoll għall-clindamycin tvarja minn 1% sa 2% f'pazjenti li jippreżentaw infezzjonijiet tat-tessut artab nekrotizzanti tal-GAS158. Kemm il-varjazzjonijiet globali kif ukoll nazzjonali fir-rati ta 'reżistenza erythromycin u clindamycin spiss jistgħu jiġu attribwiti għad-differenzi fil-perċentwal ġeografiku ta' mefA li jesprimu relattiv għal iżolati li jesprimu erm li jikkonferixxu livelli ogħla ta 'reżistenza għall-clindamycin154. L-espansjoni klonali u subklonali ta 'razez reżistenti magħżula, kif ukoll varjazzjoni temporali tal-fenotipi kodifikati b'mefA u erm-kodifikati madwar u fi ħdan it-tipi emm li jiċċirkolaw f'reġjuni ġeografiċi speċifiċi, huma kollha fatturi li jmexxu l-frekwenza tar-reżistenza tal-makrolidi u lincosamide f'GAS6 ,152,159,160.

Fig. 3|Id-diversità ġenetika globali tal-GAS.

Fig. 4|Mekkaniżmi ta 'reżistenza antibijotika GAS. a,

Reżistenza għat-tetracycline

Fil-GAS, ir-reżistenza tat-tetracycline hija mogħtija mill-ġeni tal-protezzjoni tar-ribosomali tetM u tetO, u l-ġeni tas-sistema tal-pompa tal-effluss tetK jew tetL161. Akkwistati permezz ta' trasferiment orizzontali tal-ġeni, il-ġeni tet huma tipikament ippreżentati fuq firxa wiesgħa ta' elementi ġenetiċi mobbli, ħafna drabi lokalizzati mal-ġeni erm u mef6. Fi studju retrospettiv li sar mill-2000 sal-2019 fit-Tajwan, 12.3%, 99.2%, u 13.1% tal-GAS reżistenti għall-makrolidi instabu li jħaddnu ġeni tetO, tetM u tetK, rispettivament162. Flimkien ma 'l-espansjoni klonali GAS, l-użu ta' antibijotiċi tal-klassi tetracycline ġie ssuġġerit ukoll biex imexxi r-reżistenza għall-makrolidi u viċi versa1. Bħala tali, l-akkwist ta 'determinanti tar-reżistenza għat-tetracycline jiġġustifika attenzjoni partikolari waqt studji ta' sorveljanza epidemjoloġika GAS li għaddejjin u futuri.

Reżistenza għall-fluoroquinolone

Għalkemm il-fluworoquinolones (FQs) mhumiex meqjusa bħala trattament dirett għall-ġestjoni tal-infezzjoni tal-GAS, fenotipi ta 'reżistenza għall-FQ ta' livell baxx u ta 'livell għoli fil-GAS iseħħu bi frekwenza li tvarja163. Informazzjoni aġġornata fuq skala kbira dwar ir-rati globali tar-reżistenza GAS FQ għadha skarsa. Żewġ studji indipendenti reċenti identifikaw li r-rati ta 'nuqqas ta' suxxettibilità FQ fil-Ġappun varjaw minn 11.1% (bejn l-2011 u l-2013) għal 14.3% (bejn l-2012 u l-2018), prinċipalment attribwiti għat-tixrid ta 'emm6 u emm11 GAS164,165. Bejn l-2011 u l-2016, il-frekwenza tan-nuqqas ta 'suxxettibbiltà tal-GAS FQ f'Shanghai, iċ-Ċina, ġiet irrappurtata f'1.3%, bi 80% tal-iżolati mhux suxxettibbli tal-FQ li jħaddnu kemm determinanti tar-reżistenza ermB kif ukoll tetM. F'Shanghai, iċ-Ċina, in-nuqqas ta 'suxxettibilità FQ kienet attribwita għat-tixrid ta' emm1, emm6, emm11 u emm12 GAS166. Interessanti, mutazzjonijiet topoisomerase IV ParC-S79A li jagħtu reżistenza FQ ta 'livell baxx huma ta' spiss assoċjati mal-kumpless GAS emm613. Ġew innutati rati eċċezzjonalment għoljin ta' konsum ta' FQ madwar id-dinja. Bħala mutur probabbli tar-reżistenza tal-FQ fil-GAS, il-konsum tal-antibijotiċi tal-FQ flimkien mal-emerġenza ta 'kloni FQ reżistenti għal ħafna mediċini jenfasizza l-ħtieġa għal titjib globali fil-prattiki ta' amministrazzjoni tal-FQ.

