Parti 2: 3-Aċidu Hydroxyphenylacetic: Metabolit Flavonojdi li Jaqqas il-Pressjoni tad-Demm

Għal aktar informazzjoni, jekk jogħġbok ikkuntattja:tina.xiang@wecistanche.com

Ikklikkja l-link hawn taħt biex tikseb l-1 parti:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Diskussjoni

Screening ta 'metaboliti fenoliċi differenti ta'flavonojdiwera li 4 minn 22 kienu vażodilataturi qawwija. Wara dawn ir-riżultati, il-kardjovaskularil-effetti ta' 3-(3-hydroxyphenyl)propionic acid, 34-dihydroxyphenylacetic acid (DHPA), u 4-methyl catechol ġew ikkonfermati in vivo, u l-mekkaniżmi possibbli tal-azzjonijiet tagħhom ġew studjati ex vivo [14,15]. Metabolit ieħor tal-flavonojdi, 3-HPAA, kien temporanjament eskluż minn aktar investigazzjoni peress li ma kienx kapaċi jipproduċi rilassament sħiħ fl-iskrinjar inizjali tal-aorta tal-firien. F'dan ix-xogħol, iddeċidejna li nestendew l-istudji preċedenti tagħna u niffukaw fuq 3-HPAA wkoll. Aħna mmirati biex (1) tikkonferma l-effett vażodilatorju tagħha kemm in vivo fi firien ipertensivi spontanjament u ex vivo f'mudell sperimentali ieħor (ċrieki arterjali koronarji tal-majjal), u (2) jistudja l-mekkaniżmu ta 'din l-azzjoni.

Ikklikkja biex titgħallem aktar informazzjoni dwar il-prodott.

Effett ta' 3-HPAA fuq il-Pressjoni tad-Demm u r-Rata tal-Qalb In Vivo f'SHR

Filwaqt li 3-HPAA kien vażodilatatur inqas qawwi fl-iskrining ex vivo preċedenti [14], fi ħdan dan ix-xogħol, kien ikkonfermat b'mod ċar li huwa kapaċi jonqospressjoni tad-demmin vivo fi firien ipertensivi spontanjament wara għoti ġol-vini. Meta ingħata bħala bolus, il-pressjoni tad-demm medja, sistolika u dijastolika naqset. Pjuttost mhux mistenni, effett sinifikanti fuq il-pressjoni tad-demm dijastolika kien diġà osservat wara doża baxxa ħafna ta '10 ugs.kg-1. Il-firxa ta' dan ir-rispons kien relattivament għoli (madwar 20 fil-mija). B'dożi dejjem jiżdiedu ta' 3-HPAA, l-effett żdied biss ftit għal madwar 25 fil-mija. L-istess kien minnu fil-każ ta 'pressjoni tad-demm sistolika meta tnaqqis sinifikanti (madwar 15 fil-mija) kien preżenti wara d-doża ta' 100ug.kg-I, u t-tnaqqis massimu misjub kien ta 'madwar 25 fil-mija. Kien hemm varjabbiltà fost l-annimali li tirriżulta f'valuri varjabbli; madankollu, id-dipendenza fuq id-doża tal-effett kienet ovvja. B'kuntrast, l-ebda tibdil fir-rata tal-qalb ma kien osservat wara l-applikazzjoni ta' bolus ġol-vini. Dan jista 'jfisser li l-qalb ma kinitx involuta fl-effett tat-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm u l-effett kien ibbażat biss fuq rilassament periferali. In-nuqqas ta’ bidliet fir-rata tal-qalb huwa importanti wkoll mil-lat ta’ sigurtà peress li ż-żieda fir-reazzjoni tar-rata tal-qalb ikkawżata mis-sistema nervuża simpatetika, li ssegwi tnaqqis qawwi fil-pressjoni tad-demm arterjali, mhijiex klinikament adattata, kif kien irrappurtat tajjeb mal-kalċju. imblokkatur tal-kanali nifedipine [24].

