L-Ewwel Parti Fattur tat-Tkabbir tal-Fibroblast 23 U l-Osteoporożi: Evidenza Mill-bank sal-komodina

Astratt

L-osteoporożi hija marda debilitanti kronika kkawżata minn proċessi żbilanċjati ta' remodeling tal-għadam li jfixklu l-integrità strutturali tal-għadam. Matul l-aħħar għaxar snin, l-assoċjazzjoni bejn il-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 (FGF23) u l-osteoporożi ġiet studjata kemm f'investigazzjonijiet pre-kliniċi kif ukoll kliniċi. FGF23 huwa fattur endokrinali derivat mill-għadam li jirregola l-omeostasi minerali permezz tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast (FGFRs)/kumpless Klotho. Dawn ir-riċetturi huma espressi fil-kliewi u l-glandola paratirojde. Studji prekliniċi appoġġaw ir-rabta bejn l-azzjonijiet lokali ta 'FGF23 fuq il-proċessi ta' remodeling tal-għadam. Barra minn hekk, evidenza klinika dwar l-effetti ta 'FGF23 fuq il-massa tal-għadam u ksur tal-fraġilità tissuġġerixxi applikazzjonijiet dijanjostiċi u pronjostiċi potenzjali ta' FGF23 f'kuntesti kliniċi, partikolarment fl-anzjani u pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi. Madankollu, jeżistu sejbiet inkonsistenti u hemm oqsma ta 'inċertezza li jeħtieġu esplorazzjoni. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor u tiddiskuti b'mod komprensiv rapporti prekliniċi u kliniċi dwar ir-rwoli ta 'FGF23 fuq l-osteoporożi, b'enfasi fuq l-azzjoni lokali, għall-kuntrarju tal-azzjoni sistemika, ta' FGF23 fuq l-għadam. Lakuni attwali fl-għarfien u direzzjonijiet futuri tar-riċerka huma wkoll issuġġeriti biex jinkoraġġixxu aktar riċerka rigoruża f'dan il-qasam importanti.

Kliem ewlieni

FGF23; osteoblast; osteoklasti; Markers bijokimiċi; remodeling tal-għadam; osteoporożi

Ikklikkja hawn biex tkun taf x'inhu Cistanche

Introduzzjoni

L-osteoporożi hija marda kronika debilitanti kkawżata minn żbilanċ fil-proċessi ta’ remodeling tal-għadam li jiffavorixxu r-riassorbiment tal-għadam fuq il-formazzjoni tal-għadam. L-integrità strutturali ta 'l-għadam tinżamm permezz ta' attivitajiet ikkomplikati u interrelatati ta 'osteoblasts li jiffurmaw l-għadam, osteoclasts li jirrisorbu l-għadam, kundizzjonijiet fiżikokimiċi li jimmodulaw mineralizzazzjoni tal-matriċi lokali, u omeostasi minerali sistemika. Matul l-aħħar għaxar snin, l-assoċjazzjoni bejn il-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 (FGF23) u l-osteoporożi ġiet studjata [1-4]. FGF23 huwa fattur endokrinali derivat mill-għadam li jirregola l-omeostażi tal-fosfat u l-vitamina D permezz tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast (FGFRs)/Klotho complex. Dawn ir-riċetturi huma espressi fil-kliewi u l-glandola paratirojde [5-7]. Il-mekkaniżmu medjat FGF23-interazzjoni mal-proċessi klassiċi li jirregolaw il-kalċju/fosfat immexxija mill-ormon tal-paratirojde (PTH) u l-kalċitriol (vitamina D attiva). Minbarra l-effetti sistemiċi ta 'FGF23, studji prekliniċi wrew għarfien mekkanistiku dwar l-azzjonijiet lokali ta' FGF23 fuq il-proċessi ta 'rimodeljar tal-għadam [8,9]. Barra minn hekk, evidenza akkumulata minn studji kliniċi rrappurtaw l-assoċjazzjoni bejn FGF23, remodeling tal-għadam, u ksur tal-fraġilità fl-anzjani, jew bi jew mingħajr tnaqqis fil-funzjoni renali. Dawn l-avvanzi reċenti fl-għarfien dwar l-effetti ta 'FGF23 fuq l-omeostażi minerali u r-rimodelazzjoni tal-għadam jissuġġerixxu applikazzjonijiet kliniċi potenzjali ta' FGF23 fil-kuntest kliniku. Madankollu, jeżistu sejbiet inkonsistenti u hemm oqsma ta 'inċertezza li jeħtieġu esplorazzjoni. Għalhekk, din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor rapporti prekliniċi u kliniċi tar-rwoli tal-FGF23 fuq l-osteoporożi u l-mard kroniku tal-kliewi – mard minerali u tal-għadam (CKD-MBD), b’enfasi fuq l-azzjonijiet lokali, għall-kuntrarju tal-azzjonijiet sistemiċi, tal-FGF23 fuq il- għadam. L-użu potenzjali ta 'FGF23 bħala bijomarkatur għall-osteoporożi, CKD-MBD, u tbassir tal-ksur tal-fraġilità huwa diskuss ukoll. Fl-aħħar nett, nuqqasijiet attwali fl-għarfien u direzzjonijiet ta’ riċerka futuri huma wkoll issuġġeriti biex jinkoraġġixxu aktar riċerka rigoruża f’dan il-qasam importanti.