Reżistenza għas-sulfamethoxazole

Il-kombinazzjoni ta' sulfamethoxazole u trimethoprim (li jiffurmaw co-trimoxazole) reċentement ġiet użata għat-trattament ta' infezzjoni tal-ġilda GAS f'ambjenti endemiċi168. Permezz tal-mira taċ-ċiklu tal-folate GAS, co-trimoxazole jinibixxi kemm is-sintesi tal-folate de novo kif ukoll iċ-ċiklu tal-folate. Ir-reżistenza tal-GAS għal sulfamethoxazole u trimethoprim ġiet attribwita għall-mutazzjoni tal-enzimi fil-mira FolP u Dyr, rispettivament, jew l-akkwist ta 'varjanti reżistenti għal trimethoprim ta' Dyr (DfrF u DrfG)169,170. Barra minn hekk, xogħol reċenti identifika li l-ġene tal-komponent S tat-trasportatur tal-fattur tal-igganċjar tal-enerġija (thfT) jippermetti lil GAS li jakkwista komponenti ta 'folate mnaqqsa extraċellulari direttament mill-ospitant, billi jinjora l-inibizzjoni tal-bijosintesi tal-folate minn sulfamethoxazole171. ThtF jeħtieġ metaboliti ospitanti għall-attività; bħala tali, l-ittestjar standard ta 'konċentrazzjoni inibitorja minima (MIC) huwa inadegwat għall-iskoperta ta' reżistenza għas-sulfamethoxazole medjata minn ThtF. Għalkemm bħalissa rari fost iżolati globali tal-GAS, issa huwa imperattiv li tissorvelja l-emerġenza u t-tixrid ta 'GAS pożittiv għal thfT biex tiggwida t-trattament xieraq tal-pazjent.

-Suxxettibilità tal-lactam

minn mutazzjonijiet fil-proteini li jgħaqqdu l-peniċillina (PBPs), is-sit fil-mira għall-antibijotiċi -lactam. Għalkemm ir-reżistenza għall-peniċillina 'l fuq mil-limiti kliniċi fil-GAS għad trid tiġi dokumentata, tifqigħa ta' GAS fil-komunità f'Seattle (Washington, USA) wasslet għall-identifikazzjoni ta 'żewġ iżolati kliniċi emm43.4 GAS relatati b'suxxettibilità mnaqqsa bi tmien darbiet kemm għal ampicillin u amoxicillin. Konsistenti ma 'l-ewwel pass fl-iżvilupp tar-reżistenza -lactam, mutazzjonijiet missense (sostituzzjoni T553K) ġew identifikati f'PBP2x (ref. 14). Fi tliet studji indipendenti sussegwenti, l-awturi eżaminaw sekwenzi tal-ġenoma ta '7,025, 9,667, u 13,727 iżolati tal-GAS, rispettivament. Fl-ewwel studju, 137 minn 7,025 razza GAS ġew identifikati li fihom mutazzjonijiet mhux sinonimi f'36 kodon ta 'pbp2x (ref. 11). Fit-tieni studju, 84 minn 9,667 razza kellhom varjazzjonijiet ta 'aċidu amminiku PBP2x assoċjati ma' tolleranza għal MICs subkliniċi tal-peniċillina12. Fit-tielet studju, li eżamina iżolati GAS invażivi fl-Istati Uniti mill-2015 sal-2021, 388 varjant PBP2x wrew MICs -lactam elevati, b'emm4/PBP2x-M593T/ermT li huma n-nisel predominanti; il-varjant emm43.3/PBP2x-T553K deskritt qabel kien preżenti f'żewġ iżolati u wera l-ogħla MIC15 ta' ampicillin subkliniku. Skont is-sejbiet inizjali, l-istudju tal-aħħar biss identifika l-preżenza tas-sostituzzjoni T553K f'PBP2x f'emm43.4 GAS, li jissuġġerixxi l-okkorrenza ta 'avveniment reċenti ta' għażla antimikrobika. Żieda fir-reżistenza subklinika għall-antibijotiċi -lactam fil-varjanti emm43.3/PBP2x-T553K ġiet attribwita għal diversi mutazzjonijiet mhux PBP preżenti f'dan il-fenotip rari ħafna15. Għalkemm mutazzjonijiet li jikkawżaw PBPs ta 'affinità baxxa darba kienu maħsuba li jġarrbu spiża ta' fitness f'GAS172, is-sostituzzjoni ta 'T553K f'PBP2x li jesprimi GAS ma affettwax it-tkabbir batterjali in vitro14. Barra minn hekk, iżolati GAS mutanti isoġeniċi b'mutazzjonijiet PBP2x (P601L) li jagħtu suxxettibilità mnaqqsa -lactam ma juru l-ebda bidla fil-virulenza in vivo iżda juru tkabbir imsaħħaħ in vitro173. Dawn ir-rapporti li jikkonċernaw isaħħu l-viġilanza meħtieġa meta jiġu mmonitorjati l-fenotipi tar-reżistenza -lactam fil-GAS.

