(Parti I) Potenzjal Farmakoloġiku Prospettiv ta 'Resveratrol fit-Tdewwim tat-Tixjiħ tal-Kliewi
Mar 23, 2022
Astratt:It-tixjiħ huwa parti inevitabbli tal-ħajja. Iktar ma nixjieħu, iktar insiru suxxettibbli għal diversi kumplikazzjonijiet u ħsarat lill-organi vitali, inkluż il-kliewi. Il-mediċini eżistenti għalmard tal-kliewihuma l-aktar ta' oriġini sintetika; għalhekk, komposti naturali b'effetti sekondarji minimi ġibdu interess dejjem jikber mill-komunità xjentifika u kumpaniji farmaċewtiċi. Saret tfittxija ta 'letteratura biex tinġabar informazzjoni ta' riċerka ppubblikata dwar l-effetti tar-resveratrol fuqtixjiħ tal-kliewi. Riċentement, resveratrol ħareġ bħala aġent potenzjali kontra t-tixjiħ. Dan il-polifenol versatili jeżerċita l-effetti kontra t-tixjiħ tiegħu billi jintervjeni f'diversi patoloġiji u sistemi ta 'sinjalazzjoni multipla, inklużi sirtuin tip 1, protein kinase attivat bl-AMP, u fattur nukleari-κB. Ir-riċerkaturi qed jippruvaw isibu l-mekkaniżmi dettaljati u l-interventi possibbli medjati mir-resveratrol f'mogħdijiet diverġenti fil-livell molekulari. Din ir-reviżjoni tenfasizza (i) il-fatturi kawżattivi implikati fitixjiħ tal-kliewiu l-aspetti terapewtiċi tar-resveratrol, u (ii) l-effettività tar-resveratrol biex jittardja l-proċess tat-tixjiħ tal-kliewifilwaqt li timminimizza l-effetti sekondarji kollha possibbli.
Kliem ewlieni:antiossidant; kontra t-tixjiħ; AKI; CKD; tixjiħ tal-kliewi; resveratrol; kliewi
CISTANCHE SE TTEJJEB IL-MARD TAL-KLIEWA/KLIEWA
IntroduzzjoniIl-popolazzjoni anzjana qed tespandi b'mod esponenzjali mad-dinja kollha [1]. Riċentement, it-tixjiħ b'saħħtu tqies bħala kwistjoni kritika minħabba ż-żieda tal-popolazzjoni anzjana. Ir-riskju tamard tal-kliewifost l-anzjani kien qed jiżdied.Kilwatixjiħ huwa assoċjat ma 'komorbiditajiet relatati mal-età. Filwaqt li l-mekkaniżmu molekulari dettaljat sottostanti tixjiħ tal-kliewi għadu mhux magħruf, akutkorriment fil-kliewi(AKI) u kronikamard tal-kliewi(CKD) jaqsmu ħafna xebh fenotipiċi mat-tixjiħ, inklużi senescenza ċellulari, infjammazzjoni, fifibrożi, rarefazzjoni vaskulari, telf ta 'glomeruli, u disfunzjoni tubulari [2,3]. Interruzzjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli twassal għall-akkumulazzjoni ta 'tessuti senescent f'organi multipli, inkluż il-kliewi,bl-età avvanzata [4]. It-trasformazzjoni stabbli tal-istruttura tal-kliewi u l-funzjonijiet tagħha fl-anzjani turi tnaqqis sinifikanti fin-numru ta 'glomeruli (responsabbli għal nefrosklerożi), volum kortikali, rata ta' filtrazzjoni glomerulari (GFR), u ċisti tal-kliewi manifold [3,5,6]. Tixjiħ prematur u rata għolja ta 'mortalità huma aggravati minn infjammazzjoni li twassal għal disfunzjoni jew mard multiorgani [7]. Għalhekk, il-mekkaniżmi assoċjati mal-mard tal-kliewi jistgħu jgħinu biex jifhmu l-mogħdijiet molekulari involuti fihomtixjiħ tal-kliewi. Fl-istess ħin, reġim terapewtiku promettenti huwa meħtieġ b'mod urġenti biex jiġu