Regolament tal-FGF23 Espressjoni

FGF23 huwa prodott prinċipalment minn osteoblasts u osteocytes [10-12]. F'dawk it-tipi ta 'ċelluli, l-espressjoni ta' FGF23 hija stimulata mill-calcitriol (permezz tar-riċettur tal-vitamina D [VDR]) u l-iperfosfatemja (permezz tas-sensing ta 'livelli ta' fosfat extraċellulari medjati minn trasportatur tal-fosfat tat-tip III dipendenti mis-sodju [PiT2]) [9, 13] u FGFR1c [14]. Hemm żewġ rabtiet mekkanistiċi possibbli ta 'fosfat extraċellulari għoli (Pi) li jirregola s-sekrezzjoni ta' FGF23 permezz ta 'azzjonijiet FGFR1c u PiT2. Għall-ewwel mekkaniżmu ipotetizzat, l-istimulazzjoni dipendenti fuq Pi tal-mogħdija ERK/MAPK permezz ta 'FGFR1c tista' tippromwovi l-espressjoni GALANT3, u tevita qsim intatt ta 'FGF23 (iFGF23) permezz ta' O-glycosylation [14]. Madankollu, il-mekkaniżmi ta 'attivazzjoni ta' FGFR1c minn fosfat extraċellulari għadhom mhux ċari. Studju ieħor ippropona l-mekkaniżmu li fih fosfat extraċellulari għoli jaġixxi fuq osteoċiti / osteoblasts permezz tas-sensuri PiT2, u jżid il-livelli ta 'iFGF23 f'FAM20C (li jippromwovi l-qsim ta' FGF23 permezz ta 'fosforilazzjoni fis-sit tal-qsim) u mekkaniżmi indipendenti GALANT3 [13]. Barra minn hekk, ma kien hemm l-ebda bidla sinifikanti fis-sekrezzjoni FGF23 dipendenti fuq Pi meta l-mogħdija ERK/MAPK ġiet inibita. Huwa possibbli li jiġi konkluż li r-rabta fiżjoloġika bejn l-attivazzjoni dipendenti fuq Pi u s-sekrezzjoni ta 'FGF23 hija dipendenti l-aktar fuq l-azzjoni PiT2 permezz ta' mogħdijiet oħra ta 'sinjalazzjoni downstream minbarra ERK/MAPK. Kif diskuss, il-fehim mekkanistiku tar-regolamentazzjoni FGF23 dipendenti fuq Pi permezz ta 'sensing PiT2 għad irid jiġi esplorat.

Suppliment Cistanche

FGF23 Effetti fuq l-Omeostasi Minerali

FGF23 li jiċċirkola jaġixxi fuq il-kumpless FGFRs / Klotho (partikolarment dawk li fihom is-sottotipi FGFR 1, 3, jew 4) fuq ċelluli tubulari prossimali renali [6], u ċelluli paratirojde [7,15]. Fil-kliewi, iż-żieda fil-livelli ta 'FGF23 tikkawża ipofosfatemja u tnaqqis fil-livelli ta' calcitriol. Fit-tubuli prossimali, FGF23 inaqqas ir-riassorbiment tal-fosfat billi jrażżan l-espressjoni tal-ko-trasportatur tal-fosfat dipendenti mis-sodju tat-tip II a (NaPi-2a) [5,6,9]. Il-metaboliżmu tal-Vitamina D huwa wkoll taħt regolazzjoni stretta minn FGF23, li jirregola 'l isfel 1 -hydroxylase u upregulates 24-hydroxylase fiċ-ċelloli tubulari prossimali [5,6,9]. Konsegwentement, ipofosfatemja u livelli mnaqqsa ta' calcitriol jinibixxu s-sekrezzjoni ta' FGF23 derivat mill-għadam bħala kontroll ta' feedback negattiv billi jnaqqas is-sinjalar tal-VDR u tal-fosfat extraċellulari fl-għadam. Fil-glandola tal-paratirojde, ir-regolamentazzjoni tal-PTH hija passaġġ ieħor importanti għall-omeostasi tal-għadam-minerali. Is-soppressjoni ta 'PTH minn FGF23 hija primarjament medjata minn mekkaniżmu dipendenti Klotho permezz tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni MAPK / ERK [7,15] u mekkaniżmu indipendenti minn Klotho permezz tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni ta' calcineurin [16]. Anki jekk FGF23 jinibixxi b'mod sinifikanti l-produzzjoni u s-sekrezzjoni ta' PTH, ir-regolaturi dominanti tal-livelli ta' PTH jibqgħu f'livelli ta' kalċju u calcitriol ħielsa li jiċċirkolaw (jonizzati), li huma mmonitorjati mir-riċettur li jħoss il-kalċju (CaSR) u l-VDR fil-glandola paratirojde [17, 18]. Sussegwentement, livelli baxxi ta 'calcitriol u ipokalċemija indotta billi jiżdiedu l-livelli ta' FGF23 jistimulaw indirettament is-sinteżi u r-rilaxx ta 'PTH fil-paratirojde permezz ta' VDR u CaSR, u jegħlbu l-azzjoni inibitorja ta 'FGF23. Għalhekk, PTH elevat jista 'jikkontrobilanċja l-effett li jbaxxi l-kalċju ta' FGF23 billi jżid ir-riassorbiment tal-kalċju mill-għadam [5]. L-azzjonijiet fiżjoloġiċi ta 'FGF23 fuq l-omeostażi minerali huma miġbura fil-qosor f'Figura 1 u Materjali Supplimentari Tabella S1.