Żvilupp tal-vaċċin tal-GAS

Il-kumplessità tal-iżvilupp ta' vaċċin tal-GAS sikur u globalment effettiv hija rikonoxxuta sew18. Minkejja aktar minn seklu ta 'riċerka, vaċċin tal-GAS ma laħaqx użu kummerċjali. Id-disinn u l-iżvilupp tal-vaċċin GAS iridu jdawru kwistjonijiet ta’ diversità ġenetika estensiva, epitopi awtoimmuni potenzjali, u l-isfidi tal-użu ta’ mudelli tal-annimali biex tiġi vvalutata l-effikaċja protettiva kontra patoġenu adattat esklussivament għall-bniedem responsabbli għal firxa diversa ta’ manifestazzjonijiet tal-mard18. Dawn l-ostakli xjentifiċi komplew iżidu minn ostakli storiċi regolatorji u kummerċjali għall-iżvilupp tal-vaċċin tal-GAS. Bla dubju l-aktar sinifikanti minn dawn l-ostakli kienet projbizzjoni ta' 25-sena mill-Amministrazzjoni Federali tad-Droga (FDA) tal-Istati Uniti fuq l-amministrazzjoni tal-GAS u l-prodotti tiegħu fil-bnedmin, maħruġa bħala tweġiba għall-biżgħat li jdawwar il-potenzjal awtoimmuni tal-antiġeni tal-GAS174. Għalkemm id-deċiżjoni ġiet revokata fl-2005, erba' kandidati għat-tilqim biss minn dak iż-żmien imxew għal provi umani fi stadju bikri (Tabella 2).

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kandidati għall-vaċċin tal-proteina M

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, analiżi reċenti tindika li l-kopertura tkun għadha insuffiċjenti fost il-popolazzjonijiet tal-Awstralja tat-Tramuntana fejn l-RHD hija endemika180. L-immirar tal-epitopi kkonservati ħafna fi ħdan ir-reġjun C-repeat tal-proteina M għalhekk għandu l-vantaġġ sinifikanti li jagħti protezzjoni globali irrispettivament mit-tendenzi epidemjoloġiċi attwali jew futuri. Prova klinika tal-fażi I tal-vaċċin MJ8VAX, li fiha l-epitope taċ-ċelluli B tar-reġjun C-repeat J8, uriet żieda fit-titri tal-antikorpi speċifiċi J8-f'voluntiera mlaqqma wara injezzjoni waħda intramuskolari181. MJ8VAX minn dak iż-żmien ġie riformulat bħala MJ8CombiVax, b'epitope modifikat addizzjonali minn SpyCEP li jagħti protezzjoni kontra mutanti ipervirulenti ta' covR/S f'mudell tal-ġurdien ta' infezzjoni tal-ġilda GAS182. Il-vaċċini StreptInCor u P * 17, it-tnejn ibbażati wkoll fuq ir-reġjun C-repeat, jistimulaw risponsi protettivi fil-mudelli tal-isfida tal-GAS tal-ġurdien183,184. Twettqet profili ta' sigurtà estensivi ta' MJ8CombiVax u StreptInCor f'mudelli ta' firien u minipig, rispettivament, bi tħejjija għal provi ta' fażi I. Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ta' awtoimmunità jew tossiċità relatata mal-vaċċin ma' kwalunkwe kandidat.

