L-Ewwel Parti Transgelin-2 f'Mjeloma Multipla: Marker Ġdid Ta' Indeboliment Renali

Astratt

Transgelin hija proteina {{0}}kDa involuta fl-organizzazzjoni ċitoskeletali u espressa fit-tessut tal-muskolu lixx. Skont studji fuq l-annimali, huwa medjatur potenzjali ta 'ħsara fil-kliewi u fibrożi, u r-rwol tiegħu fit-tumuriġenesi qed joħroġ f'varjetà ta' kanċers. L-istudju inkluda 126 pazjent ambulatorju b'majeloma multipla (MM). Il-konċentrazzjonijiet ta' transgelin-2 fis-serum ġew imkejla permezz ta' immunoassay marbut ma' enzimi. Aħna evalwajna assoċjazzjonijiet bejn il-linja bażi tat-transgelin u l-funzjoni tal-kliewi (krejatinina fis-serum, rata ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata—eGFR, markaturi urinarji ta’ ħsara tubulari: cystatin-C, lipokalin assoċjat ma’ newtrophil gelatinase-monomeru NGAL, bijomarkaturi ta’ arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli IGFBP-7 u TIMP-2) u markaturi tal-piż MM. Transgelin fis-serum tal-linja bażi ġie evalwat ukoll bħala tbassir tal-funzjoni tal-kliewi wara segwitu ta' 27 xahar mill-bidu tal-istudju. Instabu korrelazzjonijiet sinifikanti bejn transġelina fis-serum{{10}} u krejatinina fis-serum (R=0.29; p=0.001) u eGFR (R=−0.25; p=0.0{07). Transgelin ikkorrelata b'mod sinifikanti ma' katini ħfief mingħajr serum lambda (R=0.18; p=0.047) u perjostin fis-serum (R=-0.22; p=0.013; ), wara l-esklużjoni ta 'pazjenti MM smoldering. Pazjenti b'eGFR li jonqos kellhom livelli ogħla ta' transgelin (medjan ta' 106.6 kontra 83.9 ng/mL), għalkemm id-differenza kienet marġinalment sinifikanti (p=0.05). Madankollu, it-transgelin tal-linja bażi kkorrelata b'mod pożittiv mal-krejatinina fis-serum wara l-perjodu ta' segwitu (R=0.37; p <0.001) u kkorrelata b'mod negattiv ma' eGFR wara l-perjodu ta' segwitu (R=-0.33; p <0.001). Barra minn hekk, transgelin tas-serum tal-linja bażi ogħla (beta=-0.11 ± 0.05; p=0.032) mbassar b'mod sinifikanti valuri eGFR aktar baxxi wara l-perjodu ta 'segwitu, irrispettivament mil-linja bażi eGFR u t-tul ta' segwitu. L-istudju tagħna juri għall-ewwel darba li transgelin fis-serum elevat huwa assoċjat b'mod negattiv mal-filtrazzjoni glomerulari f'MM u jbassar tnaqqis fil-funzjoni renali fuq segwitu fit-tul.

Kliem ewlieni

majeloma multipla; transġelin; korriment tubulari fil-kliewi; bijomarkatur.

Ikklikkja hawn biex tikseb l-effetti ta 'Cistanche

Introduzzjoni

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 leżjoni fokali fuq immaġini ta 'reżonanza manjetika) [2]. Evidenza tal-perċentwali taċ-ċelluli tal-plażma klonali ta 'Ikbar minn jew ugwali għal 10 fil-mija fil-mudullun jew plażmaċitoma ppruvata minn bijopsija hija meħtieġa biex tiddefinixxi każ ta' MM [2]. L-involviment tal-kliewi fl-MM huwa komuni (qrib kwart tal-pazjenti) u jista' jġorr pronjosi ħażina, partikolarment jekk il-funzjoni renali ma tirkuprax [3-5]. Insuffiċjenza renali irriversibbli hija inqas frekwenti iżda tista' tkun preżenti sa 8 fil-mija tal-pazjenti [3]. Insuffiċjenza renali severa hija kundizzjoni ta 'ħsara b'riskju għoli ta' mewt bikrija u hija waħda mill-ħatja ewlenin ta 'mortalità bikrija [6,7]. Rata baxxa ta 'rispons għat-trattament u sopravivenza medjana ta' 3-4 xhur kienu osservati qabel ma tfaċċaw terapiji moderni tal-majeloma [8-10]. Ir-rispons tal-kimoterapija u s-severità tal-insuffiċjenza renali huma tbassir indipendenti tas-sopravivenza, li jenfasizza l-importanza ta 'trattament bikri u effikaċi li jimmira l-klonu taċ-ċelluli tal-plażma biex jipprevjeni ħsara renali [3]. Ir-riversibbiltà ta 'insuffiċjenza renali tista' tkun sinifikanti daqs ir-rispons għall-kimoterapija f'termini ta 'pronjosi [9], għalkemm studji reċenti wrew li anki jekk tintlaħaq treġġigħ lura, ir-riżultati huma inferjuri għal pazjenti b'funzjoni renali normali fil-linja bażi [11]. L-insuffiċjenza renali hija kkunsidrata riversibbli f'madwar 50 fil-mija tal-każijiet f'xi rapporti [8,9]. Bil-miġja ta 'mediċini ġodda (eż., inibituri tal-proteasome), il-pronjosi għal pazjenti MM b'insuffiċjenza renali tjiebet b'mod notevoli [7,11-16].