normalizzati kwistjonijiet assoċjati mal-età, inkluż it-tixjiħ tal-kliewi [3]. Resveratrol (3,40 ,5-trihydroxy-trans-stilbene), kompost fenoliku versatili li jinsab f'diversi frott, speċjalment għeneb aħmar u ħxejjex, jippossjedi effetti kontra t-tixjiħ u b'hekk jista' jippromwovi l-ħajja permezz tal-modulazzjoni tal-karatteristiċi importanti tat-tixjiħ, pereżempju, infjammazzjoni, stress ossidattiv, u fifibrosis, angiotensin II (Ang II), senescence taċ-ċelluli, attrizzjoni tat-telomeri, disfunzjoni mitokondrijali, anġjoġenesi u aggregazzjoni tal-plejtlits [8-11]. Ir-resveratrol għandu t-tendenza li jrażżan iċ-ċelloli mit-tixjiħ u jinibixxi l-iżvilupp tal-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence [12]. Ir-restrizzjoni tal-kaloriji (CR) u r-resveratrol għandhom proprjetajiet simili kontra t-tixjiħ billi jestendu l-ħajja [13]. Barra minn hekk, f'mudell ta 'senescence ċellulari ta' ċelluli IMR-90, 10 µM ta 'resveratrol naqsu b'mod aktar effettiv is-senescence ċellulari u l-apoptożi minn CR [13]. Dawn is-sejbiet jindikaw li r-resveratrol jista 'jkun terapija alternattiva potenzjali kontra t-tixjiħ. Barra minn hekk, aktar minn 244 prova klinika, flimkien ma '27 esperiment li għaddej, investigaw is-sigurtà u l-effikaċja tar-resveratrol flimkien mal-funzjonijiet plejotropiċi tiegħu. Huwa rrappurtat bħala sigur f'dożi sa 5 g / jum u juri potenzjal terapewtiku kontra diversi kanċers, dijabete, obeżità, pressjoni għolja, mard kardjovaskulari, mard tal-kliewi, mard infjammatorju, marda ta 'Alzheimer, eċċ [14–16]. Nihei u l-kollegi rrappurtaw li t-trattament orali b'resveratrol itejjeb il-parametri kliniċi tas-sindromu nefrotiku, inklużi proteinurja u ipoalbuminemija, u dislipidemija normalizzata fil-firien [17]. Resveratrol huwa muri li jnaqqas l-AKI billi jirregola mekkaniżmi antiossidanti u anti-infjammatorji fil-firien [18,19]. Riċentement, il-benefiċċji għas-saħħa tar-resveratrol għat-trattament ta 'diversi mard tal-kliewi ġew riveduti [20-22]. Meta wieħed iqis il-potenzjal farmakoloġiku tiegħu fis-sistemi tal-ġisem u l-kundizzjonijiet varji, hawnhekk niddiskutu prinċipalment il-prospetti ta 'resveratrol fil-ġestjoni terapewtika tat-tixjiħ tal-kliewi u l-anormalitajiet assoċjati tagħha.
2. MetodiSaret tfittxija tal-letteratura biex tinġabar informazzjoni ta 'riċerka ppubblikata dwar l-effetti tar-resveratrol fuqkliewitixjiħ minn databases onlajn disponibbli, bħal PubMed, Google Scholar, u Scopus, bl-użu tal-kliem kjavi "resveratrol fuq mard tal-kliewi" u resveratrol fuq il-proċess tat-tixjiħ fil-kliewibħal tqassir tat-telomeri, ħsara fid-DNA, ħsara mitokondrijali tas-senescence ċellulari, stress tar-retikulu endoplasmiku (stress ER), stress ossidattiv ta' disfunzjoni awtofaġika, infjammazzjoni, fibrożi, tensjoni tal-ħajja twila, restrizzjoni ta 'kaloriji, u modulazzjoni epiġenetika'. Iċ-ċifri kollha ġew iġġenerati bl-użu ta’ BioRender.com (aċċessat fil-31 ta’ Lulju 2021).