Tabella 2|Provi kliniċi ta' kandidati għal vaċċin tal-GAS (wara l-2004)

Kandidati għall-vaċċin tal-proteini mhux M

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% tas-serotipi tee magħrufa kollha) kif ukoll tliet sottotipi mhux tal-vaċċin193.

Prospetti għar-riċerka u l-iżvilupp tal-vaċċini tal-GAS

L-aħħar snin raw sforzi rivitalizzati minn partijiet interessati ewlenin biex jikkoordinaw u jiggwidaw ir-riċerka dwar il-vaċċin tal-GAS. Ir-riċerka u l-iżvilupp tal-vaċċini tal-GAS ġew iddikjarati prijorità tar-riżoluzzjoni globali tal-WHO 2018 dwar l-ARF u l-RHD194 u huma ddikjarati mill-WHO bħala intervent ewlieni kontra xejriet li qed jogħlew f’infezzjonijiet invażivi tal-GAS u użu eċċessiv tal-antibijotiċi16. Id-WHO issa ħarġet Pjan Direzzjonali tat-Teknoloġija tal-Iżvilupp tat-Tilqim GAS li jagħti dettalji dwar il-karatteristiċi tal-prodott preferuti u l-attivitajiet ta’ riċerka prijoritarji biex jindirizzaw il-lakuni xjentifiċi, jappoġġjaw l-evalwazzjoni klinika, u jiggwidaw it-teħid ta’ deċiżjonijiet tal-politika16. Ir-riċerka u l-iżvilupp tal-vaċċini tal-GAS sofrew minn nuqqas ta’ investiment finanzjarju fil-passat, iżda analiżi riċenti tas-saħħa-ekonomika tistma li vaċċin li jissodisfa l-karatteristiċi tal-prodott preferut tad-WHO jevita sa $1 biljun fi spejjeż assoċjati mal-GAS kull sena fil- L-Istati Uniti195. Avvanzi fil-formulazzjoni u l-konsenja tal-vaċċini huma antiċipati biex itejbu l-istrateġiji tat-tilqim tal-GAS. Il-kandidati kollha tal-vaċċin GAS ittestjati fi provi kliniċi sal-lum ġew ifformulati bl-alum u għalhekk jiffavorixxu risponsi tat-tip taċ-ċelluli TH2 (antikorpi), għalkemm studji prekliniċi riċenti bl-adjuvant sperimentali CAF® 01 u emulsjonijiet li fihom is-saponin QS21 jindikaw l-importanza li jinduċu. kemm ċellulari (ċellula TH1) kif ukoll risponsi antikorpi fl-immunità GAS184,190. It-twassil tal-vaċċin tal-garża tal-Microarray joffri l-vantaġġi ta 'sparing potenzjali tad-doża b'immunoġeniċità mtejba, ħajja itwal fuq l-ixkaffa, u faċilità ta' użu meta mqabbla ma 'tilqim intramuskolari. Il-kandidat tal-vaċċin J8-DT ġie evalwat reċentement għall-effikaċja bl-użu ta' kunsinna ta' garża ta' microarray ta' densità għolja, li juri induzzjoni taċ-ċelluli TH1/TH2 u protezzjoni superjuri fuq tilqim intramuskolari kontra infezzjoni tal-ġilda GAS fil-ġrieden196. Għalkemm mhumiex rappreżentazzjonijiet perfetti tal-marda tal-GAS tal-bniedem, ġew stabbiliti u standardizzati mudelli ta 'annimali ta' valur għall-istudju tal-kandidati tal-vaċċin tal-GAS, inkluż mudell umanizzat tal-ġurdien għall-valutazzjoni ta 'infezzjoni GAS invażiva197, mudell ta' infezzjoni tal-ġilda tal-ġrieden198, u mudell ta 'primati mhux umani ta' farinġite GAS19. . Barra minn hekk, mudell tal-isfida tal-GAS tal-bniedem stabbilit reċentement minn riċerkaturi fl-Awstralja huwa mistenni li jiżvela korrelazzjoni tal-protezzjoni immuni u jaċċellera l-evalwazzjoni klinika tal-vaċċini attwali u futuri20.

