IT-TIENI PARTI Phenylethanol Glycosides Ipproteġi l-Ipertrofija Mijokardijaka Indotta minn Kostrizzjoni Aortika Addominali Via ECE 1 Inibizzjoni tad-Demethylation U PI3K PKB ENOS Pathway Enhancement

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn għall-ewwel Parti

Fi studju preċedenti, sibna li d-demetilazzjoni ECE-1 ħadmet fuq l-ipertensjoni u jista' jkollha effetti fuq il-produzzjoni ta' ET-1 [13]. Għaldaqstant, ħsibna jekk CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)jaffettwa l-livell ta' demetilazzjoni tal-ECE-1. Kif muri fil-Figura 7, meta mqabbel mal-grupp sham, il-livell ta 'metilazzjoni tal-ECE-1 fit-tessut mijokardijaku żdied b'mod sinifikanti fil-grupp AAC. Fl-istess ħin, tnaqqset b'mod sinifikanti fil-gruppi ta 'AC 125, 250, u 500 mg/kg meta mqabbla mal-grupp AAC. -e livell ta' demethylation tal-ġene ECE-1 fil-grupp AC 125 mg/kg kien ogħla b'mod sinifikanti minn dak fil-grupp AV; ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-grupp ta 'AC 125 mg/kg, iżda nstabet tnaqqis sinifikanti fil-grupp ta' AC 500 mg/kg meta mqabbel mal-grupp AV.

3.7. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)Naqqas l-Espressjoni tal-ECE-1 fit-Tessut Mijokardijaku tal-Firien wara l-AAC.

Biex nifhmu aktar l-effett tal-metilazzjoni ECE-1, skoprejna l-espressjoni ta 'mRNA, proteina, u immunoistokimika ta' ECE-1 fit-tessut mijokardijaku. Kif muri fil-Figura 8, meta mqabbel mal-grupp sham, il-livelli ta 'espressjoni relattiva ta' ECE-1 mRNA, livelli ta 'espressjoni relattiva ta' proteina, u l-erja medja ta 'immunoistokimika mijokardijaka tnaqqsu b'mod sinifikanti fil-grupp AAC. Figura 8(c) turi li meta mqabbla mal-grupp AAC, il-livelli ta' espressjoni relattiva ta' ECE-1 mRNA tnaqqsu b'mod sinifikanti fil-gruppi ta' AC 250 u 500 mg/kg; meta mqabbla mal-grupp AV, kienu ogħla b'mod sinifikanti fil-gruppi ta' AC 125 u 250 mg/kg iżda ma kinux differenti b'mod sinifikanti fil-grupp ta' AC 500 mg/kg. Sadanittant, kif jidher fil-Figuri 8(a) u 8(b), meta mqabbla mal-grupp AAC, il-livelli ta' espressjoni relattiva tal-proteina ECE-1 naqsu b'mod sinifikanti fil-grupp AC 250 u 500 mg/kg; madankollu, ma kinux differenti b'mod sinifikanti fil-grupp ta' AC 250 u 500 mg/kg meta mqabbla ma' dawk fil-grupp AV. Il-Figuri 8(d) u ​​8(e) jindikaw li, meta mqabbla mal-grupp AAC, iż-żona ta' espressjoni ta' ECE-1 fit-tessut mijokardijaku tal-firien tnaqqset b'mod sinifikanti fil-grupp ta' AC 125, 250, u 500 mg/kg ; madankollu, meta mqabbel mal-grupp AV, kien ogħla b'mod sinifikanti fil-gruppi ta' AC 125 u 250 mg/kg u ma wera l-ebda differenza sinifikanti fil-gruppi ta' AC500 mg/kg.

3.8. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)Naqqas il-Livell ET-1 tal-Plażma fil-Firien wara AAC.