3. Effetti Farmakoloġiċi ta 'Resveratrol fuq Mard tal-KliewiPazjenti li għandhom storja ta' AKI jistgħu jiżviluppaw CKD progressiva [23]. CKD hija kkaratterizzata minn ħsara mitokondrijali, stress ER, disfunzjoni awtofaġika, stress ossidattiv, infjammazzjoni u fibrożi. L-effetti protettivi tar-resveratrol fuq diversi mard tal-kliewi, bħal AKI u CKD, in vitro u in vivo ġew irrappurtati[20] u issa huma miġbura fil-qosor hawn taħt.
3.1.Korriment Akut fil-KliewiL-AKI hija marda komuni tal-kliewi ġeneralment assoċjata ma' rata ta' fatalità miżjuda [24,25]. Funzjoni glomerulari mnaqqsa u produzzjoni ta 'awrina huma s-sinjali primarji ta' AKI [26]. Is-severità ta' din il-marda tista' tiġi stmata permezz ta' studju li juri li persentaġġ għoli b'mod allarmanti ta' nies (16.9 fil-mija sa 31.0 fil-mija fil-pajjiżi tal-Punent) qed ibatu minn din il-kundizzjoni [27].
CISTANCHE SE TTEJB ID-DJALIŻI TAL-KLIEWA/RENALI
Bosta studji wrew li komposti, bħar-resveratrol, jistgħu jagħtuna firxa wiesgħa ta’ għażliet terapewtiċi biex naġixxu kontra diversi fatturi li huma marbuta ma’ mard differenti [28,29].Fil-bnedmin, resveratrol wera l-qawwa tiegħu kontra l-AKI billi jinibixxi. il-formazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) [30]. Nanopartiċelli mgħobbija bir-resveratrol jistgħu jipprevjenu korriment fil-kliewi kkaġunat mill-iskemija/riperfużjoni (I/R) f'mudell tal-far [31]. Studju ieħor fuq il-fniek wera li r-resveratrol naqaskliewiipoksja, disfunzjoni mitokondrijali, u apoptosi taċ-ċelluli tubulari tal-kliewi [32]. Resveratrol instab ukoll li huwa aġent effettiv biex jirregola l-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF-&x), interleukin (IL)-1, ukorriment fil-kliewimolekula (KIM)-1 espressjoni fl-AKI [33]. Resveratrol jista 'jnaqqas ir-rata ta' mortalità tal-firien settiċi u jtaffi l-AKI billi jtaffi l-istress ER, jinibixxi l-attivazzjoni tal-mogħdija NF-κB, u ttaffi r-rispons infjammatorju [34]. Dawn l-istudji kollha jindikaw li r-resveratrol jista 'jkun aġent potenzjali għall-ġlieda kontra l-AKI. Studju in vitro wera li r-resveratrol intwera li jżid il-vijabbiltà taċ-ċelluli filwaqt li jnaqqas il-fosforilazzjoni tal-fattur nukleari-κB (NF-κB) u l-produzzjoni ta’ fatturi infjammatorji b’reazzjoni għal-lipopolysaccharide (LPS), u naqqas il-ħsara lill-kliewi tal-bniedem indotti mit-tunicamycin 2 (HK-2) permezz ta' l-attivazzjoni ta' l-enzima 1 li teħtieġ inositol (IRE1) [35]. Filwaqt li r-resveratrol naqqas ROS u apoptożi mitokondrijali indotti mill-kadmju, żied il-bijoġenesi mitokondrijali kif ukoll il-vijabbiltà taċ-ċelluli fiċ-ċelloli epiteljali renali TCMK-1 [36]. Barra minn hekk, resveratrol naqqas il-produzzjoni intraċellulari ta' ROS indotta minn ochratoxin A (nephrotoxin) u ħsara ċellulari fiċ-ċelloli HEK293 [37]. Madankollu, hija meħtieġa investigazzjoni dettaljata biex jiġi eluċidat mekkaniżmu preċiż ta 'azzjoni ta' resveratrol fl-AKI.