F'sitwazzjonijiet reali, il-metaboliti tal-kolon ta 'flavonoids inġeriti huma kontinwament assorbiti mill-GIT. Biex jimitaw dan, infużjonijiet bil-mod ġol-vini ta' 3-HPAA b'rati differenti ġew amministrati f'sett ieħor ta' esperimenti. B'mod analogu għall-applikazzjoni tal-bolus preċedenti, kien osservat tnaqqis fil-pressjoni tad-demm medja, sistolika u dijastolika. L-effett kien dipendenti fuq id-doża, u effett sinifikanti kien miġjub mid-dożi ta '1 u 5mg.kg-1·min-Ireaching massimu ta' approx.50 fil-mija tnaqqis fil-pressjoni tad-demm. Għal darb'oħra, ma ġew osservati l-ebda bidliet sinifikanti fir-rata tal-qalb matul l-infużjoni li ddum 5 minuti, u lanqas matul l-10 minuti li ġejjin ta 'monitoraġġ tal-annimali.

Dan l-effett fuq il-pressjoni tad-demm jista’ jkollu impatt reali. Il-flavonojdi mid-dieta huma assorbiti pjuttost ħażin fil-musrana ż-żgħira. Jaslu fil-kolon u jgħaddu minn metaboliżmu mikrobjali. Il-proċess ta' degradazzjoni batterjali jikkonsisti fi tnaqqis tar-rabta doppja fil-pożizzjoni 2,3- segwita mill-fissjoni taċ-ċirku C. Il-pass li jmiss jiddependi fuq il-preżenza jew l-assenza tal-grupp 3-hydroxyl. Flavones li ma jippossjedux dan l-idroksil jagħtu oriġini għal derivattivi ta' l-aċidu hydroxyphenylpropionic, filwaqt li flavonols bl-3-hydroxyl jagħtu oriġini għal derivattivi ta' aċidi aċetiċi hydroxyphenyl [25]. Madankollu, 3-HPAA tqum bħala prodott ta' fissjoni taċ-ċirku derivat mill-kataboliżmu mikrobjali ta' ħafna flavonoids ġenituri, mhux biss flavonoli bħalquercetin. Barra minn hekk, metabolit importanti b'attività vażodilatatorja, DHPA, jagħti oriġini lil 3-HPAA wara d-dehydroxylation tiegħu u sa ċertu punt għal kompost vasorelaxant ieħor,3,4-dihydroxybenzoic acid/protocatechuic acid.{{3} }HPAA huwa aktar katabolizzat f'aċidi hippuriċi u benżojċi vaso-inattivi (Figura 1)[15,26]. B'mod ġenerali, metaboliti flavonoid żgħar juru livelli ogħla fil-plażma mill-flavonoids ġenituri tagħhom u jistgħu jilħqu l-ogħla konċentrazzjonijiet normalment fil-medda ta '1 sa 615 nM jew saħansitra 42.9 uM f'xi każijiet [17]. L-istess jidher li jgħodd għall-3-HPAA. Fi studji fuq l-annimali, l-għoti ta 'estratt ta' berries Calafate (li jipprovdi ~ 2.6 mg ta 'fenoliċi) permezz ta' gavage għal gerbils irriżulta f'konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta '3-HPAA ta' madwar. 