Fir-rutina klinika, il-valutazzjoni tal-laboratorju tal-funzjoni renali ġeneralment tiddependi fil-biċċa l-kbira fuq il-kejl tal-kreatinina fis-serum użat biex jiġu stmati r-rati tal-filtrazzjoni glomerulari. Madankollu, miżuri dijanjostiċi disponibbli b'mod regolari (eż. kreatinina fis-serum) huma soġġetti għal diversi twissijiet u mhux dejjem jippermettu tbassir bikri u affidabbli ta' ħsara renali li għaddejja [17]. Il-konċentrazzjonijiet tal-krejatinina fis-serum għandhom jiġu interpretati bl-għarfien ta’ fatturi li jfixklu bħal (1) azotemija prerenali, (2) rata ta’ produzzjoni dipendenti fuq karatteristiċi individwali u kliniċi, jiġifieri, età, sess, massa tal-muskoli, u użu ta’ medikazzjoni, (3) żieda tard sa 72 siegħa wara korriment, (4) "riżerva renali" kbira, u (5) mard konkomitanti (eż., sepsis, mard tal-fwied, ħela tal-muskoli). Għalhekk, il-krejatinina fis-serum tista' ma tirriflettix b'mod adegwat it-tnaqqis attwali fil-filtrazzjoni glomerulari. Bijomarkaturi ġodda li se jgħinu lill-kliniċi biex ibassru l-ħsara renali u l-iżvilupp ta 'mard kroniku tal-kliewi huma ta' interess kbir. Ir-riċerka biex jiġu identifikati medjaturi jew markaturi tal-ħsara fil-kliewi (RI) fil-kuntest speċifiku tal-majeloma hija ġġustifikata peress li tista' tgħin ukoll fl-isforzi biex jinħolqu mudelli, inklużi proċessi patofiżjoloġiċi differenti li jwasslu għal RI f'pazjenti MM (jiġifieri, tubulite vs glomerulonefrite).

Transgelin-2 (SM22), proteina li torbot l-actin ċitoskeletali involuta fid-divrenzjar taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi, osteoblasti, u adipoċiti, hija preżenti fil-fibroblasti, xi ċelluli epiteljali, ċelluli immuni (bħala l-unika waħda mill-proteini tal-familja transgelin ), ċelluli tal-mudullun jew ċelloli staminali [18]. Il-funzjoni bażika tat-transgelin-2 hija l-parteċipazzjoni fir-rimodelazzjoni taċ-ċitoskeletru permezz tal-effett tagħha fuq ir-regolazzjoni tal-actin. Barra minn hekk, transgelin huwa involut fil-proliferazzjoni u d-differenzjazzjoni taċ-ċelluli staminali mesenchymal tal-mudullun (MSC). Studji reċenti jirrappurtaw id-disregolazzjoni ta 'SM22 f'tumuri malinni differenti u jenfasizzaw ir-rwol tagħha fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-kanċer. Skont id-dejta disponibbli, minbarra r-rwol onkoġeniku tiegħu f'tumuri solidi, SM22 huwa wkoll irregolat fil-linji taċ-ċelluli tal-lewkimja u l-limfoma u jieħu sehem fl-iżvilupp tal-limfoma taċ-ċelluli B [19]. Interessanti, l-espressjoni żejda ta' transgelin-2 tista' tkun assoċjata mar-reżistenza għall-kimoterapija [20].

Barra minn hekk, it-transgelin-2 instab li kien markatur ta' fibrożi interstizjali, glomerulosklerożi, u ħsara renali [21]. Ir-regolazzjoni 'l fuq tagħha tiddependi fuq l-etjoloġija tal-marda f'diversi ċelluli (ċelluli parietali jew vixxerali glomerulari, jew interstizjali tubulari), u espressjoni elevata ġiet skoperta kemm f'korriment glomerulari kif ukoll tubulointerstizjali.