3.2. Mard CIromic tal-KliewiIs-CKD hija magħrufa li tbiddel il-funzjoni u l-istruttura regolari tal-kliewi, ġeneralment b'mod irriversibbli [38]. Diversi kundizzjonijiet, bħad-dijabete, pressjoni għolja, proteinurja, tnaqqis fit-tneħħija taċ-ċitokini, u infezzjonijiet kroniċi, huma l-aktar fatturi ta' riskju komuni għal CKD[39-4l]. Intwera li r-resveratrol iżid l-espressjoni tal-muskolu ring-finger 1 (MuRF1) u jinibixxi l-fosforilazzjoni ta 'NF-xB f'mudell in vivo ta' CKD[42]. Hemm rabta bejn disfunzjoni mitokondrijali u patoġenesi tas-CKD. Intwera li r-resveratrol għandu rwol sinifikanti fl-irkupru ta 'CKD billi jtejjeb il-funzjoni mitokondrijali permezz ta' mekkaniżmu li jinvolvi l-preservazzjoni tat-telf potenzjali tal-membrana mitokondrijali, ittejjeb il-livell ATP, inaqqas il-ġenerazzjoni ta 'ROS, u jiffaċilita l-fosforilazzjoni ossidattiva fil-firien nefrectomizzati I3]. Nanopartiċelli ta 'resveratrol jistgħu jkunu kandidat aħjar għall-prevenzjoni ta' CKD permezz ta 'attenwazzjoni tad-dominju tal-pyrin tal-familja NLR li fih inflammasome 3 (NLRP3) [44].
Individwi li jbatu minn CKD jistgħu jesperjenzaw funzjoni mnaqqsa ta 'difiża antiossidanti minħabba konsum imnaqqas ta' vitamini u minerali antiossidanti, bħal vitamina Ċ u selenju, Minħabba l-kapaċità antiossidant tiegħu, resveratrol għandu l-abbiltà li jiġġieled CKD[45A6]. Il-konsum ta 'inbid abjad u żejt taż-żebbuġa flimkien naqqas il-bijomarkaturi tal-plażma CKD, li jissuġġerixxi effett anti-infjammatorju possibbli fuq pazjenti CKD [47]. Studju wieħed irrapporta li r-resveratrol naqqas b'mod effettiv il-grad ta 'ħsara tubulari tal-kliewi fil-firien fibrotiċi indotti minn ostruzzjoni tal-ureterali unilaterali [48]. Pterostilbene, analogu ta 'resveratrol, jipprevjeni fibrożi renali u transizzjoni epiteljali għal mesenkimali (EMT) fil-ġrieden [A9]. Din l-evidenza kollha tissuġġerixxi li r-resveratrol jista' jaġixxi bħala aġent potenzjali kontra CKD.
Fiċ-ċelloli HK-2, resveratrol naqqas stress ossidattiv għoli indott mill-glukożju (bħal livelli MDA u ROS) billi żied superoxide dismutase (SOD) u catalase [50]. Barra minn hekk, resveratrol naqqas l-EMT indott mill-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni (TGF-) fiċ-ċelloli HK-2 b'mod dipendenti mid-doża [51]. Resveratrol naqqas il-ħsara ċellulari indotta minn cisplatin u l-apoptosi fiċ-ċelloli tubulari prossimali tal-ġurdien [52. Resveratrol inibixxi ċ-ċitokini infjammatorji indotti mill-oxalate, il-kolonizzazzjoni u l-livell ta 'proteina hyaluronan filwaqt li żied diversi attivitajiet ta' enzimi antiossidanti fiċ-ċelloli epiteljali tal-kliewi umani [53].
