Parti 1: Karatterizzazzjoni U Implikazzjonijiet tar-Rata ta' Filtrazzjoni Glomerulari Stima Inizjali 'dip' Fuq Kotrasportatur Sodju-Glukosju-2 Inibizzjoni B'Empagliflozin fil-Prova EMPA-REG OUTOME

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Bettina J. Kraus]23, Matthew R. Weir', George L.Bakris5, Michaela Mattheus, David ZI Cherney', Naveed Sattar, Hiddo JL Heerspink,10,11, lvana Ritter2, Maximilian von Eynatten,13, Bernard Zinman4, Silvio E. Inzucchi', Christoph Wanner2 u Audrey Koitka-Weber'2,16

Trattament b'inibituri ta' sodium-glucose co-transporter-2 jinduċi tnaqqis inizjali ta' 3–5 ml/min/1.73 m2 fir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR). Għalkemm meqjusa bħala ta' oriġini emodinamika u fil-biċċa l-kbira riversibbli, dan l-'eGFR dip' jista' jikkawża tħassib fil-prattika klinika, li jenfasizza l-ħtieġa li wieħed jifhem aħjar l-inċidenza u l-implikazzjonijiet kliniċi tiegħu. F'din l-analiżi post hoc tal-prova EMPA-REG OUTOME, 6,668 parteċipant randomised għal empagliflozin 10 mg, 25 mg jew plaċebo b'eGFR disponibbli fil-linja bażi u l-erba' ġimgħa ġew kategorizzati bil-bidla inizjali tal-eGFR fi tliet gruppi; tnaqqis ta' aktar minn 10 fil-mija ("eGFR dipper"), aktar minn 0 u sa 10 fil-mija tnaqqis ("eGFR intermedju"), l-ebda tnaqqis tal-eGFR ("eGFR mhux dipper"). Il-karatteristiċi tal-linja bażi ta' 'eGFR intermedju' u 'eGFR mhux dipper' kienu ġeneralment komparabbli. 'eGFR dip' inizjali kienet osservata fi 28.3 fil-mija ta' empagliflozin kontra 13.4 fil-mija tal-parteċipanti kkurati bi plaċebo; odds ratio 2.7 [95 fil-mija Intervall ta' Kunfidenza 2.3– 3.0]. F'rigressjoni loġistika multivarjata, użu dijuretiku u kategorija ta' riskju KDIGO ogħla fil-linja bażi kienu tbassir b'mod indipendenti ta' 'eGFR dip' f'empagliflozin versus plaċebo. Sigurtà u effetti ta 'trattament ta' benefiċċju b'empagliflozin fuq kardjovaskulari ukliewiir-riżultati kienu konsistenti bejn is-sottogruppi bbażati fuq dawn il-fatturi ta' tbassir. L-'eGFR dip' inizjali ma kellhiex impatt kbir fuq l-effett tat-trattament ta' empagliflozin fuq mewt kardjovaskulari sussegwenti, dħul fl-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, u inċident jew aggravar.mard tal-kliewi. Għalhekk, pazjenti b'dijabete tat-tip 2 b'aktar avvanzatimard tal-kliewiu/jew fuq terapija dijuretika kienu aktar probabbli li jesperjenzaw 'eGFR dip' ta' aktar minn 10 fil-mija b'empagliflozin, iżda t-tnaqqis fil-kardjovaskulari ukliewiir-riżultati ma ġewx modifikati b'mod rilevanti b'tali 'eGFR dip.'