Aħna kejlu wkoll il-livelli ta 'ET-1 fil-plażma fil-firien permezz ta' ELISA, kif muri fil-Figura 9, meta mqabbla mal-grupp sham, il-livelli fil-plażma ta 'ET-1 fil-grupp AAC żdiedu b'mod sinifikanti. Sadanittant, il-livelli fil-plażma ta 'ET-1 urew xejra axxendenti fil-grupp ta' AC 125 mg/kg iżda ma indikaw l-ebda differenza sinifikanti fil-gruppi ta 'AC 250 u 500 mg/kg meta mqabbla ma' dawk fil-grupp AV. 3.9. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)Żiedet l-Espressjoni tal-Pathway PI3K/PKB/eNOS fil-Firien wara AAC. PI3K/PKB/eNOS hija mogħdija importanti fil-proċess ta' ipertrofija mijokardijaka u għandha konnessjoni importanti ma' ET-1 [14–16]. -għalhekk, skoprejna aktar il-livelli ta 'espressjoni tal-proteini tal-mogħdija PI3K/ PKB/eNOS fit-tessut mijokardijaku tal-firien. Kif muri fil-Figura 10, meta mqabbel mal-grupp sham, il-qariblivelli ta 'espressjoni ta' proteini p-PI3K, p-PKB, u p-eNOS fil-grupp AAC tnaqqsu b'mod sinifikanti; madankollu meta mqabbel mal-grupp AAC, il-livelli ta 'espressjoni relattiva ta' p-PI3K żdiedu b'mod sinifikanti fil-gruppi ta 'AC 250 u 500 mg/kg. Fl-istess ħin, il-livelli ta 'espressjoni relattivi wrew xejra dixxendenti fil-grupp ta' AC 125 mg/kg u ma wrew l-ebda differenza sinifikanti fil-gruppi ta 'AC 250 u 500 mg/kg meta mqabbla ma' dawk fil-grupp AV. Kif muri fil-Figura 10(b), meta mqabbel mal-grupp AAC, il-livelli ta 'espressjoni relattiva ta' p-PKB żdiedu b'mod sinifikanti fil-grupp AC 250 u 500 mg/kg. Sadanittant, kienu aktar baxxi b'mod sinifikanti fil-grupp ta 'AC 125 mg/kg u ma kinux differenti b'mod sinifikanti fil-gruppi ta' AC 250 u 500 mg/kg meta mqabbla ma 'dawk fil-grupp AV. Kif muri fil-Figura 10(c), meta mqabbel mal-grupp AAC, il-livelli ta 'espressjoni relattiva ta' p-eNOS żdiedu b'mod sinifikanti fil-gruppi ta 'AC 125, 250, u 500 mg/kg; madankollu, meta mqabbla mal-grupp AV, il-livelli ta 'espressjoni relattivi ppreżentaw xejra 'l isfel b'mod sinifikanti fil-gruppi ta' AC 125 u 250 mg/kg iżda ma wrew l-ebda differenza sinifikanti fil-grupp ta 'AC 500 mg/kg.