Figura 1. Ir-regolament FGF23 u l-interazzjoni tiegħu mal-paradigma tradizzjonali fuq l-omeostażi mineraliFGF23 huwa prodott prinċipalment minn osteoblasts u osteocytes, li huwa stimulat minn calcitriol permezz tal-passaġġ ta 'sinjalazzjoni VDR u iperfosfatemja permezz ta' sensing ta 'livelli ta' fosfat extraċellulari medjati minn PiT2 (mogħdija dominanti) u FGFRlc. Fiċ-ċelloli tubulari prossimali, l-irbit ta 'FGF23 mal-kumpless theaKlotho/FGFR jikkawża ipofosfatemja billi jinibixxi NaPi-2a u jnaqqas il-livelli ta' calcitriol billi jrażżan il-proċess ta 'attivazzjoni tal-vitamina D. Calcitriol imnaqqas inaqqas ukoll l-assorbiment tal-kalċju u l-fosfat mill-passaġġ Gl. Fiċ-ċelloli tal-paratirojde, is-sekrezzjoni ta 'PTH hija kkontrollata b'mod dominanti billi jiċċirkola l-kalċju permezz ta' CaSR, li jegħleb l-effett inibitorju ta 'FGF23. Żieda ta' PTH tinduċi assorbiment mill-ġdid tal-kalċju mill-għadam u tikkawża wkoll ipofosfatemja billi tinibixxi l-attività tan-NaPi-2. Konsegwentement, l-ipofosfatemja u l-livelli mnaqqsa ta' calcitriol se jaġixxu bħala l-kontroll ta' feedback negattiv tal-produzzjoni ta' FGF23 billi jnaqqsu s-sinjalar VDR, PiT2 u FGFRlc. Din iċ-ċifra ġiet iġġenerata b'pubblikazzjoni liċenzjata minn BioRender, Toronto, ON, Kanada (Numru tal-Ftehim: VZ237SO181, 19 ta' Novembru 2021). Abbrevjazzjonijiet: CaSR, Riċettur li jħoss il-kalċju; EP, ExtracellularaKlotho; ERK1/2, kinażi extraċellulari regolati b'sinjal; FL, aKlotho ta' tul sħiħ; FGF23, Fattur tat-tkabbir tal-Fibroblast 23; FGFR, riċettur tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast; GALNT3, polypeptide N-acetyl.

Minħabba l-fatt li l-omeostasi minerali tal-bniedem hija dipendenti l-aktar fuq it-telf tal-kliewi tal-funzjoni renali f'CKD u ESRD għandha impatt sinifikanti fuq l-omeostasi minerali, inklużi iperfosfatemja, ipokalċemija, u calcitriol imnaqqas. Sussegwentement, il-livelli ta 'FGF23 jogħlew kmieni u b'mod kostanti mal-progressjoni tal-funzjoni tal-kliewi fl-istadji bikrija ta' CKD bħala kumpens fiżjoloġiku biex jinżamm bilanċ normali tal-fosfru billi jtejjeb l-eskrezzjoni tal-fosfat fl-awrina flimkien ma 'livelli ta' ormon paratirojde miżjuda indirettament u jonqos fil-fosfru fl-imsaren u tnaqqis fil-kalċju. sinteżi tal-kalċitriol. Fl-aħħar stadji, dan il-mekkaniżmu ta 'kumpens jista' jsir ħażin mit-telf tal-funzjonijiet renali, li jirriżulta f'livell progressiv ta 'FGF23 miżjud, livelli mnaqqsa ta' calcitriol, ipokalċemija, u konsegwenzi assoċjati bħal CKD-MBD minn iperparatirojdiżmu sekondarju. Livelli żejda ta 'FGF23 f'CKD/ESRD jikkontribwixxu wkoll direttament għal remodeling u mineralizzazzjoni tal-għadam. Id-dettalji tal-effetti ta 'FGF23 fuq il-patoġenesi ta' CKD-MBD se jiġu diskussi aktar tard.

Trab Cistanche

Effetti Lokali ta 'FGF23 fuq Osteoblast u Formazzjoni ta' l-għadam

Studji sperimentali preċedenti wrew li FGF23 derivat mill-għadam jaffettwa r-rimodelazzjoni tal-għadam. Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, studju in vitro ta 'osteoblasts tal-ġrieden wera li żjieda fl-espressjoni tal-proteina FGF23 kienet assoċjata ma' attività osteoblastika massima u żieda fin-noduli tal-għadam ALP. Matul l-istess perjodu, ġiet osservata wkoll espressjoni OPN miżjuda li tista 'tirrigwarda żieda fl-FGF23 [10]. Dan l-istudju wera wkoll li ż-żieda fil-calcitriol ikkawżat regolazzjoni 'l fuq ta' FGF23 u inibizzjoni tal-mineralizzazzjoni tal-matriċi b'mod dipendenti fuq id-doża. Dan ir-riżultat iqajjem il-possibbiltà li FGF23 jirregola l-mineralizzazzjoni tal-għadam billi jikkontrolla l-espressjoni OPN. Dawn is-sejbiet kienu konsistenti mar-riżultati minn studju in vitro ieħor li wera li t-trattament ta 'MSCs tal-ġrieden b'konċentrazzjoni fiżjoloġika ta' FGF23 ippromwova d-divrenzjar u l-attività tal-osteoblasti billi rregola OC u ALP, u OPN b'mod dipendenti mid-doża [12]. L-inibizzjoni tal-mogħdija FGF23-FGFRs-Klotho ikkawżat tnaqqis fil-formazzjoni tan-noduli osteojdi, espressjoni mnaqqsa tal-markaturi tal-osteoblasti, u OPN. Din is-sejba tappoġġja l-eżistenza ta 'effett awto-/paracrine ta' FGF23 permezz tal-kumpless FGFRs-Klotho.