L-istudju tagħna kellu l-għan li jevalwa t-transgelin fis-serum bħala markatur potenzjali ta' indeboliment renali f'pazjenti b'MM. Aħna ipoteżijna li konċentrazzjonijiet miżjuda fis-serum ta 'transgelin jistgħu jkunu relatati ma' insuffiċjenza renali irriversibbli f'din il-marda.

Trab CistancheuEstratt ta' Cistanche

Diskussjoni

Sejbiet reċenti jissuġġerixxu li transgelin jista 'jkun attur potenzjali fil-fibrożi u markatur ta' ħsara fil-kliewi. Ġie investigat f'diversi mard tal-kliewi [22-27]. Dejta sperimentali f'mudelli ta 'annimali ta' nefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari wriet li l-espressjoni ta 'SM22 tista' tirrifletti bidliet strutturali u funzjonali wara korriment. Ir-regolazzjoni baxxa ta 'proteini podoċiti partikolari u l-espressjoni ta' transgelin jistgħu jirriflettu d-didifferenzazzjoni u t-transdifferenzjazzjoni tal-epitelju glomerulari danneġġjat [24,26]. F'mudelli ta' ħsara kronika tal-kliewi (nefrectomija 5/6) b'korriment tubulointerstizjali bikri, l-espressjoni SM22 hija osservata kmieni fil-kompartimenti peritubulari u periglomerulari. Fl-issettjar ta 'iskemija-riperfużjoni, li taffettwa prinċipalment l-epitelju tubulari, l-espressjoni SM22 kienet innutata fl-interstizju peritubulari [24]. F'mudelli ta 'nefropatija ostruttiva, fibroblasti periglomerulari ġew osservati bħala ċ-ċelloli primarji b'regolazzjoni 'l fuq ta' transgelin, b'elevazzjoni sussegwenti fil-fibroblasti interstizjali [28]. Din id-dejta turi espressjoni ta’ transgelin kemm f’ħsara glomerulari kif ukoll tubulointerstizjali, li mhix limitata għal tip ta’ ċellula waħda u tista’ titqies bħala indikatur ġenerali ta’ insult tal-kliewi. Meħuda flimkien, din id-dejta tissuġġerixxi li fiċ-ċiklu kroniku ta 'korriment, tiswija, u ċikatriċi tat-tessut tal-kliewi, transgelin jista' jkun markatur li jirrifletti dan il-proċess.

Is-sejba prinċipali ta' dan l-istudju hija r-relazzjoni bejn il-bijomarkatur ġdid transgelin-2 u l-progressjoni ta' indeboliment renali fuq osservazzjoni medjan ta' 21-xahar f'pazjenti b'MM. Transgelin tas-serum tal-linja bażi ogħla mbassar eGFR aktar baxx sa tmiem is-segwitu, irrispettivament mil-linja bażi eGFR, konċentrazzjonijiet fl-awrina ta’ markaturi ta’ ħsara tubulari (monomeru NGAL u IGFBP-7), sess, età, trattament minn qabel, rispons għat-trattament, u tul ta' osservazzjoni. Sa l-aħjar għarfien tagħna, dan huwa l-ewwel studju li jevalwa l-utilità potenzjali ta 'din il-molekula ġdida relatata ma' ħsara fil-kliewi u l-assoċjazzjonijiet tagħha ma 'indiċi stabbiliti tal-funzjoni renali f'pazjenti b'MM fi stadji differenti ta' ġestjoni. Studji preċedenti ffukaw fuq il-potenzjal onkoġeniku ta' transgelin-2 u assoċjazzjonijiet ma' trasformazzjoni MM għal lewkimja taċ-ċelluli tal-plażma (PCL) li jenfasizzaw ir-rwol tat-transgelin-2 bħala markatur ta' sopravivenza fqir [19]. Madankollu, ma stajniex nippruvaw l-assoċjazzjoni bejn il-konċentrazzjonijiet ta 'transgelin fis-serum u s-sopravivenza.