BENEFIĊĊJU TA' CISTANCHE

4. Diskussjoni

Meta mqabbla ma' pazjenti bi pressjoni għolja, dawk bi pressjoni għolja u ipertrofija tal-qalb għandhom probabbiltà ta' infart mijokardijaku akut, insuffiċjenza tal-qalb kronika, u anke mewt kardijaka f'daqqa, li taffettwa serjament it-trattament u l-pronjosi ta' pressjoni għolja [23, 24] . Taħt ċirkostanzi bħal dawn, it-trattament ta 'pressjoni għolja m'għandux ikun limitat għall-kontroll tal-pressjoni tad-demm. Għaldaqstant, it-treġġigħ lura tal-ipertrofija tal-qalb, bħala l-fattur ewlieni, jistħoqqlu wkoll tħassib kbir. F'pazjenti b'ipertrofija kardijaka, is-sintesi tal-proteini tal-kardjomijoċiti tiżdied fin-numru, titkabbar fid-daqs, titħaxxen fil-ħitan taċ-ċelluli, flimkien ma 'l-okkorrenza ta' aktar sarcomere, proliferazzjoni ta 'fifibroblast interstizjali, u proliferazzjoni tal-kollaġen kardijaku. Fl-istess ħin, l-espressjoni ta 'markaturi ta' ipertrofija kardijaka, bħal ANP, BNP, u -MHC mRNA, tiżdied ukoll [25-27]. Bħala mediċina tradizzjonali Ċiniża għat-trattament ta 'infertilità femminili u impotenza maskili, iz-zokk ta'Cistanche tubulosakien irreġistrat għall-ewwel darba fil-Materia Medica ta' Shen Nong f'ca. 100 QK u bħalissa huwa użat ħafna bħala tip ta 'ikel tajjeb għas-saħħa fiż-żona tal-Asja tax-Xlokk [28]. Fis-snin riċenti,Cistanche tubulosaġibed l-attenzjoni tal-komunità medika minħabba l-attività bijoloġika sinifikanti tagħha. Bħala herb tradizzjonali kontra l-għeja, mhux bissCistanche tubulosagħandu l-funzjoni ta 'protezzjoni tal-muskoli, iżda wkoll l-estratt tiegħu jista' jtejjeb il-ħażna tal-ATP u jnaqqas il-ħsara fil-muskoli wara l-eżerċizzju fil-firien [29]. Skont ir-riżultati tal-esperimenti ex vivo, Cistanche tubulosa għandha wkoll effett protettiv kontra t-tossiċità tal-muskoli indotta minn statin bl-għajnuna tal-mogħdija tal-caspase [30]. Barra minn hekk, ir-riċerkaturi studjaw l-effetti farmakoloġiċi ta 'Cistanche tubulosa fil-protezzjoni ta' aspetti kardjovaskulari u aspetti oħra u sabu liCistanche tubulosajista 'jinibixxi ż-żieda tal-glukożju fid-demm waqt is-sawm u l-glukożju fid-demm postprandjali, itejjeb ir-reżistenza għall-insulina, u jtejjeb id-dislipidemija, kif ukoll jinibixxi telf ta' piż fil-ġrieden db/db [31].