Cistanche jista' jgħin fil-funzjoni tal-kliewi

Trattament b'inibituri ta' sodium-glucose co-transporter-2 jinduċi tnaqqis inizjali ta' 3–5 ml/min/1.73 m2 fir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR). Għalkemm meqjusa bħala ta' oriġini emodinamika u fil-biċċa l-kbira riversibbli, dan l-'eGFR dip' jista' jikkawża tħassib fil-prattika klinika, li jenfasizza l-ħtieġa li wieħed jifhem aħjar l-inċidenza u l-implikazzjonijiet kliniċi tiegħu. F'din l-analiżi post hoc tal-prova EMPA-REG OUTOME, 6,668 parteċipant randomised għal empagliflozin 10 mg, 25 mg jew plaċebo b'eGFR disponibbli fil-linja bażi u l-erba' ġimgħa ġew kategorizzati bil-bidla inizjali tal-eGFR fi tliet gruppi; tnaqqis ta' aktar minn 10 fil-mija ("eGFR dipper"), aktar minn 0 u sa 10 fil-mija tnaqqis ("eGFR intermedju"), l-ebda tnaqqis tal-eGFR ("eGFR mhux dipper"). Il-karatteristiċi tal-linja bażi ta' 'eGFR intermedju' u 'eGFR mhux dipper' kienu ġeneralment komparabbli. 'eGFR dip' inizjali kienet osservata fi 28.3 fil-mija ta' empagliflozin kontra 13.4 fil-mija tal-parteċipanti kkurati bi plaċebo; odds ratio 2.7 [95 fil-mija Intervall ta' Kunfidenza 2.3– 3.0]. F'rigressjoni loġistika multivarjata, użu dijuretiku u kategorija ta' riskju KDIGO ogħla fil-linja bażi kienu tbassir b'mod indipendenti ta' 'eGFR dip' f'empagliflozin versus plaċebo. Sigurtà u effetti ta 'trattament ta' benefiċċju b'empagliflozin fuq kardjovaskulari ukliewiir-riżultati kienu konsistenti bejn is-sottogruppi bbażati fuq dawn il-fatturi ta' tbassir. Il-'eGFR dip' inizjali ma kellhiex impatt kbir fuq il-

effett tat-trattament ta' empagliflozin fuq mewt kardjovaskulari sussegwenti, dħul fl-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, u inċident jew aggravarkliewimard. Għalhekk, pazjenti b'dijabete tat-tip 2 b'aktar avvanzatikliewimard u/jew fuq terapija dijuretika kienu aktar probabbli li jesperjenzaw 'eGFR dip' ta' aktar minn 10 fil-mija b'empagliflozin, iżda t-tnaqqis fil-kardjovaskulari ukliewiir-riżultati ma ġewx modifikati b'mod rilevanti b'tali 'eGFR dip.'

KELMI EWLENIN: akutakliewikorriment; mard kardjovaskulari; dijabete; rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata; sodium-glucose ko-trasportatur-2 inibizzjoni Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Ippubblikat minn Elsevier Inc. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY-NC-ND

Inibituri tal-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT2i) ġew żviluppati bħala aġenti li jbaxxu l-glukożju iżda jirrappreżentaw għażla ġdida ta' trattament għal kardjovaskulari (CV) ukliewimardf'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 (T2D). Jien- titjib fis-CV ukliewiir-riżultati ġew osservati f'diversi provi ta' riżultati ta' SGLT2i.1-6 Minħabba l-mekkaniżmu ta' azzjoni renali tiegħu, SGLT2i huwa assoċjat ma' tnaqqis temporanju fir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR), imsejħa wkoll 'eGFR dip,' ftit wara t-trattament. bidu.2,7,8 Għalkemm meqjusa fil-biċċa l-kbira emodinamiċi u riversibbli, din l-'eGFR dip' inizjali qajmet tħassib fil-prattika klinika, peress li tista' tippredisponi lill-pazjenti għalakutakliewikorriment(AKI). Ir-rappurtar ta’ wara t-tqegħid fis-suq tal-avvenimenti avversi (AE) dwar l-AKI wassal lill-Food and Drug Administration tal-Istati Uniti biex toħroġ twissijiet Korrispondenza: Bettina J. Kraus, University Hospital Würzburg, Dipartiment tal-Mediċina Interna I, Oberdürrbacher Str 6, 97080 Würzburg, il-Ġermanja . E-mail: bk@doktorkraus.de

Riċevuta fil-11 ta' Ġunju 2020; rivedut fit-30 ta' Settembru 2020; aċċettat fil-15 ta' Ottubru 2020; ippubblikat online fl-10 ta' Novembru 2020 biex SGLT2i jintuża b'kawtela f'pazjenti f'riskju ta' AKI.9 Madankollu, dejta minn provi kliniċi1,3,4,6 u koorti kbar ta' osservazzjoni10-13 turi riskju mnaqqas ta' AKI b'SGLT2i.