Skont evidenza preklinika riċenti, l-effetti awto-/parakrini ta 'FGF23 fuq il-mineralizzazzjoni tal-għadam ġew mikxufa f'Klotho u b'mod indipendenti mill-kalċitriol [19]. L-azzjoni ta 'FGF23 fuq FGFR3 irregolat indirettament il-mineralizzazzjoni tal-għadam billi ssopprimi l-fosfatażi alkalina mhux speċifika tat-tessut (TNAP), filwaqt li l-azzjoni calcitriol-VDR żiedet direttament it-traskrizzjoni OPN fl-osteoblasts. Dan l-istudju żvela l-għarfien mekkanistiku tal-impatti ta 'FGF23 fuq il-mineralizzazzjoni tal-għadam permezz ta' żewġ atturi ewlenin: pirofosfat (PPi) u fosfat inorganiku, iżda mhux direttament permezz ta 'traskrizzjoni OPN. Skont evidenza stabbilita sew, PPi huwa sintetizzat intraċellulari minn ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 u 3 (ENPP1 u ENPP3) [20], imbagħad ittrasportat lejn il-matriċi extraċellulari (ECM) permezz tal-proteina transmembrana ANK [21]. PPi jista 'jinibixxi l-formazzjoni tal-kristalli ta' hydroxyapatite u jiddepożita fuq il-collagen tat-tip I [22,23]. Livelli miżjuda ta 'PPi fl-ECM, għalhekk, jinibixxu l-mineralizzazzjoni tal-għadam permezz tal-istess mekkaniżmu bħall-attività OPN [24]. Konsegwentement, PPi fl-ECM huwa idrolizzat f'fosfat inorganiku minn fosfatażi alkalina mhux speċifika tat-tessut (TNAP) [25]. Il-fosfat inorganiku huwa komponent ewlieni tal-kristalli ta 'hydroxyapatite u stimulatur stabbilit ta' sekrezzjoni OPN b'mekkaniżmu mhux magħruf [26]. F'dan l-istudju, il-konċentrazzjoni suprafiżjoloġika ta 'FGF23 wriet effett inibitorju fuq l-attività TNAP permezz tal-mogħdija FGFR3-ERK, u b'hekk żiedet il-PPi extraċellulari u tnaqqas il-konċentrazzjoni extraċellulari ta' fosfat inorganiku, konsegwentement tnaqqas l-espressjoni OPN irrispettivament mill-istatus Klotho. Barra minn hekk, l-attività ALP ta 'osteoblasts differenzjati kemm minn ġrieden knock-out tat-tip selvaġġ kif ukoll Klotho kienet mrażżna b'mod sinifikanti minn FGF23 b'mod dipendenti fuq id-doża. Madankollu, l-azzjoni FGF23 indipendenti minn Klotho nstabet biss taħt il-kondizzjoni supra fiżjoloġika (20 darba ta 'livell FGF23 fiżjoloġiku). L-istudju msemmi hawn fuq wera li t-trattament ta’ MSCs tal-ġrieden b’konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi ta’ FGF23 ippromwova d-divrenzjar u l-attività tal-osteoblasti billi rregola OC u ALP b’mod dipendenti fuq id-doża, filwaqt li l-mudell knock-out Klotho ma biddilx l-espressjoni tal-bijomarkaturi osteoblastiċi fl-istess esperiment [12] ]. Dawn ir-riżultati kontradittorji tal-effetti tal-FGF23 fuq id-divrenzjar u l-attività tal-osteoblast jistgħu jiġu spjegati bl-ispjegazzjonijiet li ġejjin. Żieda fid-divrenzjar u l-attività ta 'l-osteoblast f'livelli fiżjoloġiċi ta' FGF23 jistgħu jkunu rispons għall-bilanċ ta' remodeling li jinbidel lejn il-formazzjoni ta 'l-għadam bħala riżultat ta' tnaqqis fil-mineralizzazzjoni ta 'l-għadam. Possibbiltà oħra hija li FGF23 għandu effetti bimodali f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u suprafiżjoloġiċi. F'ċirkostanzi fiżjoloġiċi, FGF23 jista 'jaġixxi permezz tal-kumpless FGFRs-Klotho biex jippromwovi d-divrenzjar u l-attività tal-osteoblast, filwaqt li l-livelli suprafiżjoloġiċi FGF23 inaqqsu l-formazzjoni tal-għadam billi jinibixxu l-mineralizzazzjoni tal-għadam u l-attivitajiet tal-osteoblast f'mogħdija indipendenti minn Klotho. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu rwoli possibbli ta 'FGF23 fil-formazzjoni tal-għadam, kif muri fil-Figura 2 u mqassra fit-Tabella ta' Materjali Supplimentari S2.