Fil-bidu tal-istudju, it-transgelin fis-serum ikkorrelata b'mod pożittiv mal-krejatinina fis-serum u b'mod negattiv mal-eGFR. Għalkemm kejlna konċentrazzjonijiet fl-awrina ta 'diversi markaturi ta' korriment tubulari, jiġifieri, monomeru NGAL, cystatin C u bijomarkaturi ta 'arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli: TIMP-2 u IGFBP-7, sibna biss korrelazzjoni sinifikanti dgħajfa bejn transgelin fis-serum. u l-awrina cystatin C. Barra minn hekk, transgelin fis-serum ikkorrelata b'mod pożittiv mal-konċentrazzjonijiet fis-serum ta 'FLC lambda (it-tip ta' FLC aktar spiss assoċjat ma 'ħsara renali f'MM). Studji ta 'każijiet fuq bijopsiji tal-kliewi f'MM jindikaw spettru eteroġenu ta' leżjonijiet fil-kliewi, b'nefropatija mitfugħa majeloma (MCN) bħala l-aktar kundizzjoni komuni [17,18]. Evidenza sperimentali tissuġġerixxi li l-FLCs għandhom rwol kruċjali fl-induzzjoni ta 'bidliet pro-infjammatorji u fibrotiċi fil-kompartiment tal-kliewi [29,30]. Livelli għoljin ta 'FLCs fis-serum huma l-bażi ta' din il-leżjoni speċifika għall-MM, li ġiet tradotta fl-utilità klinika tat-tnaqqis tal-FLCs u l-irkupru korrispondenti tal-kliewi [31]. Id-dejta tindika li s-sejbiet speċifiċi ta 'bijopsija renali huma assoċjati wkoll ma' pronjosi f'MM [32,33]. Il-formazzjoni tal-kkastja u l-fibrożi interstizjali, kif ukoll l-atrofija tubulari (IFTA), kienu relatati ħażin mal-irkupru tal-kliewi f'mudelli multivarjati inklużi l-istatus ematoloġiku u l-karatteristiċi kliniċi [33]. Il-karatteristiċi tal-istopatoloġija (inkluż IFTA) ġew studjati qabel flimkien ma 'varjabbli kliniċi f'mudelli li jbassru insuffiċjenza tal-kliewi [34]. Ġie enfasizzat li l-evalwazzjoni klinika inizjali ma tikkorrispondix sew mal-patoloġija sottostanti, li tenfasizza l-importanza ta 'bijopsija tal-kliewi u bijomarkaturi affidabbli li jistgħu jgħinu biex tiġi lokalizzata (eż., korriment fit-tubuli prossimali, korriment tubulointerstizjali) u jiddefinixxu l-leżjoni. L-identifikazzjoni ta' markaturi ġodda li jistgħu jirriflettu l-iżvilupp tan-newropatoloġija hija ta' interess kbir, peress li tista' tiffaċilita d-dijanjosi bikrija u tista' tiggwida l-għażla tat-trattament. Idealment, l-iżvilupp ta 'strumenti mhux invażivi, speċifiċi għal leżjonijiet distinti tal-kliewi, jista' jappoġġja deċiżjonijiet ta 'trattament u stratifikazzjoni tar-riskju fil-futur.

Id-dijanjosi ta 'MM hija bbażata fuq analiżi ematoloġika, prinċipalment bijopsija tal-mudullun. Fil-prattika klinika, il-bijopsija tal-kliewi mhijiex proċedura obbligatorja għall-għażla tal-kors ta 'trattament xieraq. Meta wieħed iqis l-invażività tal-bijopsija tal-kliewi, markaturi potenzjali ta' ħsara fil-kliewi jistgħu jkunu soluzzjoni favorevoli għal pazjenti b'MM. Madankollu, is-sejba ewlenija tagħna kienet l-assoċjazzjoni bejn it-transgelin fis-serum tal-linja bażi u l-eGFR finali, li turi li l-konċentrazzjonijiet ta 'transgelin li jiċċirkolaw ibassru insuffiċjenza tal-kliewi irriversibbli fit-tul f'pazjenti b'MM.

Fil-pazjenti tagħna b'MM, it-transgelin fis-serum kien ogħla b'mod sinifikanti, meta mqabbel ma 'kontrolli b'saħħithom. Osservajna wkoll livelli ogħla ta' transgelin fl-irġiel b'MM, meta mqabbla man-nisa. Id-differenza relatata mas-sess ma setgħetx tiġi attribwita għal differenzi fl-istadju MM, funzjoni tal-kliewi, jew trattament peress li dawn ma kinux differenti bejn l-irġiel u n-nisa (dejta mhux murija). Differenzi relatati mas-sess fit-transgelin li jiċċirkola, madankollu, ġew irrappurtati minn oħrajn. L-analiżi proteomika tal-plażma umana ppubblikata minn Silliman et al. [35] żvelat konċentrazzjonijiet ta' transgelin 14-darbiet ogħla fl-irġiel milli fin-nisa. Studji fuq l-annimali rrappurtaw ukoll differenzi relatati mas-sess fl-espressjoni tat-transgelin [36]. Interessanti, fil-grupp ta 'kontroll tagħna livelli ta' trangelin kienu ogħla fin-nisa. Ma nafux ir-raġunijiet għal differenzi relatati mas-sess fil-konċentrazzjonijiet ta 'transgelin li jiċċirkolaw, u aktar studji huma meħtieġa biex jiżvelaw il-kawżi sottostanti.