'eGFR dip' inizjali kien irrappurtat b'inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).14,15 Sa ftit ilu, l-inibizzjoni ta' RAAS kienet l-unika kura nefroprotettiva għal pazjenti b'kliewimarda, u tibqa’ tintuża ħafna. Madankollu, il-valur ta' tbassir tal-'eGFR dip' assoċjat ma' inibizzjoni ta' RAAS fuq CV ukliewiir-riżultati għadhom kontroversjali.16-19

L-'eGFR dip' inizjali b'SGLT2i fuq l-inibizzjoni ta' RAAS jista' jillimita l-użu kliniku tiegħu, speċjalment f'pazjenti fil-medda aktar baxxa ta' eGFR. Għalhekk, l-inċidenza u l-implikazzjonijiet kliniċi tagħha jeħtieġ li jinftiehmu aħjar. Aħna kkaratterizzajna lill-parteċipanti EMPA-REG OUTOME bi gradi varji tal-bidla inizjali fl-eGFR u investigajna jekk il-'eGFR dip' inizjali osservata b'empagliflozin kienx influwenzat minn karatteristiċi tal-linja bażi u/jew kellux impatt fuq is-sigurtà u r-riżultati tas-CV u tal-kliewi.

METODI

Id-disinn u l-metodi tal-prova EMPA-REG OUTOME multinazzjonali, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01131676) ġew deskritti qabel.1 Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 7020 parteċipant ikkurat b'T2D, mard CV stabbilit, u eGFR. $30 ml/min kull 1.73 m2 (MDRD; modifika tad-dieta fikliewimarda). Il-parteċipanti ġew assenjati bl-addoċċ biex jirċievu empagliflozin 10 mg jew 25 mg jew plaċebo (1:1:1) darba kuljum, flimkien mal-kura standard. It-tul medjan tal-kura kien 2.6 snin, u l-ħin medjan ta' osservazzjoni kien 3.1 snin. Ir-riżultat tas-CV primarju u sekondarju prespeċifikatkliewiriżultat (definit bħala inċident jew nefropatija li qed tmur għall-agħar) kienu rrappurtati qabel.1,2

Għal din l-analiżi post hoc, 6668 parteċipant li rċevew doża ta’ $1 ta’ droga ta’ studju u kellhom valuri eGFR tal-linja bażi u tal-ġimgħa 4 disponibbli ġew kategorizzati bil-perċentwali tal-eGFR (ekwazzjoni żviluppata mill-KronikuKilwaDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) change from baseline at week 4 into 3 categories: >10% decline ('eGFR dipper'), >0% to #10% decline ('eGFR intermediate'), and no decline ('eGFR non-dipper'). This pragmatic categorization, using clinically relevant, memorable, and easy-to-apply cutoffs, resulted in 3 similar-sized groups in the empagliflozin treatment arm. For each category, we described baseline characteristics and eGFR change over time for the duration of treatment and after treatment discontinuation. Additional sensitivity analysis was performed for an eGFR decline of >30 fil-mija mil-linja bażi. Għall-analiżi kollha, qabblu gruppi ta' plaċebo u empagliflozin (10 mg u 25 mg). Il-krejatinina u l-albumina fis-serum, u l-albumina fl-awrina fl-awrina fuq il-post, ġew imkejla f'laboratorji ċentrali biex jiġi kkalkulat il-proporzjon tal-awrina-albumina-għall-krejatinina (UACR). Mard tal-Kliewi: Il-kategorizzazzjoni tat-Titjib tar-Riżultati Globali (KDIGO) saret skont il-mappa tas-sħana KDIGO, sistema ta' klassifikazzjoni 2-dimensjonali, li tidentifika pazjenti b'eGFR baxx u livelli ogħla ta' UACR, li huma f'riskju elevat ta' riżultati avversi tal-kliewi u tas-CV .20 Għalkliewifunzjoni maż-żmien, użajna l-ekwazzjoni tal-krejatinina CKD-EPI. Mudell imħallat, analiżi ta’ miżuri ripetuti ntużat biex jevalwaw il-bidliet fl-eGFR maż-żmien, inkluż il-livell ta’ emoglobina glycated (HbA1c) u eGFR (CKD-EPI) fil-linja bażi bħala kovarjati lineari u reġjun ġeografiku, indiċi bażi tal-massa tal-ġisem (BMI), trattament , żjara, interazzjoni żjara b'trattament, l-interazzjoni bejn il-livell bażi ta' HbA1c u żjara, u l-interazzjoni bejn il-linja bażi eGFR u żjara bħala effetti fissi. Bidliet fl-eGFR kull sena (jiġifieri, eGFR slope) inkisbu bl-użu ta' interċettazzjoni każwali/mudell ta' koeffiċjent każwali, kif deskritt qabel.21 Il-mudell ġie applikat minn kull kategorija ta ''eGFR dipping' separatament, u ntużat biss data għall-parteċipanti fuq it-trattament. Parteċipanti li kellhom ukoll valuri eGFR disponibbli wara t-twaqqif tal-kura ġew ivvalutati għal bidliet assoluti u perċentwali fl-eGFR bejn l-aħħar valur fuq il-kura (LVOT) u l-ewwel valur wara t-twaqqif tal-kura (follow-up).