Estratt ta' Cistanche tubulosa

Studji preċedenti wrew li CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)jista 'jnaqqas il-ħsara tar-radikali ħielsa lill-membrana mitokondrijali mijokardijaka u l-omentum tal-plażma, inaqqas il-kontenut ta' malondialdehyde, inaqqas il-ħsara ultrastrutturali mijokardijaka, iżid l-attività tal-enzimi antiossidanti mitokardijaċi mitokondrijali, inaqqas id-daqs tal-infart mijokardijaku, itejjeb l-attività tal-fosfokreatina fit-tessut mijokardijaku, u jkollu a protettiv. effett fuq il-mijokardju iskemiku [9, 10, 32]. Aħna immiraw li nesploraw l-effetti tas-CPhGs fuq l-ipertrofija tal-qalb indotta minn tagħbija żejda tal-pressjoni. F'dan l-istudju, instab li CPhGs naqsu LVPWT, LVED, HWI, AMC, u l-livelli tal-ġeni tal-ipertrofija kardijaka (jiġifieri, ANP, BNP, u -MHC), żiedu EF u FS, inibixxew ipertrofija kardijaka, u tejbu l-funzjoni kardijaka fil-firien . Barra minn hekk, l-infjammazzjoni hija waħda mill-fenotipi ewlenin fil-patoġenesi tal-ipertrofija tal-qalb [33]. Xi studjużi kienu sabu li t-tħassir ta' IL-6 jista' jnaqqas l-ipertrofija u disfunzjoni tal-ventrikulari tax-xellug ikkawżati minn tagħbija żejda tal-pressjoni [34]. U sibna li CPhGs setgħu mhux biss inaqqsu l-livell ta' IL-6 fil-plażma tal-firien wara l-AAC iżda wkoll inaqqsu proinflammatorji oħra, bħal COX-1, IL-1, u TNF- . Barra minn hekk, is-CPhGs jistgħu wkoll inaqqsu l-proteina COX-2 u HMGB-1 relatata mal-infjammazzjoni. -e l-effetti tas-CPhGs kienu dipendenti fuq id-doża b'żieda fid-dożi tad-droga. Barra minn hekk, ta 'min isemmi li d-doża għolja tal-grupp CPhGs kellha effett protettiv sinifikanti fuq firien ipertrofiċi, simili għall-effett tal-grupp pożittiv valsartan. -għalhekk, CPhGs jista 'jkun aġent farmakoloġiku potenzjali biex jinibixxi l-ipertrofija tal-qalb indotta minn tagħbija żejda tal-pressjoni. Il-metilazzjoni tad-DNA tirreferi għal proċess ta 'modifika tal-metilazzjoni tad-DNA molekulari li fih S-adenosyl-L-methionine jaġixxi bħala donatur tal-metil biex jikseb grupp tal-metil permezz ta' rbit kovalenti taħt il-katalisi tad-DNA methyltransferases [35]. Huwa magħruf sew li ET-1 huwa l-iktar vażokostrittur qawwi u jista 'jikstrinġi b'mod qawwi l-arterji medullari u medullari, li jirriżulta f'natriureżi mnaqqsa u żieda fil-pressjoni tad-demm [36–38]. Billi hija l-enzima ewlenija fil-pass finali tal-produzzjoni tal-endotelina, ECE- 1 mhux biss teżisti flimkien mal-ET-1 f'mard kardjovaskulari iżda tista' wkoll tirregola l-produzzjoni tal-ET-1. -us, ECE-1 jista' jkun pjuttost essenzjali għall-iżvilupp u l-progressjoni tal-marda [39]. F'esperimenti in vitro fuq ċelluli endoteljali vaskulari, il-metilazzjoni tal-gżira CpG fir-reġjun promotur ECE-1c inaqqas l-attività tat-traskrizzjoni tagħha, li tirriżulta f'espressjoni mnaqqsa ta 'ECE-1c, li tkompli twassal għal tnaqqis fil-produzzjoni ta' ET -1 u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm in vivo, u din il-linja ta' bidliet tissuġġerixxi li l-metilazzjoni tal-ECE-1 tista' tkun involuta fil-patoloġija tal-ipertensjoni [40, 41]. Fl-istudju preċedenti tagħna, sibna wkoll żieda fid-demetilazzjoni tal-ECE-1 f'pazjenti bi pressjoni għolja [35]. -e riżultati tal-istudju preżenti wrew li CPhGs naqqsu b'mod sinifikanti d-demetilazzjoni tal-ECE-1, naqqsu l-espressjoni tal-mRNA u tal-proteini tal-ECE-1, u naqqsu l-livelli tal-ET-1 fil-plażma fil-mijokardju tal-firien b'tagħbija żejda ta' pressjoni -ipertrofija kardijaka indotta wara AAC. Ma ġiex iċċarat jekk is-CPhGs jaffettwawx il-livelli ta' demetilazzjoni tal-ECE-1 u jekk jipproteġux kontra l-ipertrofija tal-qalb fil-firien. PI3K huwa l-mogħdija finali għall-ipertrofija tal-kardjomijoċiti minn tip kontrattili għal tip ipertrofiku [42]. Iż-żewġ isoformi ta 'PI3K jistgħu jkunu involuti fl-ipertrofija tal-kardjomijoċiti, li fiha Pll0 huwa involut f'ipertrofija fiżjoloġika, filwaqt li p110c huwa involut f'ipertrofija patoloġika. P110, meta knocked out fil-ġrieden, jista 'jipproteġi kontra stimoli patoloġiċi kardjomijopatiċi u għandu rwol kruċjali fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-ipertrofija tal-kardjomijoċiti [43]. PKB huwa ċentrali għal din il-mogħdija tas-sinjalar. L-attivazzjoni tagħha tista' timmodula l-funzjoni molekulari billi tattiva jew tinibixxi effetti jew molekuli downstream permezz tal-fosforilazzjoni [44]. PI3K/PKB huwa wkoll passaġġ ta' sinjalar ewlieni wara ET-1, u studji wrew li ET-1 jista' b'mod indipendenti jinduċi reżistenza tal-fifibroblast għall-apoptożi permezz tal-attivazzjoni tas-sinjalar PI3K/PKB [45].