Figura 2. Ir-Regolament tal-FGF23 u l-effetti awtokrini/parakrini tiegħu fuq il-formazzjoni tal-għadam. F'kundizzjonijiet suprafiżjoloġiċi, FGF23 jaġixxi direttament fuq FGFR3 b'mod indipendenti minn Klotho, u b'hekk jinibixxi l-formazzjoni tal-għadam. Żieda fl-FGF23 irażżan l-attività differenzjata tal-osteoblast u t-traskrizzjoni TNAP, li sussegwentement tikkawża akkumulazzjoni ta 'PPi fl-ECM u tinibixxi l-minaturi tal-matriċi. realizzazzjoni. F'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, l-azzjonijiet ta 'FGF23 fuq riċetturi kanoniċi (FGFRs-Klothocomplex) ukoll jirregolaw TNAP, u jnaqqsu l-mineralizzazzjoni tal-matriċi. Madankollu, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' markaturi osteoblastiċi f'dawn il-kundizzjonijiet tista 'tkun ikkawżata minn ċaqliq tal-bilanċ ta' remodeling lejn il-formazzjoni tal-għadam jew l-azzjoni diretta ta 'FGF23 permezz ta' riċetturi kanoniċi. Is-simbolu "?" u sing linji jindikaw kwistjonijiet ta 'kontroversja u mekkaniżmi mhux magħrufa, rispettivament. Din iċ-ċifra ġiet iġġenerata b'pubblikazzjoni liċenzjata minn BioRender, Toronto, ON, il-Kanada (Numru tal-Ftehim: VC237SOKSX19 ta' Novembru 2021). Abbrevjazzjonijiet: BALP, Fosfatażi alkalina tal-għadam speċifiku; FGF23, Fattur tat-tkabbir tal-Fibroblast 23; Pi, fosfat inorganiku; PPi, Pirofosfat; Runx2, Fattur ta' traskrizzjoni 2 relatat ma' Runt; TNAP, Fosfatażi alkalina mhux speċifika tat-tessut; OC, Osteokalcina.

Effetti Lokali ta 'FGF23 fuq Osteoclast u assorbiment mill-ġdid tal-għadam

Żewġ studji evalwaw l-assoċjazzjoni bejn FGF23 u osteoclasts [9,27]. Mill-ewwel studju [9], l-istimulazzjoni tas-sinjalar tal-VDR billi żżid calcitriol mal-midja tal-kultura fil-mudell ta’ kokultura ta’ chondrocyte/osteoblast tal-ġrieden VDR knock-out irriżulta fi tnaqqis ta’ FGF23 u nuqqas ta’ espressjoni RANKL mingħajr ebda alterazzjoni ta’ markaturi oħra tal-osteoblast (OC). , Runx2, u OPG). B'kuntrast, il-mudell tat-tip selvaġġ fl-istess esperiment irriżulta f'żieda fl-espressjoni ta 'RANKL u FGF23 miżjuda mhux sinifikanti. L-espressjoni ta 'FGF23 ma nbidlitx jew fil-kultura ta' osteoblast tat-tip selvaġġ jew VDR knock-out dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li s-sinjalar VDR ta 'chondrocyte jirregola l-espressjoni ta' FGF23, mhux osteoblast VDR. Tnaqqis fl-osteoklastoġenesi minħabba n-nuqqas ta' sinjalar VDR, li b'hekk jirriżulta fi proporzjon dejjem akbar bejn il-volum totali tal-għadam u l-għadam trabekulari f'dan l-istudju, jista' jiġi medjat minn FGF23. Madankollu, l-ipoteżi li FGF23 jista 'jkun effettur downstream tal-passaġġ ta' sinjalazzjoni VDR tal-kondroċiti li jinfluwenza l-espressjoni RANKL teħtieġ konferma ulterjuri. It-tieni studju in-vitro investiga direttament l-assoċjazzjoni bejn FGF23 u osteoklasti f'kulturi ta' osteoklasti derivati ​​minn monoċiti umani ttrattati b'FGF23 [27]. Dan l-istudju wera li l-effetti fiżjoloġiċi FGF23 bifażiċi permezz tal-FGFR inibixxu l-istadji bikrija tal-osteoklastoġenesi fil-monoċiti umani iżda żiedu marġinalment ir-riassorbiment tal-għadam medjat mill-osteoclast. Madankollu, ir-rabta mekkanistika bejn l-azzjonijiet lokali tal-FGF23 fuq il-bijoloġija tal-osteoklasti għadha mhix ċara. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu rwoli possibbli ta 'FGF23 fir-rimodelazzjoni tal-għadam billi jirregola l-osteoklastoġenesi u r-riassorbiment tal-għadam medjat mill-osteoklasti, kif muri fil-Figura 3 u miġbur fil-qosor fit-Tabella ta' Materjali Supplimentari S2. Ir-rabta mekkanistika bejn iż-żieda fl-FGF23 u t-tibdil tal-għadam irrappurtat f'dawn l-istudji prekliniċi wasslet għal investigazzjonijiet kliniċi dwar l-assoċjazzjoni bejn FGF23 u l-osteoporożi f'pazjenti anzjani, CKD, jew mard renali fl-aħħar stadju (ESRD), li komunement għandhom livelli elevati ta 'FGF23, kif diskuss aktar tard.