Baseline characteristics of the 'eGFR intermediate' and 'eGFR non-dipper' groups were generally comparable. Thus, further analyses were performed based on pooled data from these 2 categories to focus on one harmonized 'eGFR dip' event, defined as the occurrence of an 'eGFR dip' >10 fil-mija mil-linja bażi f'ġimgħa 4. Il-karatteristiċi tal-linja bażi ġew evalwati għall-effett ta' tbassir potenzjali ta' tali perċentwali inizjali 'eGFR dip' mil-linja bażi f'ġimgħa 4 b'empagliflozin versus plaċebo. Aħna użajna rigressjoni loġistika b'fatturi tal-linja bażi, trattament, u interazzjoni tal-fatturi tal-linja bażi mat-trattament biex ninvestigaw interazzjonijiet potenzjali ta 'fatturi tal-linja bażi mat-trattament u għalhekk effetti ta' tbassir. Wara dak l-approċċ, applikajna mudell ta 'rigressjoni loġistika multivarjata bl-użu ta' għażla b'lura u applikajna livell ta 'sinifikat ta' P <0.05 għall-interazzjoni="" ta="" 'kull="" fattur="" ta'="" linja="" bażi="" u="" trattament="" li="" għandu="" jinżamm="" fil-mudell.="" fatturi="" tal-linja="" bażi="" b'livell="" sinifikanti="" ta'="" p="">< 0.1="" għall-interazzjoni="" mat-trattament="" kif="" determinat="" mill-ewwel="" pass="" ġew="" inklużi="" fil-mudell="" multivarjat.="" fatturi="" ta'="" tbassir="" rilevanti="" għal="" avveniment="" ta'="" 'egfr="" dip'="" ġew="" ikkalkulati="" mill-mudell="" ta'="" rigressjoni="" loġistika="">

Biex tinvestiga l-assoċjazzjoni ta' 'eGFR dip' mil-linja bażi f'ġimgħa 4 ma' mewt relatata mas-CV, dħul fl-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb (HHF), jewkliewiriżultati wara ġimgħa 4 indipendenti mit-trattament, għaqqadna l-gruppi ta’ empagliflozin u plaċebo u użajna mudell ta’ perikli proporzjonali Cox b’fatturi għall-grupp ta’ trattament, varjabbli tal-linja bażi ta’ età, sess, BMI, HbA1c, eGFR, reġjun, u 'eGFR dip' fil-ġimgħa. 4 u b'aġġustament addizzjonali għal valuri tal-linja bażi u bidliet mil-linja bażi f'ġimgħa 4 fil-pressjoni tad-demm sistolika (SBP), pressjoni tad-demm dijastolika (DBP), u glukożju fil-plażma sawm.