Suppliment ta 'Cistanche tubulosa

Studji oħra wrew li ET-1 jista' jirregola l-attività ta' eNOS u r-rilaxx ta' NO permezz tar-riċettur tal-endothelin B1 [46]. Bħala vażodilatatur importanti, NO jista' jantagonizza l-effetti vażokostrittivi ta' ET-1 minn livelli multipli u jżomm funzjoni kardjovaskulari normali [47]. F'dan l-istudju, id-doża tan-nofs u għolja CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)gruppi wrew żieda sinifikanti f'p-PI3K, p-PKB, u p-ENOS. Madankollu, il-grupp CPhGs b'doża għolja kellu l-istess effett bħall-grupp AV, li wera aktar li CPhGs setgħu jinibixxu l-ipertrofija tal-qalb fil-firien wara AAC billi jattivaw il-mogħdija tas-sinjalar PI3K/PKB/eNOS. Studji oħra sabu wkoll rabta bejn il-mogħdija PI3K/PKB u r-risponsi infjammatorji [48, 49]. Zou u riċerkaturi oħra rrappurtaw li fl-ażma, ġeni relatati mal-Brahman għandhom rwol essenzjali fiż-żamma tal-infjammazzjoni tal-passaġġ tal-arja u li jaffettwaw il-mogħdija PI3K/Akt/mTOR [50]. Barra minn hekk, CPhGs naqqsu wkoll l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-infjammazzjoni fit-tessut mijokardijaku. -eefore, aħna spekulat li CPhGs jistgħu attenwaw ir-rispons inflflammatory fil-firien mgħobbija żżejjed bl-istress billi jżidu l-passaġġ ta 'sinjalazzjoni PI3K/PKB/eNOS. B'mod ġenerali, l-istudju tagħna huwa l-ewwel wieħed li juri l-effett protettiv tas-CPhGs fuq l-ipertrofija kardijaka kkaġunata minn tagħbija żejda tal-pressjoni fil-firien wara l-AAC, li jista' jkun relatat mar-rwol li għandhom CPhGs fit-tnaqqis effettiv tal-livell ta' demetilazzjoni tal-ECE-1 u t-titjib. il-mogħdija PI3K/PKB. -Is-sejba tipprovdi idea ġdida għar-riċerka klinika ta 'ipertrofija ta' pressjoni għolja u l-iżvilupp ta 'mediċini terapewtiċi ġodda biex jipprevjenu, jikkontrollaw u jreġġgħu lura l-ipertrofija ta' pressjoni għolja. Għalkemm għad hemm ħafna mistoqsijiet ewlenin li qed jistennew biex jiġu indirizzati, aktar fehim tal-mekkaniżmi li bihom CPhGs u PI3K/PKB jimmedjaw ir-risponsi infjammatorji jista 'jitfa' dawl ġdid fuq l-esplorazzjoni tat-trattament tal-ipertrofija tal-qalb fil-futur.

5. Konklużjonijiet

Ir-riżultati tagħna wrew li CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSIDE MINN CISTANCHE)firien ipertrofija mijokardijaka mtejba mill-AAC, li jistgħu jkunu relatati mal-inibizzjoni tad-demetilazzjoni tal-ECE-1 u t-titjib tal-PI3K/PKB/eNOS

Suppliment ta 'Cistanche tubulosa

Disponibbiltà tad-Data

Id-dejta kollha inkluża f'dan l-istudju hija disponibbli fuq talba b'kuntatt mal-awtur korrispondenti. Kunflitti ta' Interess -e l-awturi jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Kontribuzzjonijiet ta' l-Awturi

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao, u Qiong-Ling Fan ikkonċepiw u ddisinjaw l-esperimenti. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, u Shi-Lei Zhang ħadmu għall-metodoloġija. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang, u Shu Ping You analizzaw id-dejta. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, u Shi-Lei Zhang kitbu l-manuskritt. Shu-Ping You, Tao Liu, u Jun Zhao rrevedew il-manuskritt. L-awturi kollha qraw u approvaw il-manuskritt finali.