Figura 3. Regolament ta 'FGF23 u l-effetti awtokrini/parakrini tiegħu fuq l-osteoclast u l-assorbiment mill-ġdid tal-għadam. Tnaqqis fl-osteoklastoġenesi billi tirregola l-espressjoni ta' RANKL jista' jiġi medjat minn FGF23 permezz ta' mekkaniżmu mhux magħruf. L-effetti fiżjoloġiċi bifażiċi ta 'FGF23 permezz ta' FGFR fuq kulturi ta 'osteoklasti derivati ​​minn monoċiti umani jinibixxu l-istadji bikrija ta' osteoklastoġenesi minn proġenituri ta 'osteoklasti iżda sostanzjalment inibixxu r-riassorbiment ta' l-għadam medjat mill-osteoklasti. Madankollu, l-ipoteżi li FGF23 jista 'jinfluwenza l-espressjoni ta' RANKL, l-osteoklastoġenesi, u r-riassorbiment tal-għadam medjat mill-osteoklasti teħtieġ konferma ulterjuri. Is-simbolu "?" u sing linji jindikaw kwistjonijiet ta 'kontroversja u mekkaniżmi mhux magħrufa, rispettivament. Din iċ-ċifra ġiet iġġenerata b'pubblikazzjoni liċenzjata minn BioRender, Toronto, ON, il-Kanada (Numru tal-Ftehim: NS237SOEQK, 19 ta' Novembru 2021). Abbrevjazzjonijiet: FGF23, fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23; RANK, Attivatur tar-riċettur tal-fattur nukleari-κB; RANKL, Attivatur tar-riċettur tal-ligand tal-fattur nukleari-κB.

Estratt ta' Cistanche

Rwol ta' FGF23 fil-Patoġenesi tal-Osteoporożi ta' wara l-menopawża u relatata mal-età

L-osteoporożi hija primarjament ikkawżata minn żbilanċ fil-proċess ta’ remodeling. Fl-istadji bikrija ta 'osteoporożi ta' wara l-menopawża, defiċjenza ta 'estroġenu jinduċi żieda fl-espressjoni ta' RANKL, li tirriżulta f'numri u attività ta 'osteoclast miżjuda kif ukoll soppressjoni konkorrenti tal-funzjonijiet ta' l-osteoblasti. Sussegwentement, żieda fir-riassorbiment nett tal-għadam li qabeż il-formazzjoni tal-għadam ikkawżat telf rapidu tal-massa tal-għadam prinċipalment trabekolari. Kif diskuss qabel, FGF23 jinibixxi l-mineralizzazzjoni tal-għadam billi jrażżan TNAP u jirriżulta f'akkumulazzjoni ta 'PPi kemm f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi kif ukoll suprafiżjoloġiċi. Għalhekk, iż-żieda ta 'FGF23 tista' taċċentwa r-remodeling negattiv nett billi tinibixxi l-formazzjoni tal-għadam. Għalkemm xi studji sabu li l-konċentrazzjoni fiżjoloġika ta 'FGF23 miżjuda kienet assoċjata ma' żieda fid-divrenzjar tal-osteoblast u l-formazzjoni ta 'noduli tal-għadam, dawn jistgħu ma jkunux azzjonijiet diretti ta' FGF23 fuq osteoblasts iżda jistgħu jkunu rispons kumpensatorju għall-inibizzjoni tal-formazzjoni tal-għadam. L-effett inibitorju awto-/paracrine ta 'FGF23 huwa kkonfermat ukoll mill-istudju li indika li livelli eċċessivi ta' FGF23 inaqqsu l-attività ALP f'osteoblasts differenzjati, filwaqt li n-nuqqas ta 'sinjalazzjoni FGF23 tirriżulta f'żieda awtonoma taċ-ċelluli u indipendenti minn Klotho fl-attività ALP. Barra minn hekk, FGF23 jista 'jirregola l-bilanċ ta' remodeling tal-għadam billi jinibixxi l-istadji bikrija tal-osteoklastoġenesi mill-proġenituri tal-osteoklasti u jippromwovi assorbiment mill-ġdid tal-għadam medjat mill-osteoklasti.

Fit-tieni fażi itwal (osteoporożi relatata mal-età), il-kwalità indebolita tal-għadam hija t-telf gradwali ta 'minerali mill-għadam mat-tixjiħ, li huma wkoll influwenzati minn kundizzjonijiet oħra relatati mal-età, bħal dekondizzjonament jew fraġilità, defiċjenza ta' vitamina D, u sekondarja. iperparatirojdiżmu. Żbilanċ ta 'omeostasi minerali sistemika fl-anzjani partikolarment indebolita funzjoni renali, iperfosfatemja, u addizzjonalment wassal għal żieda fis-sekrezzjoni FGF23, li jirriżulta fi tnaqqis progressiv fil-mineralizzazzjoni tal-għadam. Madankollu, il-fraġilità tal-għadam u l-ksur tal-fraġilità fl-osteoporożi huma influwenzati minn fatturi ta 'riskju multipli inklużi karatteristiċi ġenetiċi, il-livell ta' attività fiżika li ġġorr il-piż, nutrizzjoni, tipjip, indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI), mard konkorrenti, u mediċini. L-evidenza klinika rrappurtata għal assoċjazzjoni indipendenti bejn FGF23 u l-fraġilità tal-għadam f'osteoporożi ta' wara l-menopawża u dik relatata mal-età ġiet miġbura fil-qosor hawn taħt.