Filwaqt li l-kategorizzazzjoni b''eGFR dipping' attwali wara randomizzazzjoni tirriżulta f'telf ta' randomizzazzjoni u għalhekk ma tippermettix paragun tal-effett tat-trattament ta' empagliflozin f''eGFR dipper' kontra kategoriji oħra, aħna vvalutajna l-impatt ta' 'eGFR dip' f'ġimgħa 4 bl-użu 2 approċċi. Aħna l-ewwel analizzat l-effett ta 'Tampagliflozin fuq is-CV ukliewi outcomes across relevant predictive baseline factors for an 'eGFR dip' event. These analyses were performed using a Cox proportional hazards model with factors for treatment, age, sex, baseline BMI, baseline HbA1c, region, subgroup, and treatment-by-subgroup interaction. In addition, we assessed the 'eGFR dip' as a potential mediator for the effect of empagliflozin on these outcomes. This analysis was done following the previously described concept of traditional mediation analysis proposed by Baron and Kenny,22 and similarly applied for time to occurrence of CV death.23 We compared the treatment effect of empagliflozin on outcomes from week 4 onward from the analysis using the primary model,1 with the treatment effect obtained using a model also adjusted for a >10 fil-mija

Figura 1| Perċentwal ta' parteċipanti skond il-kategorija ta' 'rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) dipping' (a), sahra ta' eGFR għal kull kategorija ta' 'eGFR dipping' f'parteċipanti kkurati b'empagliflozin (b), u eGFR medju fl-aħħar valur tat-trattament (LVOT) u segwitu. 'l fuq skont 'kategorija ta' dippjar tal-eGFR f'parteċipanti kkurati b'empagliflozin(c). (a) Perċentwal ta' parteċipanti li rċevew mill-inqas doża waħda tal-mediċina tal-istudju (empagliflozin vs. plaċebo) u kellhom eGFR (KronikuKilwaDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI) values at both baseline and week 4 categorized by percent eGFR change from baseline at week 4 to >10% decline ('eGFR dipper), >{{0}} fil-mija għal Inqas minn jew ugwali għal 10 fil-mija tnaqqis (eGFR intermedju'), jew l-ebda tnaqqis ("eGFR mhux dipper). -EPL) fuq it-trattament maż-żmien skond il-kategorija ta' bidla fil-mija fil-parteċipanti kollha kkurati b'mill-inqas doża 1 ta' mediċina ta' studju li kellhom valuri eGFR tal-linja bażi u tal-ġimgħa 4 disponibbli. Il-mudell jinkludi eGFR tal-linja bażi u emoglobina glycated tal-linja bażi (HbA1c) bħala kovarjati lineari u Reġjuni ġeografiċi kategorija bażi tal-indiċi tal-massa tal-ġisem, trattament, interazzjoni żjara żjara b'trattament, interazzjoni bażi HbA1c-b'żjara, u interazzjoni bażi eGFR-b'żjara bħala effetti fissi applikati għal kull'eGFR dipping kategorija. (c) Parteċipanti ikkurati b'mill-inqas doża waħda ta' mediċina ta' studju li kellhom il-linja bażi u (tkomplija) 'eGFR dip' f'ġimgħa 4. Il-medjazzjoni perċentwali ġiet ikkalkulata kif ġej: medjazzjoni fil-mija ¼ 100 * ([lnHR - lnHRC]/lnHR), fejn HR ( proporzjon ta' periklu) tindika paragun ta' gruppi ta' trattament fil-mudell mal-grupp ta' trattament al wieħed u HRC jindika paragun ta' gruppi ta' trattament fil-mudell li jaġġusta għall-'eGFR dip'. Biex jitqies bħala medjatur, l-'eGFR dip' għandha taffettwa r-riżultat studjat, u l-effett ta' empagliflozin fuq ir-riżultat għandu jitnaqqas fl-analiżi aġġustata għal 'eGFR dip'. Il-medjazzjoni kienet indikata jekk l-HR għall-eżitu bejn il-gruppi ta' trattament aġġustat għal 'eGFR dip' kien eqreb lejn l-unità mill-HR mill-mudell bil-grupp ta' trattament waħdu (mudell primarju). Medjazzjoni kompluta tkun indikata b'HR ta' 1.0 fil-mudell aġġustat għal 'eGFR dip'. Valur ta' medjazzjoni pożittiv jindika li l-effett ta' empagliflozin fuq ir-riżultat kien parzjalment medjat mill-'eGFR dip,' u valur negattiv jindika li l-effett ta' empagliflozin kien parzjalment imnaqqas mill-'eGFR dip'.