Konklużjonijiet u Perspettivi Futuri

It-tifqigħat tal-GAS ikomplu jitfaċċaw madwar id-dinja, li jikkawżaw inċidenza sinifikanti tal-mard, u jeħtieġu monitoraġġ viġilanti bi sforzi kontinwi li jintegraw kemm il-laboratorji tar-riċerka kif ukoll is-saħħa pubblika ewlenin biex jiddefinixxu trajettorji evoluzzjonarji tal-popolazzjonijiet patoġeniċi tal-GAS. Għalkemm l-epidemjoloġija tal-infezzjoni tal-GAS inbidlet sostanzjalment f’xi pajjiżi żviluppati matul l-aħħar seklu f’konformità mal-fatturi soċjoekonomiċi li qed jinbidlu, sforzi kkoordinati biex jinbnew kapaċità u nodi ta’ sorveljanza f’ambjenti b’riżorsi baxxi huma essenzjali kemm għad-definizzjoni tal-ktajjen ta’ trażmissjoni tal-GAS kif ukoll biex jipprovdu qafas biex tivvaluta l-impatt ta’ miżuri preventivi futuri. Għalkemm jeżisti korp sinifikanti ta 'xogħol li jiddeskrivi l-mekkaniżmi ta' virulenza GAS, qed jiġu dokumentati interazzjonijiet ġodda ospitanti-patoġenu, bħall-qsim tal-mekkaniżmu pro-infjammatorju GSDMA mill-GAS cysteine ​​protease SpeB, li tiskatta l-piroptosi. L-istudju dirett ta 'bnedmin infettati bil-GAS ipprovda perspettivi ġodda, bħar-rwol taċ-ċelloli MAIT f'pazjenti b'STSS. Iktar xogħol bl-użu ta’ materjal ta’ pazjent uman huwa ġġustifikat b’mod ċar u se jipprovdi għarfien siewi għall-iżvilupp ta’ terapewtiċi u profilattiċi futuri. L-identifikazzjoni ta' mutazzjonijiet PBP2x tal-ewwel pass fil-GAS li wasslu għal nuqqas ta' suxxettibilità tal-peniċillina fi speċi oħra ta' streptokokki hija ta' tħassib konsiderevoli. L-iżvilupp ta' vaċċin tal-GAS sikur u effettiv biex jitnaqqas il-piż tal-marda tal-GAS issa huwa rikonoxxut b'mod ċar bħala prijorità mid-WHO, mill-iżviluppaturi tal-vaċċini, u partijiet interessati ewlenin oħra. Il-kummerċjalizzazzjoni, id-distribuzzjoni, u l-użu mifrux ta 'tali vaċċin jagħmlu ħafna biex inaqqsu l-piż tal-marda tal-GAS, li s-somma tiegħu hija kawża ewlenija ta' mwiet minn mard infettiv madwar id-dinja.

Referenzi

1. Walker, MJ et al. Manifestazzjonijiet tal-mard u mekkaniżmi patoġeniċi tal-Grupp A Streptococcus. Clin. Microbiol. Rev 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Mudell aġġornat tal-proteini Streptococcus M tal-Grupp A bbażat fuq studju komprensiv madwar id-dinja. Clin. Microbiol. Infetta. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Distribuzzjoni globali tat-tip emm ta 'streptococci tal-Grupp A: reviżjoni sistematika u implikazzjonijiet għall-iżvilupp tal-vaċċini. Lancet Infetta. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. L-emerġenza ta 'klonu M1T1 Streptococcus pyogenes tossiġeniku dominanti waqt żieda fl-attività tad-deni tal-iskarlatina fl-Ingilterra: studju epidemjoloġiku molekulari bbażat fuq il-popolazzjoni. Lancet Infetta. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Dan id-dokument jirrapporta nisel emm1 GAS ġdid dominanti (M1UK) li huwa kkaratterizzat minn żieda fil-produzzjoni ta 'SpeA, li tista' tkun qed tikkontribwixxi għaż-żieda fl-iskarlatina u infezzjonijiet invażivi fl-Ingilterra.