Rikonoxximenti

-Ix-xogħol kien iffinanzjat minn proġett ewlieni tal-Laboratorju Ewlenin Nazzjonali Imwaqqaf b'mod konġunt mill-Provinċjal u l-Ministeru fir-Reġjun Awtonomu Ujgur Xinjiang (SKLHIDCA-2018-3), Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (nru. 8156140127), u proġett taż-żgħażagħ tar-Riċerka tax-Xjenza Naturali fl-Istituzzjoni tal-Edukazzjoni Għolja tar-Reġjun Awtonomu Uyghur Xinjiang (XJEDU2019Y027).

Referenzi

[1] RE Katholi u DM Couri, "Ipertrofija ventrikulari tax-xellug: fattur ta 'riskju maġġuri f'pazjenti bi pressjoni għolja: aġġornament u applikazzjonijiet kliniċi prattiċi," International Journal of Hypertension, vol. 2011, Artikolu ID 495349, 10 paġni, 2011.

[2] ED Frohlich, "Ipertrofija ventrikulari tax-xellug: fattur maġġuri ta 'riskju f'pazjenti ipertensivi Iswed", American Journal of Hypertension, vol. 27, Nru. 1, pp. 1-2, 2014.

[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso, u KC Ferdinand, "Ipertrofija ventrikulari tax-xellug u tbassir tar-riskju tal-mard kardjovaskulari u riklassifikazzjoni fl-iswed u l-abjad: ir-riskju tal-aterosklerożi fl-istudju tal-komunitajiet," American Heart Ġurnal, vol. 169, Nru. 1, pp 155–161 e5, 2015.

[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., "Ir-riżoluzzjoni waqt it-trattament jew in-nuqqas ta' ipertrofija ventrikulari tax-xellug elettrokardjografika hija assoċjata ma' inċidenza mnaqqsa ta' dijabete mellitus li tibda f'pazjenti bi pressjoni għolja: l-intervent ta' losartan għat-tnaqqis tal-endpoint fl-ipertensjoni. Studju (LIFE)," Pressjoni għolja, vol. 50, Nru. 5, pp. 984–990, 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Bidliet fil-ġeometrija ventrikulari tax-xellug waqt trattament kontra l-pressjoni għolja," Riċerka Farmakoloġika, vol. 134, pp. 193–199, 2018.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Trattament ta 'kombinazzjoni ma' aġenti kontra l-pressjoni għolja jtejjeb l-effett ta 'qiliqiangxin fuq ipertrofija kardijaka kkaġunata minn tagħbija eċċessiva ta' pressjoni kronika u remodeling fil-ġrieden maskili," Ġurnal tal-Farmakoloġija Kardjovaskulari, vol. 65, Nru. 6, pp. 628–639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Cistanche tubulosa phenylethanoid glycosides induce apoptosis in Eca-109 cells via the mitochondria-dependent pathway," Ittri tal-Onkoloġija, vol. 17, Nru. 1, pp. 303–313, 2018.

[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang, u T. Liu, "Phenylethanol glycosides minn Cistanche tubulosa jrażżnu l-attivazzjoni taċ-ċelluli stellati tal-fwied u jimblokkaw il-konduzzjoni tal-mogħdijiet tas-sinjalar f'TGF- 11/smad as aġenti potenzjali kontra l-fifibrożi tal-fwied," Molecules, vol. 21, Nru. 1, p. 102, 2016.