L-analiżi kollha twettqu fil-livell nominali ta' 0.05 mingħajr korrezzjoni għall-ittestjar ta' ipoteżi multipli.

Analiżi tas-sigurtà takliewiu l-AEs ġenerali kienu deskrittivi fil-fatturi ta' linja bażi ta' tbassir għal 'eGFR dip'.KilwaL-AEs jirrappreżentaw rappurtar tad-Dizzjunarju Mediku Standardizzat dejjaq għal Attivitajiet Regolatorji (MedDRA) Mistoqsija għal insuffiċjenza renali akuta (ARF) minn investigaturi tal-istudju, li inkluda t-terminu preferut AKI. L-analiżi statistiċi twettqu bl-użu tal-verżjoni SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

RIŻULTATI

Kien hemm varjabilità interindividwali wiesgħa fil-bidla inizjali tal-eGFR fost il-parteċipanti. Billi l-bidla medjana (IQR) eGFR mil-linja bażi fil-ġimgħa 4 kienet –0.05 (IQR, –4.04 sa þ4.27)ml/minper1.73m2 fil-parteċipanti kkurati bil-plaċebo (–21.4 u þ21.4 għall-1 stand99 perċentili, rispettivament), inbidel lejn tnaqqis medjan ta’ –2.69 (IQR, –7.87, þ1.30) ml/minper1.73m b’empagli2 flozin (–24.9 u þ17.7 għall-1 u d-99 perċentili, rispettivament).

Karatteristiċi tal-linja bażi tal-kategoriji ta' 'eGFR dipping'

Il-kategorizzazzjoni rriżultat fi 28.3 fil-mija u 13.4 fil-mija ta ''eGFR dipper,' 41.1 fil-mija u 39.5 fil-mija ta ''eGFR intermedju,' u 30.5 fil-mija u 47.1 fil-mija ta' parteċipanti 'eGFR mhux dipper' fil-gruppi empagliflozin u plaċebo, rispettivament (Figura 11a). ). Il-karatteristiċi tal-linja bażi tal-kategoriji 'eGFR dip' huma murija fit-Tabella 1. Fost il-parteċipanti kkurati b'empagliflozin, il-biċċa l-kbira tal-karatteristiċi tal-linja bażi kienu komparabbli fil-gruppi 'eGFR non-dipper' u 'eGFR intermedju', ħlief għal SBP u eGFR, li kienu kemmxejn ogħla. fil-grupp tal-aħħar. B'kuntrast, kien hemm xi differenzi rilevanti fil-karatteristiċi tal-linja bażi bejn 'eGFR dippers' ittrattati b'empagliflozin u 'eGFR non-dippers'; 'eGFR dippers' kienu anzjani, kellhom storja itwal ta' dijabete, u kellhom rati ogħla ta' indeboliment.kliewifunction and albuminuria and hence a higher KDIGO risk category. Hemoglobin, hematocrit, and albumin levels were slightly lower in 'eGFR dippers.' The 'eGFR dippers' were more likely to have suboptimal SBP control, even though they were taking more antihypertensive medications. In addition, more 'eGFR dippers' were treated with insulin and fewer were treated with metformin, while study participants using insulin had a lower baseline eGFR compared with nonusers, and metformin users had a higher baseline eGFR compared with nonusers.24 Characteristics of the participant subset that experienced an initial eGFR decline of >30 fil-mija mal-bidu ta 'empagliflozin (1.4 fil-mija; n ¼ 64) huma miġbura fil-qosor fit-Tabella Supplimentari S1. B'mod ġenerali, il-karatteristiċi tal-linja bażi tagħhom kienu komparabbli ma' dawk tad-dippers EGR,' iżda kellhom it-tendenza li jkollhom aktar komorbiditajiet u fatturi ta 'riskju CV.