300 nM wara 4h[27]. Awturi oħra rrappurtaw li bolus wieħed ta' 3-HPAA ġol-vini ta' 2 u 4 mg. Il-firien kg-Ito rriżultaw f'konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta' approx.6mg.L-1(~40 uM u 16 mg.L{-1（~100 μM） 【28】.Fl-istudju tagħna, id-doża massima mogħti ġol-vini bħala bolus kien 10 mg.kg-1. Għalhekk, nistgħu nistmaw [28] li l-livell massimu tal-plażma miksub jista' jkun bejn 100 u 200 μM, li huwa 11-22 darbiet ogħla milli kien fiżjoloġikament misjuba [17]. Importanti, diġà ġew osservati effetti sinifikanti fuq il-pressjoni tad-demm dijastolika fid-doża ta' 10 ug.kg-1, li bejn wieħed u ieħor tista' tikkorrispondi għal konċentrazzjoni li tista' tinkiseb ta' 100-200 nM. Analog huwa veru għall-għoti permezz ta' infużjoni.Doża ta' 1 mg·kg-I.min-tista' tirriżulta f'konċentrazzjoni fil-plażma ta' madwar 10 μM 【28】, li hija fil-medda ta' livelli totali prodotti mid-dieta [17].B'kuntrast, il- doża ta' 5 mg.kg-.min-I jkun diffiċli li tinkiseb permezz ta' dieta b'ħafna polifenoli, u f'dan il-każ, 3-HPAA forsi, minflok, tkun applikabbli bħala mediċina jew suppliment. Estrapolazzjoni tal-annimal data lill-bnedmin mhux faċli; madankollu, dawn il-konċentrazzjonijiet jistgħu jinkisbu fil-bnedmin wara l-konsum ta’ dieta rikka fil-flavonoids u jistgħu jkunu assoċjati mal-effett fuq is-sistema vaskulari[17]. Sfortunatament, id-dejta kinetika fuq 3-HPAA għadha limitata. 8-Prova tad-dieta kkontrollata bi plaċebo ta' ġimgħa b'72 parteċipant uriet żieda sinifikanti fil-livelli tal-plażma ta' 3-HPAA (minn ~ 180 sa ~ 250 nM) wara l-konsum ta' berries, li pprovda madwar 837 mg ta' polifenoli kull jum. Barra minn hekk, kien hemm ukoll żieda ta' 87 fil-mija fl-eskrezzjoni fl-awrina ta' 3-HPAA [29]. Studju ieħor skopra 60 metabolit fenoliku differenti fil-plażma u fl-awrina f'10 voluntiera wara l-konsum ta 'meraq tal-cranberry li fih 787 mg ta' polifenoli. 3-HPAA kien fost il-metaboliti ddeterminati fil-plażma u laħaq konċentrazzjoni massima ta '~600 nM wara 10 sigħat bejn wieħed u ieħor [17]. Studju kinetiku ieħor b'disa' rġiel żgħażagħ b'saħħithom wera li l-bijodisponibilità tal-(poly)phenols ma tiddependix biss fuq l-ammont meħud. L-ammont ta' 766 mg ta' polifenoli wassal għal konċentrazzjonijiet massimi ta' 3-HPAA fil-plażma ta' ~ 260 nM, filwaqt li l-inġestjoni ta' aktar mid-doppju tal-ammont wassal għal livelli saħansitra aktar baxxi (~ 240 nM) [30]. Madankollu, fiż-żewġ każijiet, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma laħqu madwar 250 nM.