CISTANCHE SE TTEJB L-INFEZZJONI TAL-KLIEI/KLIEWA
Il-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGF) huwa stimolu qawwi għall-proliferazzjoni taċ-ċelluli mesanġjali u huwa involut fil-patoġenesi tal-glomerulonefrite [54]. It-trattament ta 'ċelluli mesanġjali b'resveratrol inibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli indotta minn PDGF billi rregola PI3K, Akt, ERK1/2, u c-Src [54]. Fil-podocytes, resveratrol naqqas stress mitokondrijali ikkawżat mill-glukożju għoli, produzzjoni ta 'ROS mitokondrijali, disfunzjonijiet mitokondrijali, u apoptożi [55].Fiċ-ċelloli HEK293, resveratrol naqqas markaturi għolja ta' tixjiħ indotti minn glukożju, bħal -galactosidase, filwaqt li żied SIRT1 u [56thiore. ].Madankollu, espożizzjoni fit-tul (72 siegħa) għal dożi għoljin (40-80 μM) ta' resveratrol żiedet il-livelli ta' ROS mitokondrijali, fibrotiċi, u proteini apoptotiċi, filwaqt li naqqas il-proteini anti-apoptotiċi u l-funzjoni mitokondrijali fl-HK{{4} } ċelluli [51]. Peress li livelli ogħla ta 'ROS jikkawżaw fqigħ ta' ROS li jwassal għal ħsara mitokondrijali [57], livelli ogħla ta 'ROS indotti minn resveratrol ta' doża għolja fil-mitokondrija jistgħu jżidu l-ħsara mitokondrijali fiċ-ċelloli. Barra minn hekk, resveratrol f'dożi għoljin (50-75 µM) żied l-effetti infjammatorji medjati minn NF-κB f'ċelluli mesanġjali ttrattati b'IL-1 jew TNF- - u ċelloli LLCPK1 tubulari prossimali tal-kliewi [58]. Madankollu, meta wieħed iqis id-dożi kritiċi ta 'resveratrol biex jinduċu effetti jew protettivi jew ċitotossiċi, hija meħtieġa riċerka sostanzjali biex teskludi l-effetti kontroversjali kkawżati mit-trattament tar-resveratrol u biex tirrakkomanda għal użu kliniku.
4. Effetti Farmakoloġiċi tar-Resveratrol fuq il-Bijomarkaturi tat-Tixjiħ fil-KliewiIr-resveratrol jippossjedi firxa vasta ta' benefiċċji f'diversi organi, inklużi l-moħħ, il-fwied, il-qalb, il-pulmun, u l-frixa, li jagħtu punti familjari kontra t-tixjiħ [14-16]( murija fit-Tabella ]). Tippossjedi wkoll diversi punti familjari kontra t-tixjiħ fil-kliewi [20-22]( murija fit-Tabella2). Il-proprjetajiet kontra t-tixjiħ tar-resveratrol ġew riveduti [59]. Korp dejjem jikber ta 'evidenza jissuġġerixxi li r-resveratrol jeżerċita l-effetti protettivi tiegħu kontra t-tixjiħ tal-kliewi billi jirregola s-sistema renin-angiotensin (RAS) u jtaffi l-infjammazzjoni, l-istress ossidattiv, u s-senescence æellulari J10,1ll. Il-benefiċċji tas-Saħħa tar-resveratrol fuq ċelloli epiteljali tal-kliewi, corpuscle tal-kliewi, fibroblasts tal-kliewi u ċelloli tal-kanċer tal-kliewi, anke fil-livell molekulari, kemm in vivo kif ukoll in vitro, ġew irrappurtati [20]. Il-potenzjal farmakoloġiku tar-resveratrol kontra xi fatturi plawżibbli (bħal tqassir tat-telomeri, senescenza ċellulari permezz ta' ħsara fid-DNA, disfunzjoni mitokondrijali, stress ER, u stress ossidattiv ta' disfunzjoni awtofaġika, infjammazzjoni u fibrożi, kif muri fil-Figura 1) responsabbli għat-tixjiħ tal-kliewi huma delineati f'din it-taqsima.
4.1. Tqassir tat-telomeriThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2.5 ug/mL) indotta tnaqqis sostanzjali u dipendenti fuq il-konċentrazzjoni ta 'TLMA fil-linji taċ-ċelluli tal-karċinoma, b'inibizzjoni ta' 100 fil-mija f'40 ug/mL 【105. Barra minn hekk, ir-resveratrol intwera wkoll li huwa effettiv biex jirregola l-espressjoni tal-proteina h-TERT fiċ-ċelluli tal-karċinoma epidermoid A431 tal-bniedem [106].