eGFR maż-żmien u wara t-twaqqif tal-kura skont il-kategorija 'eGFR dipping'

The baseline means SD eGFR values in the empagliflozin- treated participants were 68.3 18.1, 79.5 22.9, and 72.9 20.6 ml/min per 1.73 m2 for the 'eGFR dipper,' 'eGFR intermediate,' and 'eGFR non-dipper' groups, respectively. The respective mean SD eGFR changes from baseline at week 4 in these 3 groups were – 12.6 5.7, –3.3 2.4, and þ5.4 5.7 ml/min per 1.73 m2. Few participants experienced an eGFR decline >30 fil-mija fl-4 ġimgħa (1.4 fil-mija [n ¼ 64] fuq empagliflozin u 0.9 fil-mija [n ¼ 20] fuq plaċebo). Fost dawn, pazjent 1 fuq empagliflozin u l-ebda pazjent fuq plaċebo ma waqqfu l-istudju wara l-4 ġimgħa.

F'parteċipanti li kienu qed jirċievu kura b'empagliflozin, l-eGFR medju baqa' stabbli minn ġimgħa 12 'il quddiem fl-'eGFR kollu.

dipping' categories (Figure 1b), as well as in the subset with an initial empagliflozin-induced eGFR decline >3{{20}} fil-mija (Figura Supplimentari S1). B'kuntrast, il-livelli medji tal-eGFR f'riċevituri tal-plaċebo naqsu fil-kategoriji kollha (Figura Supplimentari S2A): l-inklinazzjoni medja tal-eGFR minn ġimgħa 12 sal-LVOT kienet - 1.598 (intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija [CI], -2.{30}}76). sa – 1.121) ml/min kull 1.73 m2/sena f''eGFR non-dippers,' –1.278 (95 fil-mija CI, – 1.752 sa –0.804) ml/min kull 1.73 m2/sena fil-grupp 'eGFR intermedju', u –0.718 (95 fil-mija CI, – 1.713 sa 0.278) ml/min kull 1.73 m2/sena f''eGFR dippers.'

F'parteċipanti li kellhom ukoll dejta disponibbli għall-perjodu ta' segwitu, l-eGFR medju żdied wara t-twaqqif tal-kura b'empagliflozin meta mqabbel mal-LVOT (Figura 1c). Wara t-twaqqif tal-plaċebo, eGFR ma nbidilx fl-ebda kategorija meta mqabbla mal-LVOT (Figura Supplimentari S2B).

Figura 1|(ikompli) ġimgħa 4 valuri eGFR disponibbli, kif ukoll valur eGFR wara l-waqfien tat-trattament (follow-up). Statistika deskrittiva għall-eGFR (CKD-EPI) fil-linja bażi, l-aħħar valur tat-trattament (LVOT), u segwitu. Bidla fil-mija medjana waqt is-segwitu meta mqabbla ma' LVOT: þ2.12 fil-mija (medda interkwartili [IQR], -2.98 sa þ8.94 fil-mija) fil-grupp 'eGFR mhux dipper', þ2.67 fil-mija (IQR, -2.27 sa þ10.64 fil-mija ) fil-grupp 'eGFR intermedju', u þ6.63 fil-mija (IQR, –0.08 sa þ16.07 fil-mija) fil-grupp 'eGFR dipper'. Fatturi tal-linja bażi prevedibbli għal 'eGFR dip' bi trattament ta' empagliflozin

Biex tiffoka fuq avveniment wieħed armonizzat ta' 'eGFR dip', u minħabba li l-karatteristiċi tal-linja bażi tal-gruppi 'eGFR intermedju' u 'eGFR mhux dipper' kienu ġeneralment komparabbli, saru analiżi ulterjuri bbażati fuq data miġbura minn dawn iż-żewġ kategoriji.