Mekkaniżmu ta' l-Effetti Vaskulari ta' 3-HPAA Studjata Ex Vivo

Għamilna tfittxija tad-dejta fid-database PubMed bil-kelma prinċipali"3-hydroxyphenyl acetic acid". Analiżi tal-110 artiklu misjuba ppermettietna nikkonkludu li d-dejta dwar 3-HPAA farmakokinetika hija studji limitati u farmakodinamiċi, biex l-aħjar għarfien tagħna, ma jeżistux. Studju wieħed biss wera li l-3-HPAA inaqqas il-livelli ta' proteina COX-2 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon, iżda mingħajr effett fuq il-produzzjoni ta' PGE2 [31].

Bħal fl-esperimenti in vivo tagħna, 3-HPAA naqas id-doża tal-pressjoni tad-demm u ma kellu l-ebda impatt fuq ir-rata tal-qalb, aħna ipoteżijna li l-mekkaniżmu tal-effetti osservati jista' jinsab fl-azzjoni diretta ta' 3-HPAA fuq il-vaskolatura. Għalhekk, wettaqna diversi esperimenti komplementari ex vivo biex nesploraw il-mekkaniżmu ta 'azzjoni. Peress li hemm appell apparenti fir-Repubblika Ċeka biex jitnaqqas l-użu ta’ annimali tal-laboratorju f’konformità mat-3Rs (Sostituzzjoni, Tnaqqis u Raffinament), aħna għażilna mudell alternattiv li jikkonsisti fl-użu ta’ arterji koronarji porċini minn qlub friski, li kienu miksuba minn biċċerija lokali. Dan il-mudell ma kienx ottimali. L-ewwel, il-vażodilatazzjoni kienet osservata f'konċentrazzjoni ferm ogħla milli fl-aorta tal-firien, u t-tieni, din il-konċentrazzjoni hija bejn wieħed u ieħor 100 darba ogħla mill-konċentrazzjoni li tista 'tinkiseb permezz tad-dieta [17]. Minkejja din il-limitazzjoni, dan l-issettjar ippermetta li naraw differenzi bejn gruppi sperimentali u, għalhekk, serva biżżejjed għad-determinazzjoni tal-mekkaniżmu ta 'azzjoni. Min-naħa l-oħra, il-vantaġġ kien li l-ħnieżer u l-bnedmin apparentement jaqsmu bosta xebh dwar is-sistema kardjovaskulari [32]. Intwera li 3-HPAA tipproduċi vażodilatazzjoni dipendenti mid-doża tal-arterji koronarji tal-ħnieżer ex vivo. Dan l-effett kien mill-inqas parzjalment medjat minn endotelju bil-parteċipazzjoni tan-NO derivat mill-endotelju. B'kuntrast ma 'NO, aħna ma kkonfermajnax il-parteċipazzjoni ta' riċetturi M endoteljali, kanali COX, SKca, u IKca, u lanqas effetti diretti fuq kanali Cay1.2 tal-muskoli lixxi (tip L).

NO qabel kien imsemmi bħala fattur rilassanti derivat mill-endotelju u r-rwol tiegħu fil-fiżjoloġija vaskulari huwa magħruf sew. Fil-qosor, wara li jiġi sintetizzat minn eNOS f'ċelluli endoteljali, NO jinfirex għal ċelloli tal-muskoli lixxi vaskulari fejn jattiva guanylate cyclase solubbli (sGC) u l-mogħdija cGMP-PKG (Figura 8). PKG, min-naħa tiegħu, jattiva diversi kanali Kt preżenti fuq il-muskolu lixx, jiġifieri attivat bil-kalċju ta 'konduttanza kbira (BKca), sensittiv għall-ATP (KATP), rettifikatur ġewwa (KIR), u b'vultaġġ qawwi (Kv), u b'hekk jippermetti l- trasferiment ta 'K plus joni. Dan iwassal għal żieda fil-potenzjal tal-membrana negattiva bl-inibizzjoni konsegwenti ta 'kanali tal-kalċju li jaħdmu bil-vultaġġ (prinċipalment tat-tip L) u imblokk ta' Ca2 plus influss extraċellulari. Il-livelli ta 'Ca2 plus intraċellulari huma regolati wkoll permezz ta' attivazzjoni ta 'SERCA jew minn PKG jew direttament minn NO [33], u bl-inibizzjoni ta' kanali IP3R. In-nuqqas ta 'effetti medjati mill-NO huwa relatat ma' diversi patoloġiji. Instabet espressjoni u attività mnaqqsa ta 'eNOS fl-aortas minn SHR 34 u ntweriet produzzjoni NO ta' indeboliment f'ċelloli endoteljali u vaskulari tal-muskoli lixxi minn arterji mesenteriċi u aorta ta 'firien ipertensivi modifikati ġenetikament [35]. Fi studji umani, funzjoni endoteljali anormali kienet irrappurtata f'pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali [36]. Disfunzjoni endoteljali ġiet assoċjata ma' indeboliment tal-bijodisponibilità vaskulari ta' NO[37] mingħajr ma jiġi speċifikat jekk dan il-mekkaniżmu huwiex ibbażat fuq tnaqqis fis-sintesi, rilaxx, jew diffużjoni ta' NO. Riċentement, il-mekkaniżmi postulati jinkludu wkoll żieda fl-istatus ta 'ossidant li jippromwovi t-tqassim NO [38,39]. Għalhekk, il-mekkaniżmi deskritti hawn fuq jistgħu jikkontribwixxu għall-effett vażodilatorju ta' 3-HPAA (Figura 8), u l-effetti vaskulari protettivi potenzjali tiegħu. Importanti, din tista' tkun ir-raġuni għad-differenzi kbar bejn sensittività għolja ħafna ta' SHR għal effetti vażodilatorji tal-HPAA u s-sensittività baxxa ta' bastimenti koronarji b'saħħithom minn qlub tal-ħnieżer, għalkemm din it-teorija trid tiġi kkonfermata fi studji addizzjonali.