4.2. Senescence Ċellulari u Ħsara fid-DNAL-akkumulazzjoni aberranti ta 'ċelluli senescent kroniċi b'reazzjoni għal sinjalazzjoni fit-tul tippromwovi mard tal-kliewi hija wkoll marbuta ma' tnaqqis relatat mal-età fil-funzjoni tal-kliewi [107]. Is-senescence ċellulari huwa stat fejn id-divrenzjar u l-proliferazzjoni ċellulari huma inibiti. Il-ħsara fid-DNA hija medjatur kullimkien kemm għas-superannwazzjoni replikativa li hija miġjuba minn senescenza ċellulari prematura u t-tqassir tat-telomeri indott minn diversi fatturi patoġeniċi, bħal stress ossidattiv, mutazzjonijiet, u l-falliment tal-mekkaniżmi tat-tiswija tad-DNA [108]. Fil-kliewi, kemm G1- kif ukoll G2-ċelluli senescent arrestati jakkumulaw mal-età avvanzata u l-mard tal-kliewi []. Sinjal persistenti ta' rispons għall-ħsara fid-DNA (DDR) huwa pprovdut minn ċelluli senescent biex jiskattaw l-arrest immirat. L-attivazzjoni tad-DDR taffettwa l-kromatin tad-DNA bil-ħsara u l-ġenoma kollu wkoll [109], Barra minn hekk, il-patoġenesi tal-aterosklerożi ssir aggravata minn interferon-gamma （IFN- ）, li jinvolvi l-promozzjoni ta 'senescence ċellulari mgħaġġla wara l-bidu ta' ap. 53-mogħdija ddominata għall-ħsara fid-DNA[110]. L-istress ossidattiv jaġixxi bħala katalist fil-proċess tas-senescenza ċellulari, u din is-sitwazzjoni twassal għal ħsara fil-kliewi, li eventwalment tinbidel fi tixjiħ tal-kliewi.
Is-sepsis huwa stat ta' omeostasi infjammatorja mħarbta li tikkawża falliment multiorganiku, fejn it-trattament b'resveratrol huwa maħsub biex itaffi l-ħsara ossidattiva tad-DNA [78.111] It-trattament b'resveratrol jnaqqas id-disregolazzjoni tar-regolaturi involuti fiċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-mogħdijiet tas-senescence [112]. Barra minn hekk, it-trattament b'resveratrol jimpedixxi s-senescence taċ-ċelluli indotta minn glukożju għoli (-galactosidase) fil-kliewi [113]. L-amministrazzjoni ta’ Resveratrol irriżulta f’disregolazzjoni tar-regolaturi involuti fiċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-mogħdijiet tas-senescence, bħal kinase dipendenti fuq iċ-ċiklin (CDK4 u 6), cyclin D1, p21, u p16, li wassal għal senescence minflok apoptożi fil-kanċer gastriku in vivo u in vitro [ 112].
4.3. Ħsara mitokondrijaliIl-mitokondrija huma meqjusa bħala organelli dinamiċi ħafna minħabba li għandhom bosta funzjonijiet f'ċellula [114]. Il-ħsara mitokondrijali għandha impatt sinifikanti fuq il-funzjoni tal-kliewi. Għalkemm ROS mitokondrijali għandu rwol protettiv sa ċertu livell, jista 'jikkawża disfunzjoni mitokondrijali u ħsara ċellulari wara li jaqbeż il-limitu [115]. Ir-rata ta' mutazzjoni tad-DNA mitokondrijali (mtDNA) hija 10 sa 1000 darba ogħla minn dik tad-DNA kromosomali. Kemm stimuli eżoġeni (UV, analogu bażi, ROS, u oħrajn) kif ukoll endoġeni (tqassim ta 'linja waħda jew doppja, nuqqas ta' qbil f'par bażi) jistgħu tikkawża ħsara lill-mtDNA[116]. Għalhekk, għażla terapewtika potenzjali li tista 'ttejjeb il-kundizzjoni mitokondrijali hija meħtieġa biex tikkura mard tal-kliewi [117].