Cistanche tubulosa

Transgelin huwa involut fl-organizzazzjoni ċitoskeletali u l-kuntrattilità [37] u huwa espress fiċ-ċelloli tal-muskoli lixxi [38,39]. Din il-proteina li torbot l-actin hija wkoll taħt skrutinju rigward il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer, l-invażjoni u l-metastasi. Actin huwa element ċentrali taċ-ċitoskeletru li huwa involut f'varjetà ta 'funzjonijiet, filwaqt li d-diżorganizzazzjoni u l-arranġament mill-ġdid tiegħu huma involuti fil-patoloġija tal-kanċer. Hemm tliet tipi ta 'proteini transgelin (tipi 1, 2, u 3). It-Tip 2 huwa abbundanti fiċ-ċelloli tal-muskoli lixxi u inizjalment kien deskritt bħala SM22. L-espressjoni ta' transgelin-2 hija regolata 'l fuq f'diversi kanċers bit-tbajja' tagħha tkun ogħla fiċ-ċelloli tat-tumur aktar milli fl-istroma tat-tumur. Barra minn hekk, it-transgelin-2 hija involuta fil-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli staminali mesenkimali tal-mudullun (MSC). Diversi studji wrew upregulation tat-transgelin fil-linji taċ-ċelluli tal-lewkimja u l-limfoma. Għalkemm l-espressjoni żejda ta' transgelin-2 ġiet assoċjata mar-reżistenza għall-kimoterapija, il-mekkaniżmu preċiż mhuwiex magħruf. Skont studji preċedenti, il-ġene stramba-2 espress żżejjed instab f'ċelloli tal-koriokarċinoma umana reżistenti għall-methotrexate u ċelloli tal-kanċer tas-sider tal-bniedem reżistenti għal paclitaxel [20]. L-espressjoni żejda ta' transgelin-2 ġiet ukoll marbuta ma' pronjosi ħażina, u transgelin-2 ġiet proposta bħala mira potenzjali ta' trattament minħabba r-restrizzjoni tagħha fuq iċ-ċelloli tat-tumur (kuntrarju għat-tip ta' transgelin-1) [40 ].

L-aktar reġimen ta 'tliet mediċini popolari użat fit-trattament MM jikkonsisti f'inibitur tal-proteasome-bortezomib, u mediċini immunomodulatorji-lenalidomide u dexamethasone. F'każ ta' rikaduta jew MM refrattorju, jintużaw antikorpi li jimmiraw lejn iċ-ċelloli tal-majeloma (eż. daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolin), inibituri tal-esportazzjoni nukleari (selinexor) jew inibituri ta' histone deacetylase (panobinostat). Waħda mill-aktar mediċini importanti li jibdlu l-logħob f'MM kienet l-inibitur tal-proteasome bortezomib, minħabba l-effetti varji tiegħu kontra l-majeloma inkluż tfixkil taċ-ċiklu taċ-ċelluli u induzzjoni ta 'apoptożi, alterazzjoni tal-mikroambjent tal-mudullun u inibizzjoni tal-fattur nukleari kappa B (NFκB ). Dan l-aġent ġdid itejjeb il-funzjoni renali u għandu jintuża speċjalment fil-grupp ta 'pazjenti b'GFRs aktar baxxi [41]. Barra minn hekk, Bolomsky et al. sabet assoċjazzjoni bejn il-livelli ta 'espressjoni tal-ġeni ta' diversi miri tad-droga immunomodulatorja fiċ-ċelloli mononukleari tal-mudullun ta 'pazjenti MM u rispons għall-kors ta' lenalidomide-dexamethasone [42]. Interessanti, livelli għoljin ta 'proteina IKAROS huma assoċjati ma' riżultati ta 'suċċess f'pazjenti MM [42]. IKAROS instab ukoll fost il-ġeni tal-muskoli lixxi fiċ-ċelloli tar-renin fil-kliewi [43].