Jekk dan huwa minnu, tqum il-kwistjoni ta' 3-NOsintesi indotta mill-HPAA. Il-valur pKa ta' 3-HPAA huwa 4, li jfisser li taħt pH fiżjoloġiku, is-sustanza hija l-aktar jonizzata. Dan ifixkel it-trasport passiv transmembrana; madankollu, il-preżenza ta' sistema ta' trasport ma ġietx verifikata u ma tistax tiġi eskluża. L-attivazzjoni ta 'eNOS ħafna drabi hija attivata minn żieda fil-Ca2t ċitosolika. Fl-esperimenti tagħna, 3-vażodilatazzjoni tal-HPAA ma kinitx dipendenti fuq l-attività tal-kanali endoteljali IKCa u SKCa. Billi dawn iż-żewġ kanali huma sensittivi għal Ca2 plus [40, iż-żieda preċedenti fil-livelli ċitoplasmatiċi ta' Ca2 plus mhix probabbli. Għaldaqstant, ir-riċetturi M endoteljali, li huma GPCRs akkoppjati mat-tieni messengers'DAG plus IP,/PKC flimkien ma cytosolic Ca2 plus żieda, ma kinux involuti, peress li l-imblokk tagħhom mill-atropina ma mmodifikax il-vasodilatazzjoni kkawżata minn 3-HPAA . Din l-osservazzjoni, flimkien mal-fatt li ma seħħet l-ebda tibdil fir-rata tal-qalb tal-firien, tissuġġerixxi li attività kolinomimetika diretta għal 3-HPAA hija improbabbli. Ta 'min jinnota, hemm omoloġija kbira fir-riċetturi muskariniċi deskritti fost il-mammiferi: M1 sa Ms fil-firien, u M1 sa M fil-ħnieżer, urew omoloġija akbar minn 90 fil-mija mas-sekwenzi tal-amino acid uman ta' dawn ir-riċetturi [41]. L-aħħar iżda mhux l-inqas, minbarra NO, il-vasodilatazzjoni endoteljali tista 'tkun medjata wkoll minn prodotti endoteljali oħra, fosthom medjatur minn prostacyclin cyclooxygenase-pathway (PGI2). Dan mhux probabbli fil-każ ta' 3-HPAA minħabba li l-preżenza ta' indomethacin, imblokkatur ta' cyclooxygenase, ma kellha l-ebda effett.

Preċedentement, studjajna metabolit koloniku importanti ieħor, DHPA, fuq l-aorta tal-firien ex vivo. L-effett vażodilatorju tiegħu kien ukoll parzjalment dipendenti fuq l-endotelju, iżda bl-involviment ta 'IKc.channels endoteljali u COX, u għalhekk dipendenti fuq il-kejbils [15]. Dan jimplika li l-metaboliti tal-kolon vażodilatorji tal-flavonojdi jistgħu jaġixxu permezz ta' mekkaniżmi ta' azzjoni differenti. F'kundizzjonijiet reali, il-preżenza ta 'mekkaniżmi differenti u l-interazzjoni ta' diversi metaboliti tal-kolon jistgħu jiffaċilitaw il-vażodilatazzjoni. Din l-ipoteżi hija skond l-istudju in vivo tagħna dwar taħlitiet ta 'metaboliti tal-kolon [42]. Interessanti, xi studji wrew li l-flavonoid ġenitur, quercetin, huwa wkoll vażoattiv. Jattiva l-eNOS, u din l-azzjoni hija medjata minn żieda fil-Ca2 ċitosoliku, li jattiva wara l-kanali K attivati ​​minn Ca2 plus, prinċipalment SKca, u tikkawża iperpolarizzazzjoni taċ-ċelloli endoteljali[43,44]. Quercetin, għalhekk, taġixxi b'mod differenti. Madankollu, il-bijodisponibilità tal-ġeniturquercetinhuwa baxx [45,46] u, għalhekk, l-impatt dirett tiegħu fuq il-vażodilatazzjoni probabbilment mhuwiex kruċjali.