To define baseline characteristics associated with an initial empagliflozin-induced 'eGFR dip' >10 fil-mija, u biex nidentifikaw parteċipanti partikolarment suxxettibbli li jesperjenzaw tali "eGFR dip" b'empagliflozin, għamilna analiżi ta' rigressjoni loġistika fuq fatturi speċifikati. Il-Figura 2a tippreżenta l-odds ratio ġenerali (OR) għal 'eGFR dip' inizjali b'trattament ta' empagliflozin

Tabella 1| Karatteristiċi tal-linja bażi għall-parteċipanti kkurati b'empagliflozin skont il-kategoriji ta' 'eGFR dipping'

Tabella 1|(Ikompli) Karatteristiċi tal-linja bażi għall-parteċipanti kkurati b'empagliflozin skont il-kategoriji ta' 'eGFR dipping'

ACEi, inibitur ta' l-enżima li tikkonverti angiotensin; ARB, imblokkatur tar-riċettur tal-anġjotensin; ASA, aċidu aċetilsaliċiliku; BMI, indiċi tal-massa tal-ġisem; CCB, imblokkatur tal-kanali tal-kalċju; CHD, kor

mard tal-qalb onarju; CKD, kronikakliewimard; CV, kardjovaskulari; DBP, pressjoni tad-demm dijastolika; eGFR, rata ta' fifiltrazzjoni glomerulari stmata; HDL, lipoproteina ta 'densità għolja;

HF, insuffiċjenza tal-qalb; KDIGO, Mard tal-Kliewi: Titjib tar-Riżultati Globali; LDL, lipoproteina ta' densità baxxa; PAD, mard tal-arterji periferali; SBP, pressjoni tad-demm sistolika; T2D, tip 2

dijabete; TG, trigliċeridi; UACR, proporzjon tal-albumina tal-awrina għall-krejatinina.

aP < 0.05 meta mqabbel mal-grupp li ma jgħaddasx.

bP < 0.001 meta mqabbel mal-grupp li ma jgħaddasx.

cP < 0.0001 meta mqabbel mal-grupp li ma jgħaddasx.

dN value: 1258 for the >Grupp ta 'tnaqqis ta' 10 fil-mija.

eN values: 1352, 1818, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

fN values: 1337, 1813, and 1245 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

gN values: 1356, 1826, and 1259 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

hN values: 1353, 1821, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

iN value: 1259 for the >Grupp ta 'tnaqqis ta' 10 fil-mija.

jN values: 1339, 1807, and 1243 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

kN values: 1339, 1805, and 1242 for the no, >0 to #10%, and >10 fil-mija tnaqqis gruppi, rispettivament.

meta mqabbel mal-plaċebo (2.7; 95 fil-mija CI, 2.3–3.0) u għal kull fattur tal-linja bażi inkluż f'aktar mudelli multivarjati individwalment. Użu dijuretiku, kategorija ta' riskju KDIGO ogħla, u indebolitakliewifunzjoni fil-linja bażi kienu assoċjati ma' odds akbar ta' 'eGFR dip' inizjali b'empagliflozin kontra plaċebo f'ġimgħa 4 (valur P għall-interazzjoni<0.05) (figure="" 2a).="" among="" subcategories="" of="" diuretic="" treatment,="" the="" or="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" of="" empagliflozin="" versus="" placebo="" was="" consistent="" across="" participants="" with="" versus="" participants="" without="" baseline="" use="" of="" potassium-sparing="" agents="" and="" across="" participants="" with="" versus="" those="" without="" the="" baseline="" use="" of="" low-ceiling="" diuretics,="" excluding="" thiazides="" (supplementary="" figure="" s3a).="" however,="" treatment="" with="" loop="" diuretics="" or="" thiazides="" at="" baseline="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" with="" empagliflozin="" versus="" placebo="" (interaction="" p="" ¼="" 0.0094="" and="" p="" ¼="" 0.0072,="" respectively)="" (supplementary="" figure="">

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 2