Fl-istudju tagħna, il-pazjenti ġew ittrattati b'diversi korsijiet, l-aktar komuni inkluż lenalidomide (f'20 fil-mija tal-pazjenti). Konċentrazzjonijiet fis-serum ta 'transgelin ma kinux differenti skond il-mediċini użati. Għalkemm osservajna konċentrazzjonijiet ogħla ta 'transgelin f'pazjenti li ma rċevew l-ebda trattament MM qabel l-istudju, f'dawk ittrattati qabel ma kien hemm l-ebda assoċjazzjoni bejn transgelin fis-serum u n-numru ta' linji ta 'trattament riċevuti. Speċifikament, il-livelli ta' transgelin fis-serum ma kinux differenti bejn dawk li rċevew lenalidomide u dawk li ma kinux. Lenalidomide jimmodula komponenti differenti tas-sistema immuni b'interazzjonijiet mal-produzzjoni taċ-ċitokini permezz tar-regolazzjoni taċ-ċelluli T u taċ-ċelluli NK. Huwa assoċjat ma 'l-inibizzjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji interleukin 6 u fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF-). Barra minn hekk, lenalidomide jinibixxi ċ-ċelloli MM u l-interazzjonijiet tagħhom, li jwassal għal apoptożi [44]. Fl-istudju tagħna, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni bejn l-interleukin 6 fis-serum u l-livelli ta 'transgelin f'pazjenti MM (R=0.09; p=0.4). Meta wieħed iqis li 25 pazjent biss irċevew lenalidomide fil-bidu tal-istudju tagħna, ma nistgħux neskludu b'mod affidabbli effett dgħajjef għal moderat tal-mediċina (jew mediċini oħra kontra l-MM) fuq il-konċentrazzjonijiet ta 'transgelin fis-serum. Peress li l-espressjoni ta 'transgelin ġiet studjata biss bħala molekula espressa żżejjed fit-trasformazzjoni MM għal PCL, studji futuri għandhom jiżvelaw ir-rwol ta' transgelin fl-iżvilupp ta 'MM u kif jista' jiġi affettwat mit-trattament MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 mL/min/1.73 m2, sibna konċentrazzjonijiet tas-serum elevati b'mod stramba-2 f'dan il-grupp. Din is-sejba jista 'jkollha spjegazzjoni patofiżjoloġika. Ir-regolazzjoni 'l fuq ta' transgelin-2 ġiet assoċjata mat-tumuriġenesi u l-iżvilupp tal-kanċer u tista 'tvarja flimkien ma' l-istadju kliniku u d-daqs tat-tumur. Interessanti, diversi studji wrew livelli ogħla ta 'transgelin-2 fl-infjammazzjoni (jiġifieri, SIRS) u esploraw l-espressjoni żejda ta' SM22 fir-regolazzjoni tat-traskrizzjoni NIK u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni NF-kB proinfjammatorji bħala modulatur ta' infjammazzjoni vaskulari [20,45 ]. Dawn l-istudji jissuġġerixxu li transgelin jista 'jitqies bħala markatur anti-infjammatorju. Meta wieħed iqis ir-rwol ta 'interleukin 6 fil-patoġenesi MM bħala fattur ta' tkabbir u sopravivenza, li jinibixxi l-apoptożi fiċ-ċelloli tal-majeloma, dan jista 'jispjega wkoll ir-rwol ta' SM22 fit-tumoreġenesi. Dan jista' jappoġġa l-ipoteżi li fil-bidu tal-marda u t-tumoriġenesi, il-konċentrazzjonijiet ta' transgelin-2 huma ogħla. Madankollu, ftit rapporti wrew li t-transgelin-2 jinibixxi l-motilità taċ-ċelloli tal-kanċer billi jrażżan il-polimerizzazzjoni tal-actin. Barra minn hekk, skont id-dejta disponibbli, 2 fil-mija biss tal-pazjenti b'SMM jiżviluppaw MM. Barra minn hekk, konċentrazzjonijiet ogħla ta 'transgelin fil-pazjenti tagħna b'SMM jistgħu jkunu assoċjati mal-fatt li ma rċevew l-ebda trattament. Il-livelli ta' transgelin kienu wkoll ogħla f'pazjenti li ma rċevew l-ebda kura MM qabel l-istudju. Barra minn hekk, is-sess tal-pazjenti b'SMM jista' jkollu rwol f'konċentrazzjonijiet elevati ta' transgelin-2 peress li fil-grupp studjat il-konċentrazzjonijiet ta' transgelin kienu ogħla fl-irġiel, u SMM/pazjenti mhux ikkurati kienu l-aktar irġiel. Madankollu, peress li ma konniex kapaċi nidentifikaw rapporti preċedenti dwar transgelin f'pazjenti b'SMM, u n-numru ta 'pazjenti b'SMM fl-istudju tagħna huwa baxx ħafna, nistgħu nispekulaw biss fuq din is-sejba.

Cistanche benefiċċji

Hemm diversi limitazzjonijiet tal-istudju preżenti li jridu jiġu enfasizzati. L-ewwel, il-grupp ta 'studju huwa kampjun eteroġenu ta' pazjenti mill-klinika outpatient. Differenzi fil-karatteristiċi individwali u tal-mard jistgħu jaħbu r-relazzjoni tat-transgelin-2 mal-involviment renali. Barra minn hekk, m'hemm l-ebda analiżi standardizzata tal-laboratorju biex jitkejlu l-konċentrazzjonijiet ta 'transgelin. Għalkemm ipprovdejna l-informazzjoni dwar it-transgelin fis-serum fi grupp żgħir ta’ persuni b’saħħithom, din id-dejta trid titqies proviżorja. Transgelin-2 bilkemm ġie studjat fl-MM u l-fehim tar-rwol mekkanistiku tiegħu u l-post potenzjali tiegħu bħala markatur ta 'ħsara fil-kliewi jeħtieġ differenzjazzjoni tas-sors ewlieni ta' din il-molekula fiċ-ċirkolazzjoni. Studji sussegwenti għandhom jinvestigaw kampjuni ta 'bijopsija tal-kliewi biex jiżvelaw l-assoċjazzjoni bejn transgelin u diversi tipi ta' ħsara fil-kliewi f'MM u għandhom jivvalidaw is-sejbiet tagħna fi studju komparattiv b'involviment renali u popolazzjoni ta 'kontroll.