Resveratrol jippreserva l-integrità mitokondrijali u jsaħħaħ l-awtofaġija permezz ta' inibizzjoni ta' sinjali ta' ħsara fil-mitokondrija bħall-produzzjoni ta' IL-1 derivat mill-infjammasomi NLRP3 u l-piroptosi fil-makrofaġi[84]. Resveratrol jappoġġja l-ħarba ta 'mtDNA minn ROS billi jnaqqas l-H, O, u l-livelli ċellulari [118,119]. Resveratrol iżid l-espressjoni ta 'proteini involuti fil-katina tat-trasport tal-elettroni, il-kontenut mitokondrijali, u markaturi tal-bijoġenesi mitokondrijali [118]. Barra minn hekk, ir-resveratrol intwera li jattiva l-awtofaġija biex inaqqas id-disfunzjoni mitokondrijali u l-apoptożi [73]. L-amministrazzjoni ta 'resveratrol ittejjeb il-funzjoni mitokondrijali fil-kliewi permezz ta' regolazzjoni 'l fuq ta' sirtuin tip 1 (SIRT1) u PGC-1 deacetylation, li jikkostitwixxu wieħed mill-mekkaniżmi protettivi tal-kliewi l-aktar sinifikanti tar-resveratrol [43].
4.4. Stress ERIr-rwol tal-istress ER huwa komuni għal bosta kundizzjonijiet ta 'mard tal-kliewi, inklużi fibrożi tal-kliewi, glomerulopatiji, glomerulonefrite primarja, nefropatija dijabetika, eċċ. l-istress jinduċi apoptożi taċ-ċelloli tal-kliewi, li jwassal għal ħsara fil-kliewi [120-122]. L-istress tal-vaganzi huwa fattur li jikkontribwixxi li jinvolvi żbilanċ fl-omeostasi tal-proteini u modifika ta 'wara t-traduzzjoni tal-proteini fil-kliewi li twassal għal stress ER [123]. Anke awtofaġija jew mikro-awtofaġija mnaqqsa kemmxejn taċċellera l-infjammazzjoni u l-istress ER fit-tessut xaħmi mat-tixjiħ[124]. Il-mekkaniżmu involut fl-istress ER fil-kliewi huwa relatat ma’ katina/ġabra kkumplikata ta’ netwerks ta’ sinjalazzjoni tal-istress, fejn diversi parametri, bħall-istress ossidattiv, il-mogħdija Akt, u alterazzjonijiet tal-lipidi u epiġenetiċi, jagħmlu l-kliewi suxxettibbli għall-istress tal-ipoksja [125]. ]. Barra minn hekk, il-mekkaniżmi ta 'sinjalazzjoni redox involuti fil-kaskata ROS isiru aggravati minn stress ER, li mhux biss jikkawża ħsara fil-kliewi iżda jirriżulta wkoll f'disturbi multipli fil-bnedmin [126].
Tfittex soluzzjoni, minħabba terapiji limitati bbażati fuq mekkaniżmu li jimmiraw mard tal-kliewi/tixjiħ, il-modulazzjoni tal-istress ER bl-użu ta 'reġimi farmakoloġiċi tista' tkun għażla/approċċ promettenti [121,127]. Barra minn dan, it-tnaqqis ta 'proteini li jesprimu l-istress ER, pereżempju, reticulon 1 (RTN1), jista' jikkontribwixxi biex iwaqqaf l-istress flimkien ma 'minimizzazzjoni tar-riskji tal-kliewi [128]. Barra minn hekk, resveratrol, bħala trattament naturali, wera effett ta 'benefiċċju biex itaffi l-istress ER u b'hekk itejjeb il-funzjoni tal-kliewi u l-ħsara taċ-ċelluli tubulari [35]. Resveratrol ġie ppruvat li jnaqqas il-livelli ta 'fatturi relatati mal-istress ER, li min-naħa tagħhom inaqqsu l-proteina urinarja, il-glukożju fid-demm, il-ħsara fil-kliewi, u l-AKI flimkien mar-rata ta' mortalità [34]. Resveratrol saħansitra jipproteġi kontra l-istress ER indott mill-kadmju (Cd) u n-nefrotossiċità [129]. Barra minn hekk, l-istress ER indott minn H, O2-jittaffa wkoll bit-trattament bir-resveratrol billi jittejjeb il-bilanċ redox fiċ-ċelloli epiteljali mammarji bovini[130].