Ir-riċerka ppubblikata f'dan id-dokument għandha bosta limitazzjonijiet. Pereżempju, l-arterja koronarja tal-ħnieżer mhix bastiment ta 'reżistenza, filwaqt li l-effett ta' tnaqqis tal-pressjoni tad-demm arterjali x'aktarx assoċjat mad-dilatazzjoni tal-bastimenti tar-reżistenza. Amministrazzjoni iv ta’ bolus wieħed jew saħansitra infużjoni iv bil-mod ma jimitax xenarju ta’ esponiment reali li fih il-bnedmin jibilgħu dożi multipli ta’ flavonoids, prinċipalment fil-forma ta’glikosidi, matul il-ġurnata. Għalhekk, il-profil tal-plażma tal-metaboliti jista' jvarja. Importanti, il-flavonoids inġeriti huma metabolizzati mhux f'wieħed iżda f'taħlita ta 'metaboliti. Ħafna minnhom jistgħu jkunu vażoattivi u l-interazzjoni bejniethom tinfluwenza l-effett finali. Barra minn hekk, applikazzjoni iv ma tippermettix valutazzjoni tar-rwol tal-mikrobijota intestinali u l-varjabbiltà fil-produzzjoni ta' 3-HPAA u metaboliti oħra minn flavonoids ġenituri. Studji futuri għandhom jippruvaw jindirizzaw dawn il-kwistjonijiet biex jifhmu aħjar il-bijoattivitajiet u l-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' 3-HPAA fis-sistema kardjovaskulari, inkluż ir-rwol possibbli ta 'NO.

5. Konklużjonijiet

Id-dejta pprovdiet evidenza qawwija li l-flavonojdimetabolit, 3-HPAA, iffurmat mill-mikrobijota tal-imsaren tal-bniedem, huwa vażoattiv u jnaqqas il-pressjoni tad-demm. Barra minn hekk, ir-riżultati jissuġġerixxu li tnaqqis fil-pressjoni tad-demm jista 'jinkiseb f'konċentrazzjonijiet li jistgħu jintlaħqu. Flimkien ma 'dawn is-sejbiet, urejna li l-effett ipotensiv ma kienx ir-riżultat ta' azzjoni diretta fuq il-qalb iżda kien aktar probabbli bbażat fuq il-vaskulari. Fl-aħħar nett, il-vażodilatazzjoni indotta mill-HPAA kienet, tal-inqas parzjalment, medjata minn endotelju, fejn l-effetti dipendenti fuq l-NO jista' jkollhom rwol.

Materjali Supplimentari: L-informazzjoni ta' appoġġ li ġejja tista' titniżżel minn: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Figura S1.Bidliet fil-pressjoni tad-demm medja wara l-għoti b'bolus iv ta' 3-HPAA. Figura S2. Bidliet fir-rata tal-qalb wara l-għoti bolus iv ta' 3-HPAA.Figura S3. Effett ta' 3-infużjonijiet HPAA (0.05,0.25,1 u 5 mg.kg-1min{-1) fuq pressjoni sistolika, dijastolika u medja tad-demm fi firien ipertensivi spontanjament. Figura S4. Effett ta' infużjonijiet ta' 3-HPAA (0.05, 0.25,1 u 5 mg.kg{-1.min-l) fuq ir-rata tal-qalb fi firien ipertensivi spontanjament.