Referenzi

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, MP; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Piż Globali tal-Mjeloma Multipla: Analiżi Sistematika għall-Istudju tal-Piż Globali tal-Mard 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Xafra, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. Il-Grupp ta' Ħidma Internazzjonali dwar il-Mjeloma aġġorna l-kriterji għad-dijanjosi ta' majeloma multipla: Jippreżenta karatteristiċi u tbassir tar-riżultat f'94 pazjent minn istituzzjoni waħda. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Lenti, XM; Montoto, S.; Każijiet, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Insuffiċjenza Renali f'Mjeloma Multipla. Arch. Intern. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Bizzilla, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Impatt tal-età u l-valur tal-krejatinina fis-serum fuq ir-riżultat wara trapjant awtologu ta 'ċelluli staminali tad-demm għal pazjenti b'majeloma multipla. Trapjant tal-Mudullun. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Bizzilla, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Reviżjoni ta' 1027 Pazjent b'Mjeloma Multipla Dijanjostikata Ġodda. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Child, JA; Drayson, MT Mortalità bikrija wara d-dijanjosi ta 'mjeloma multipla: Analiżi ta' pazjenti daħlu fil-provi tal-kunsill tar-riċerka medika tar-Renju Unit bejn l-1980 u l-2002-grupp ta 'ħidma tal-lewkimja għall-adulti tal-kunsill tar-riċerka medika. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Titjib sinifikanti fis-sopravivenza ta 'pazjenti b'majeloma multipla li jippreżentaw indeboliment renali sever wara l-introduzzjoni ta' aġenti ġodda. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Insuffiċjenza riversibbli tal-kliewi f'majeloma multipla. Arch. Intern. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Insuffiċjenza renali f'majeloma multipla: Riversibbiltà u impatt fuq il-pronjosi. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Involviment renali f'majeloma multipla: Studju ta' 10-sena. Ren. Ifalli. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Bizzilla, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Mur, RS; et al. Titjib fil-funzjoni renali u l-impatt tiegħu fuq is-sopravivenza f'pazjenti b'majeloma multipla dijanjostikata ġdida. Kanċer tad-Demm J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Effikaċja, tossiċità u mortalità ta' SCT awtologu f'pazjenti b'majeloma multipla b'insuffiċjenza renali dipendenti fuq id-dijalisi. Trapjant tal-Mudullun. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Thalidomide-Dexamethasone bħala Terapija ta' Induzzjoni qabel Trapjant ta' Ċelloli Stem Awtologi f'Pazjenti b'Mjeloma Multipla Dijanjostikata Ġodda u Insuffiċjenza Renali. Biol. Trapjant tal-Mudullun tad-Demm. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. L-Użu ta 'Drogi Ġodda Jista' Effettivament Itejjeb ir-Reazzjoni, Idewwem Ir-Rikaduta, u Jsaħħaħ is-Sopravivenza Ġenerali f'Pazjenti Multipli b'Mjeloma b'Indeboliment Renali. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Markers ġodda ta' Insuffiċjenza Renali f'Mjeloma Multipla u Gammopatiji Monoklonali. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Rilevaturi ta' Indeboliment Renali: IGFBP-7 u NGAL bħala Markers ta' Korriment Tubulari f'Pazjenti ta' Mjeloma Multipla. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Ġużeppi, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Spettru Patoloġiku Renali f'Serje ta 'Awtopsja ta' Pazjenti b'Diskrasja taċ-Ċelloli tal-Plasma. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Ġunju, C.-D. Transgelin-2: Xabla doppja fl-immunità u metastasi tal-kanċer. Quddiem. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Alterazzjonijiet tal-proteome assoċjati mat-trasformazzjoni ta' majeloma multipla għal lewkimja sekondarja taċ-ċelluli tal-plażma. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: Fattur onkoġeniku potenzjali. Tumur Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Mekkaniżmi patofiżjoloġiċi u molekulari involuti fil-konġestjoni renali f'mudell ġdid ta 'far. Sci. Rep 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Espressjoni ta 'Transgelin fil-Glomerulonefrite tal-Bniedem ta' Diversi Etjoloġija. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray u Analiżi Bijoinformatika tal-Espressjoni tal-Ġene f'Nefropatija Membrana Sperimentali. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Espressjoni ta 'SM22 (Transgelin) f'Korriment Renali Glomerulari u Interstizjali. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Il-komponenti ċitoskeletali li għadhom kif ġew identifikati huma assoċjati ma 'bidliet dinamiċi tal-proċessi tas-sieq podoċiti. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22 : Il-markatur tal-fenotip ġdid taċ-ċelluli epiteljali glomerulari midruba fin-nefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Ċelloli tal-kliewi midruba jesprimu SM22 (transgelin): Karatteristiċi uniċi distinti minn -smooth muscle actin (SMA). Nefroloġija 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Ir-Regolament ta' Transgelin f'Nefropatija Ostruttiva. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Il-ktajjen ħfief ħielsa jweġġgħu ċ-ċelloli tat-tubuli prossimali permezz tal-assi STAT1/HMGB1/TLR. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, ktajjen ħfief PW Immunoglobulin jiġġeneraw korriment fil-kliewi proinfjammatorju u profibrotiku. J. Clin. Investig. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Tnaqqis Bikri ta 'Ktajjen Ħfief Ħieles Serum Assoċjati ma' Irkupru Renali fil-Kliewi tal-Mjeloma. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Riżultat fit-tul skont leżjonijiet istoloġiċi renali f'118-il pazjent b'gammopatiji monoklonali. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 1998, 13, 1438–1445.