Kapsuli Cistanche

L-Assoċjazzjoni bejn FGF23 u Fraġilità tal-Għadam fl-Anzjani

Kif diskuss qabel, rapporti prekliniċi wrew l-effett possibbli ta 'FGF23 fuq il-patoġenesi tal-osteoporożi. Anki jekk iż-żieda fl-FGF23 wriet effett inibitorju promettenti fuq il-mineralizzazzjoni tal-għadam fi studji prekliniċi, ma kienx hemm biżżejjed evidenza klinika ta 'appoġġ biex tiġi stabbilita relazzjoni kawżali robusta bejn FGF23 u BMD, li hija tbassir ewlieni tal-fraġilità tal-għadam. Il-koorti kbira ta 'rġiel bl-osteoporożi żvelat biss assoċjazzjoni dgħajfa bejn FGF23 u d-densità minerali tal-għadam (BMD) li naqset meta aġġustat għal fatturi ta' konfużjoni potenzjali, inklużi, età, għoli, piż u tipjip [2]. Studju ieħor f'irġiel bl-osteoporożi wera wkoll li l-BMD tal-għonq femorali ma nbidlitx b'mod sinifikanti f'kwartili FGF23 differenti [28]. B'kuntrast, l-istudji f'nisa wara l-menopawża sabu li FGF23 kellu korrelazzjoni negattiva qawwija ma 'BMD [1] u assoċjazzjoni sinifikanti ma' BMD femorali wara aġġustament għal PTH, 25 (OH) D, u leptin [4]. Barra minn hekk, studju cross-sectional ieħor f'pazjenti bl-osteoporożi, li fih il-maġġoranza huma nisa, wera assoċjazzjoni indipendenti dgħajfa bejn FGF23 għoli u mikroarkitettura tal-għadam trabekulari mejjet iżda mhux għadam kortikali [3]. Madankollu, din l-evidenza ma kinitx biżżejjed biex tipprova li l-elevazzjoni tal-FGF23 kellha effett klinikament sinifikanti fuq it-tnaqqis tal-BMD fin-nisa. L-iskarsezza ta 'assoċjazzjoni indipendenti bejn il-livell ta' FGF23 u l-osteoporożi relatata mal-età tissuġġerixxi li effett awtokrinu/parakrinu ta 'FGF23 ma għandux rwol sinifikanti fil-patoġenesi tal-osteoporożi relatata mal-età.

Referenzi

1. Shen, J.; Fu, S.; Kanzunetta, Y. Relazzjoni tal-Fattur tat-Tkabbir tal-Fibroblast 23 (FGF-23) Livelli tas-Serum B'Massa Baxxa tal-għadam f'Nisa wara l-menopawża. J. Cell. Biochem. 2017, 118, 4454–4459. [CrossRef] [PubMed]

2. Marsell, R.; Mirza, MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Relazzjoni bejn il-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast-23, il-piż tal-ġisem u d-densità minerali tal-għadam fl-irġiel anzjani. Osteoporos. Int. 2009, 20, 1167–1173. [CrossRef] [PubMed]

3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Livelli għoljin ta 'FGF23 huma assoċjati ma' mikroarkitettura tal-għadam trabekulari indebolita f'pazjenti bl-osteoporożi. Osteoporos. Int. 2019, 30, 1655–1662. [CrossRef]

4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Covic, A.; Branisteanu, D. FGF23 Lil hinn mill-Kliewi: Regolatur Ġdid tal-Massa tal-għadam fil-Popolazzjoni Ġenerali. Horm. Metab. Res. 2020, 52, 298–304. [CrossRef] [PubMed]

5. Shimada, T.; Kakitani, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. L-ablazzjoni mmirata ta 'Fgf23 turi rwol fiżjoloġiku essenzjali ta' FGF23 fil-metaboliżmu tal-fosfat u tal-vitamina D. J. Clin. Investig. 2004, 113, 561–568. [CrossRef] [PubMed]

6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Rwol ċentrali tal-kumpless tar-riċettur Klotho/FGF tubulari prossimali fil-metaboliżmu tal-fosfat regolat FGF23-u l-vitamina D. Sci. Rep 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Goetz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Ħafna, T.; Silver, J. Il-paratirojde huwa organu fil-mira għal FGF23 fil-firien. J. Clin. Investig. 2007, 117, 4003–4008. [CrossRef]

8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Indeboliment indipendenti tal-osteoblast u d-differenzjazzjoni tal-osteoclast fil-ġrieden klotho li juru osteopenja ta 'fatturat baxx. J. Clin. Investig. 1999, 104, 229–237. [CrossRef]

9. Masuyama, R.; Stockmans, I.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Karmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. Ir-riċettur tal-Vitamina D fil-kondroċiti jippromwovi l-osteoklastoġenesi u jirregola l-produzzjoni ta 'FGF23 fl-osteoblasti. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3150–3159. [CrossRef]

10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuin, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Iċ-ċelloli tat-tessuti mineralizzati huma sors prinċipali ta 'FGF23. Għadam 2007, 40, 1565–1573. [CrossRef]

11. Mirams, M.; Robinson, BG; Mason, RS; Nelson, AE L-għadam bħala sors ta' FGF23: Regolament mill-fosfat? Għadam 2004, 35, 1192–1199. [CrossRef] [PubMed]

12. Li, Y.; Hu, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23 jaffettwa d-determinazzjoni tad-destin tan-nisel taċ-ċelloli staminali mesenkimali. Calcif. Tissue Int. 2013, 93, 556–564. [CrossRef] [PubMed]

13. Bon, N.; Frangi, G.; Sourice, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. Is-sekrezzjoni FGF23 dipendenti mill-fosfat hija modulata minn PiT2/Slc20a2. Mol. Metab. 2018, 11, 197–204. [CrossRef]

14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Ito, N.; Tsoumpra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. L-attivazzjoni ta 'riċetturi ta' FGF mhux liganded minn fosfat extraċellulari ssaħħaħ il-protezzjoni proteolitika ta 'FGF23 bl-O-glycosylation tiegħu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 11418–11427. [CrossRef] [PubMed]