5. Tse, H. et al. Karatterizzazzjoni molekulari tat-tifqigħa tad-deni iskarlatina f'Hong Kong fl-2011. J. Infetta. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. It-tfaċċar ta 'l-iskarlatina Streptococcus pyogenes emm12 kloni f'Hong Kong huwa assoċjat ma' akkwist ta 'tossini u reżistenza għal ħafna mediċini. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Żieda fl-Ingilterra u analiżi molekulari-ġenetika fil-Majjistral ta' Londra, 2014. Emerġenza. Infetta. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et al. Streptococcal pyrogenic exotoxin B jaqsam il-GSDMA u jqanqal il-piroptosi. Natura 602, 496–502 (2022). Dan ir-rapporti tad-dokument juri li SpeB iqanqal il-piroptosi tal-keratinoċiti billi jaqsam GSDMA, li jipprovdi mekkaniżmu għall-istimulazzjoni tar-rispons infjammatorju fis-saff taċ-ċelluli epiteljali.

9. LaRock, DL et al. Streptococcus Grupp A jinduċi piroptosi dipendenti fuq GSDMA fil-keratinoċiti. Natura 605, 527–531 (2022). Dan id-dokument juri r-rwoli ta' SpeB fl-attivazzjoni indipendenti ta' caspase 1- ta' GSDMA fiċ-ċelloli tal-ġilda.

10. Emgård, J. et al. Iċ-ċelloli MAIT huma kontributuri ewlenin għar-rispons taċ-ċitokini fis-sindromu ta 'xokk tossiku streptokokkali tal-Grupp A. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et al. Suxxettibilità mnaqqsa in vitro ta' Streptococcus pyogenes għal antibijotiċi -lactam assoċjati ma' mutazzjonijiet fil-ġene pbp2x hija ġeografikament mifruxa. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Varjazzjoni fis-sekwenza ristretta fil-proteini li jorbtu mal-peniċillina Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Il-popolazzjoni u l-karatterizzazzjoni bbażata fuq is-sekwenza tal-ġenoma sħiħa ta 'streptococci invażivi tal-Grupp A rkuprati fl-Istati Uniti fl-2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Dan ix-xogħol jippreżenta karatterizzazzjoni ġenomika dettaljata fuq skala kbira bbażata fuq il-popolazzjoni ta 'iżolati GAS invażivi fl-Istati Uniti.

14. Vannice, KS et al. Il-mutazzjoni ta' Streptococcus pyogenes pbp2x tagħti suxxettibilità mnaqqsa għall-antibijotiċi -lactam. Clin. Infetta. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Invażivi Grupp A streptococcal penicillin-binding protein 2x varjanti assoċjati ma 'suxxettibilità mnaqqsa għall-antibijotiċi -lactam fl-Istati Uniti, 2015-2021. Antimikrobiċi. Aġenti Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim It-triq għall-vaċċini tal-Istreptococcus tal-Grupp A: Pjan direzzjonali tat-teknoloġija tar-riċerka u l-iżvilupp tad-WHO u l-karatteristiċi tal-prodott preferuti. Clin. Infetta. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et al. Atlas tal-kandidati tal-vaċċin streptokokkali tal-Grupp A miġbura bl-użu ta 'ġenomika komparattiva fuq skala kbira. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Dan l-istudju juża settijiet tad-dejta ġenomika tal-GAS globali biex jiżviluppa pjattaforma għal