33. Rjali, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Alexander, MP; Asunis, AM; et al. Tbassir klinikopatoloġiku tar-riżultati renali f'nefropatija mitfugħa b'katina ħafifa: Studju retrospettiv multiċentriku. Demm 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Istopatoloġija tal-kliewi u Tbassir ta 'Insuffiċjenza tal-Kliewi: Studju Retrospettiv ta' Koorti. Em. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Art, KJ; Hansen, KC Analiżi proteomiċi tal-plażma umana: Venere kontra Mars. Trasfużjoni 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Transgelin 2 ċitoskeletali jikkontribwixxi għall-espansibilità tat-tessut xaħmi dipendenti fuq is-sess u l-funzjoni immuni. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmacek, MS; Hellstrand, P. L-ablazzjoni ta 'SM22 inaqqas il-kontrattilità u l-kontenut ta' actin tal-muskolu lixx vaskulari tal-ġurdien. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Purifikazzjoni u proprjetajiet ta 'transgelin: Trasformazzjoni u bidla fil-forma ta' proteina sensittiva ta 'ġelling ta' actin. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Struttura u Espressjoni tal-Ġene SM22 tal-Bniedem, Assenjazzjoni tal-Ġene għall-Kromożoma 11, u Ripressjoni tal-Attività tal-Promotur permezz tal-Methylation tad-DNA taċ-Ċitosina. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Implikazzjonijiet Bijokimiċi u Kliniċi fil-Kanċer u l-Ażma. Xejriet Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) Fit-trattament tal-majeloma multipla. Ther. Clin. Ġestjoni tar-Riskju. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. Espressjoni ta' IKAROS f'popolazzjonijiet distinti ta' ċelluli tal-mudullun bħala bijomarkatur kandidat għal riżultat b'terapija ta' lenalidomide dexamethasone f'majeloma multipla. Em. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Ġeni li Jikkonferixxu l-Identità taċ-Ċellola Renin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2213–2225.

44. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' lenalidomide f'tumuri malinni ematoloġiċi. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 irażżan l-infjammazzjoni kkaġunata miċ-ċitokini u t-traskrizzjoni ta 'NF-κB inducing kinase (Nik) billi timmodula l-attività ta' traskrizzjoni SRF fiċ-ċelloli vaskulari tal-muskoli lixxi. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Małewicłas Banzki 1 , Paulina Šorawski 1 , Paulina Šorawski 1 , a 1 , Jacek A . Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 u Katarzyna Krzanowska 1,

1 President u Dipartiment tan-Nefroloġija, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polonja; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Dipartiment tan-Nefroloġija, Dijaliżi u Mediċina Interna, Università Medika ta' Varsavja, 02-091 Varsavja, il-Polonja; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Dipartiment tad-Djanjostika Medika, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polonja; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 President u Dipartiment tal-Ematoloġija, Jagiellonian University Medical College, 31-501 Kraków, Polonja; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 L-Ewwel Dipartiment tan-Nefroloġija u Trapjantoloġija b'Unità tad-Dijaliżi, Università Medika ta' Bialystok, 15-540 Bialystok, il-Polonja; jacek.malyszko@umb.edu.pl