15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerström, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE Fattur tat-tkabbir tal-Fibroblast-23 jirregola l-espressjoni tal-ormon tal-paratirojde u 1alpha-hydroxylase f'ċelloli tal-paratirojde bovini kkultivati. J. Endocrinol. 2007, 195, 125–131. [CrossRef] [PubMed]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Amin, R.; Sato, T.; Jia, T.; Goetz, R.; Mohammadi, M.; Andersson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE Tħassir Speċifiku tal-Paratirojde ta 'Klotho Tiżvela Mogħdija ta' Sinjali FGF23 Dipendenti mill-Kalċineurina ġdida li tirregola s-sekrezzjoni tal-PTH. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [CrossRef] [PubMed]

17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, OI; Baxi, K.; Butir, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM Ir-riċettur li jħoss il-kalċju (CaSR) jiddefendi kontra l-iperkalċemija indipendentement mir-regolazzjoni tiegħu tas-sekrezzjoni tal-ormon tal-paratirojde. Em. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 2009, 297, E915–E923. [CrossRef]

18. Ferrè, S.; Hoenderop, JGJ; Bindels, RJM Mekkaniżmi ta' sensing involuti f'Ca2 plus u Mg2 plus omeostażi. Kidney Int. 2012, 82, 1157–1166. [CrossRef]

19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Andrukhova, O.; Erben, RG FGF23 Jirregola l-Mineralizzazzjoni tal-għadam b'mod 1,25 (OH) 2D3 u Klotho-Independent. J. Minerali tal-għadam. Res. 2016, 31, 129–142. [CrossRef]

20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; ma jistax Hof, R.; Martin, A.; Quarles, DL; Millán, JL; Farquharson, C.; MacRae, Żvilupp tal-għadam mibdul VE u Żieda fl-Espressjoni FGF-23 fil-ġrieden Enpp1-/-. PLoS ONE 2012, 7, e32177. [CrossRef]

21. Ho, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM Rwol tal-ġene ank tal-ġurdien fil-kontroll tal-kalċifikazzjoni tat-tessuti u l-artrite. Xjenza 2000, 289, 265–270. [CrossRef] [PubMed]

22. Russell, RG; Bisaz, S.; Donath, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Pirofosfat inorganiku fil-plażma f'persuni normali u pazjenti b'ipofosfatasja, osteġenesi imperfetta, u disturbi oħra tal-għadam. J. Clin. Investig. 1971, 50, 961–969. [CrossRef] [PubMed]

23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselaers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. Normokalċemija tinżamm fil-ġrieden taħt kundizzjonijiet ta 'malassorbiment tal-kalċju permezz ta' inibizzjoni tal-mineralizzazzjoni tal-għadam indotta mill-vitamina D. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1803–1815. [CrossRef] [PubMed]

24. Yuan, Q.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schüler, C.; Erben, RG; McKee, MD; Lanske, B. Żieda fl-osteopontin tikkontribwixxi għall-inibizzjoni tal-mineralizzazzjoni tal-għadam fil-ġrieden defiċjenti FGF23-. J. Minatur tal-għadam. Res. Mitfi. J. Am. Soc. Minerali tal-għadam. Res. 2014, 29, 693–704. [CrossRef] [PubMed]

25. Murshed, M.; Harmey, D.; Millán, JL; McKee, MD; Karsenty, G. Il-koespressjoni unika f'osteoblasti ta 'ġeni espressi b'mod wiesa' tirrappreżenta r-restrizzjoni spazjali tal-mineralizzazzjoni tal-ECM għall-għadam. Ġeni Dev. 2005, 19, 1093–1104. [CrossRef] [PubMed]

26. Addison, WN; Azari, F.; Sørensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD Pyrophosphate jinibixxi l-mineralizzazzjoni tal-kulturi tal-osteoblasti billi jorbot ma 'minerali, jirregola l-osteopontin, u jinibixxi l-attività tal-fosfatażi alkalina. J. Biol. Chem. 2007, 282, 15872–15883. [CrossRef]

27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, I.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Jurdic, P.; Bacchetta, J. Effetti Biphasic ta 'Vitamina D u FGF23 fuq Bijoloġija Osteoclast tal-Bniedem. Calcif. Tissue Int. 2015, 97, 69–79. [CrossRef]

28. Lane, NE; Parimi, N.; Korr, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Assoċjazzjoni tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblasti fis-serum 23 (FGF23) u ksur inċidentali f'irġiel anzjani: L-istudju dwar Fratturi Osteoporotiċi fl-Irġiel (MrOS). J. Minatur tal-għadam. Res. 2013, 28, 2325–2332. [CrossRef]

Wachiranun Sirikul 1 , Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 u Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Dipartiment tal-Mediċina tal-Komunità, Fakultà tal-Mediċina, Università ta 'Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tajlandja; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Unità tan-Newrofiżjoloġija, Ċentru ta' Riċerka u Taħriġ tal-Electrophysiology tal-Kard, Fakultà tal-Mediċina, Università ta' Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tajlandja; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Unità tal-Electrophysiology tal-qalb, Dipartiment tal-Fiżjoloġija, Fakultà tal-Mediċina, Università ta 'Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tajlandja

4 Ċentru ta' Eċċellenza fir-Riċerka tal-Elettrofiżjoloġija tal-Kardja, Università ta' Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tajlandja

5 Dipartiment tal-Bijoloġija Orali u Xjenzi Dijanjostiċi, Fakultà tad-Dentistrija, Università ta 'Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tajlandja