18. Disinn tal-vaċċin infurmat bil-ġenomika. Dale, JB & Walker, MJ Aġġornament dwar l-iżvilupp tal-vaċċin kontra l-istreptokokk tal-Grupp A. Curr. Opinja. Infetta. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et al. Vaċċin sperimentali ta 'Streptococcus Grupp A li jnaqqas il-farinġite u t-tonsillite f'mudell ta' primati mhux umani. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. Mudell ta 'infezzjoni umana kkontrollata ta' Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): studju ta 'osservazzjoni li jsib doża. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Din il-karta monumentali tirrapporta l-ewwel mudell ikkontrollat ​​ta 'infezzjoni tal-bniedem GAS ta' farinġite.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Grupp A Streptococcus. f'Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (eds Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Il-piż globali tal-uġigħ fil-griżmejn u l-farinġite Streptococcus tal-Grupp A: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Il-piżijiet ekonomiċi u tas-saħħa tal-mard ikkawżat minn Streptococcus tal-Grupp A fi New Zealand. Int. J. Infetta. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Piż tal-mard tal-qalb rewmatiku, xejriet u inugwaljanzi fl-Ameriki, 1990–2017: studju bbażat fuq il-popolazzjoni. Lancet Glob. Saħħa 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et al. Piż globali tal-mard tal-qalb rewmatiku u l-assoċjazzjoni tiegħu mal-istatus tal-iżvilupp soċjoekonomiku, 1990–2019. Eur. J. Prev. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Mard tal-qalb rewmatiku fl-Istati Uniti: minsija iżda mhux marret: riżultati ta' reviżjoni multiċentrika ta' 10-sena. J. Am. Qalb Assoc. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Infezzjonijiet tal-ġilda u tal-griżmejn Streptococcus tal-Grupp A preċedenti huma assoċjati individwalment ma 'deni rewmatiku akut: evidenza minn New Zealand. BMJ Glob. Saħħa 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Protokoll ta 'studju ta' biċċa nieqsa: sorveljanza prospettiva biex tiddetermina l-epidemjoloġija tal-farinġite streptokokkali tal-Grupp A u l-impetigo fl-Awstralja tal-Punent remota. BMJ Miftuħ 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Inċidenza u karatteristiċi tal-iskarlatina, il-Korea t'Isfel, 2008–2015. Emerġenza. Infetta. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC A 12-sena tifqigħa ta' scarlatina f'Singapore. Lancet Infetta. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Qawmien mill-ġdid tal-iskarlatina fl-Ingilterra, 2014–16: studju ta 'sorveljanza bbażat fuq il-popolazzjoni. Lancet Infetta. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Identifikazzjoni ta 'skarlattina epidemika razez Streptococcus Grupp A fil-popolazzjoni pedjatrika ta' Houston, TX, USA. Aċċess. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Sejbien ta 'skarlatina epidemika Streptococcus Grupp A fl-Awstralja. Clin. Infetta. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Riskju akbar għall-marda invażiva ta' Streptococcus tal-Grupp A għal kuntatti fid-dar ta' każijiet ta' scarlatina, l-Ingilterra, 2011–2016. Emerġenza. Infetta. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. et al. Emm93 invażiv reżistenti għal ħafna mediċini.0 Razza Streptococcus pyogenes li fiha gżira ġenomika ġdida, Iżrael, 2017–2019. Emerġenza. Infetta. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Żieda fl-inċidenza ta 'mard invażiv ta' Streptococcus Group A fil-popolazzjoni tal-ewwel nazzjonijiet, Alberta, Kanada, 2003–2017. Emerġenza. Infetta. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Infezzjonijiet invażivi minn streptokokki tal-Grupp A fost nies li jinjettaw id-droga u nies li qed jesperjenzaw bla dar fl-Istati Uniti, 2010–2017. Clin. Infetta. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M proteina: -istruttura u arranġament ta 'coil coiled-helical fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. et al. Firxa ta 'sottotipi tal-ġeni tal-proteina M f'1064 iżolati invażivi reċenti ta' Streptococcus tal-Grupp A rkuprati mis-sorveljanza attiva tal-qalba tal-batterja. J. Infetta. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Il-proteina M streptokokkali tal-Grupp A tattiva l-inflammasome NLRP3. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Dan ir-rapport komprensiv juri li l-proteina M1 tikkawża attivazzjoni tal-infjammasoma NLRP3 dipendenti fuq il-caspase 1-, li twassal għal mewt taċ-ċelluli tal-makrofagi piroptotiċi.

41. Richter, J. et al. Streptolysins huma l-attivaturi primarji tal-inflammasome fil-makrofaġi waqt l-infezzjoni ta 'Streptococcus pyogenes. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Proteina tal-kofattur tal-membrana (CD46) hija riċettur tal-keratinoċiti għall-proteina M tal-Grupp A Streptococcus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489–2493 (1995).