Referenzi

1. Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa. Disponibbli onlajn: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (aċċessat fl-10 ta' Novembru 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Lura, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. Linji Gwida tal-ESC tal-2021 dwar il-prevenzjoni tal-mard kardjovaskulari fil-prattika klinika: Żviluppati mit-Task Force għall-prevenzjoni tal-mard kardjovaskulari fil-prattika klinika b'rappreżentanti tas-Soċjetà Ewropea tal-Kardjoloġija u 12-il soċjetà medika bil-kontribut speċjali tal-Assoċjazzjoni Ewropea tal-Kardjoloġija Preventiva (EAPC). Eur. Qalb J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Riskju residwu tal-ħajja għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja f'nisa u rġiel ta' età medja: L-Istudju tal-Qalb ta 'Framingham. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Assoċjazzjoni ta 'Livell ta' Pressjoni tad-Demm Sistolika Normali b'Mard Kardjovaskulari fin-Nuqqas ta 'Fatturi ta' Riskju. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Tiżvela l-kumplessitajiet tal-kanali tal-joni tal-muskoli lixxi vaskulari: Irfinar tal-attività minn subunitajiet anċillari. Pharmacol. Ther. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Reviżjoni Sistematika dwar il-Konsum tal-Polifenol u r-Riżultati tas-Saħħa: Hemm Evidenza Biżżejjed biex Tiddefinixxi Disinn tad-dieta Rik fil-Polyphenol li Jippromwovi s-Saħħa? Nutrijenti 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoids: Ħarsa ġenerali. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. L-effetti kardjovaskulari tal-flavonoids mhumiex ikkawżati biss minn attività antiossidanti diretta. Free Radic. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Ir-rwol tal-metaboliżmu (u l-mikrobijoma) fid-definizzjoni tal-effikaċja klinika tal-flavonoids tad-dieta. Em. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Il-Bijodisponibilità, it-Trasport, u l-Bijoattività ta 'Flavonoids tad-dieta: Reviżjoni minn Perspettiva Storika. Kompr. Dun Ikel Sci. Ikel Saf. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, HPV Flavonoid bijodisponibilità, u tentattivi għat-titjib tal-bijodisponibilità. Nutrijenti 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Metaboliżmu ta 'myricetin u komposti relatati fil-far. Formazzjoni ta' metaboliti in vivo u mill-mikroflora intestinali in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Atti, F.; Jones, FT; Murray, CW Id-destin metaboliku ta 'rutin u quercetin fil-ġisem tal-annimali. J. Biol. Chem. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Il-metabolit flavonojdi 3-(3- hydroxyphenyl)propionic acid iffurmat minn mikroflora umana jnaqqas il-pressjoni tad-demm arterjali fil-firien. Mol. Nutr. Ikel Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Żewġ metaboliti flavonojdi, 3,4-aċidu dihydroxyphenylacetic, u 4-methyl catechol, jirrilassaw l-arterji ex vivo u jnaqqsu l-pressjoni tad-demm in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Procyanidin Dimers Huma Metabolizzati mill-Mikrobijota tal-Bniedem b'2-(3,4-Dihydroxyphenyl)acetic Acid u 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)- - valerolactone bħala l-Metaboliti Maġġuri. J. Agri. Chem tal-Ikel. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Identifikazzjoni u kwantifikazzjoni ta 'plażma ġdida derivata mill-cranberry u (poli)fenoli urinarji. Arch. Biochem. Biophys. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Profiling ta 'Metaboliti Fenoliċi f'Ħmieġ minn Nisa Menopawża wara Supplimentazzjoni ta' Isoflflavone fit-Tul. J. Agri. Chem tal-Ikel. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Chlorogenic acid, quercetin-3-rutinoside, u black tea phenols huma metabolizzati b'mod estensiv fil-bnedmin. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morelló, J.-R.; Motilva, M.-J. Mogħdijiet metaboliċi tal-metaboliżmu tal-kolon ta 'procyanidins (monomeri u dimeri) u alkalojdi. Chem tal-Ikel. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Metaboliżmu tal-kolon ta 'polifenoli tad-dieta: Influwenza tal-istruttura fuq prodotti ta' fermentazzjoni mikrobjali. Free Radic. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Mogħdijiet metaboliċi tal-metaboliżmu tal-kolon ta 'flavonoids (flavonols, flavones, u flavanones) u aċidi fenoliċi. Chem tal-Ikel. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, Differenzi Interindividwali IMCM fil-Konverżjoni Mikrobjali intestinali tal-Bniedem ta '(-)-Epicatechin għal Komposti Fenoliċi Bijoattivi. J. Agri. Chem tal-Ikel. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]