Strateġiji ġodda fin-Nefroloġija: X'Tistenna Mill-Futur? Ⅱ

Bijomarkaturi tal-RNA

microRNAs (miRNA) huma molekuli stabbli u hemm diversi eżempji ta 'użu potenzjali tagħhom fil-kuntest ta'korriment fil-kliewi, inkluż ikkawżat mid-drogakorriment fil-kliewi(DIKI) [56]. Programm trans-laboratorju biex jidentifika mudelli ta’ miRNA urinarju assoċjati ma’ bijomarkaturi karatterizzati DIKI speċifiċi għaċ-ċelluli jew għall-kawżi tal-glomerulari, tubuli prossimali, riġlejn axxendenti ħoxnin (TAL) tal-linja ta’ Henle jew korriment fil-kanal tal-ġbir (CD) fil-firien billi jesponi minnhom għal tossini speċifiċi għaċ-ċelluli u jikkonfermaw il-post ta 'żieda fl-espressjoni permezz ta' mikrodissezzjoni tal-qbid bil-laser ta 'segmenti tan-nephron [56]. MiR-192-5p urinarju ġie identifikat bħala potenzjalment speċifiku għat-tubuli prossimali. MiR-221-3p, miR-222-3p, u miR-210-3p fl-awrina żdiedu wara espożizzjoni għat-tossini TAL, u miR{-23a{-3p wara t-tossina tal-podoċiti doxorubicin. Għalhekk, pannelli miRNA urinarji minn reġjuni differenti ta 'nephron jistgħu jikkontribwixxu għall-esplorazzjoni tal-potenzjal DIKI ta' mediċini ġodda [56]. DNA mingħajr ċelluli Metodi ta 'DNA mingħajr ċelluli intużaw dejjem aktar, flimkien ma' metodi oħra, speċjalment fil-qasam tal-ematoloġija u l-onkoloġija biex jinstabu tumuri malinni u jevalwaw rikorrenzi. Bl-istess mod, għandhom il-potenzjal għall-użu fl-iskoperta ta 'karċinoma taċ-ċelluli renali [57]. Għalkemm għadu kmieni wisq biex wieħed jasal għal konklużjonijiet, hemm potenzjal għal DNA mingħajr ċelluli biex jintuża fl-iskoperta ta’ rifjut akut f’riċevituri ta’ trapjant tal-kliewi[58, 59]. Barra minn hekk, livelli għoljin ta 'DNA mingħajr ċelluli kienu assoċjati ma' riżultati avversi fi studju wieħed ta '131 pazjent CKD mhux fuq dijaliżi u fi studju ieħor li sar fuq 289 pazjent fuq emodijalisi [60, 61]. Barra minn hekk, DNA mingħajr ċelluli kien assoċjat ma 'AKI wara kirurġija kardijaka jew f'pazjenti b'sindromu kardjorenali tat-tip 1 [62, 63]. Madankollu, din id-dejta għandha tiġi vvalidata fi studji kliniċi multi-ċentriċi fuq skala kbira li jindirizzaw il-benefiċċju miżjud fuq il-ġestjoni tal-pazjent tal-valutazzjoni tad-DNA mingħajr ċelluli.

IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB CISTANCHE GĦAT-TRATTAMENT CKD

ALTERNATTIVI TERAPEWTIĊI NOVLI

Alternattivi terapewtiċi ġodda għall-ESRD jinkludu dawk li jintlibsukliewi artifiċjali, ksenotrapjant, terapija bbażata fuq ċelloli staminali, u kliewi bijo-inġinerija u bijo-artifiċjali. Ta 'min jinnota, wieħed mill-għanijiet ewlenin ta' dawn l-approċċi terapewtiċi ġodda għandu jkun li jinżammu l-pazjenti fid-dar u li jiġu evitati ċentri tad-dijalisi. Barra minn hekk, mediċini ġodda biex jipprevjenu l-progressjoni tas-CKD jew jittrattaw kumplikazzjonijiet CKD jinsabu fi stadji avvanzati ta 'żvilupp kliniku jew diġà ġew approvati għall-użu kliniku f'xi pajjiżi (Fig. 3).

L-għan ewlieni għall-iżvilupp ta' markaturi terapewtiċi ġodda huwa li jinħoloq qafas ta' żmien għal trattament aktar bikri b'treġġigħ lura possibbli tal-mard jew prevenzjoni tal-progressjoni tal-marda. Anke jekk l-alternattivi terapewtiċi attwali huma l-aktar ta 'benefiċċju f'dan ir-rigward, modalitajiet terapewtiċi ġodda ġew żviluppati u ttestjati flimkien mal-modalitajiet dijanjostiċi bit-tama li jintlaħaq dak l-għan.

Kliewi artifiċjali li jintlibsu

L-emodijalisi eżistenti hija trattament imperfett. Huwa soċjalment intrużiv għall-pazjent, u jeħtieġ li jieħdu diversi jiem fil-ġimgħa biex jgħaddu minn trattament twil bl-użu ta 'tagħmir goff li jeħtieġ provvista sinifikanti ta' ilma u elettriku. Ukoll, minħabba li sseħħ biss 3 ijiem fil-ġimgħa, hija fl-aħjar approssimazzjoni imperfetta ħafna tal-kontinwament.kliewi li jiffunzjonaw normali[64]. Għalhekk, il-modalitajiet attwali ta 'emodijalysis ma jistgħux jitqiesu bħala tekniki ħodor u huma assoċjati ma' riżultati diżastrużi [6].

Il-kliewi artifiċjali li jintlibes (WAK) huwa approċċ innovattiv għat-terapija ta 'sostituzzjoni tal-kliewi li jimmira li jtejjeb il-kwalità tal-ħajja ta' pazjent billi jippermetti mobilità u tneħħija kontinwa ta 'tossini mingħajr akkumulazzjoni matul perjodi ta' inter-dijalisi, bi stabbiltà emodinamika aħjar, simili għal kliewi b'saħħithom. Ir-rekwiżiti minimi għas-sistema tad-dijalisi ta 'WAK huma sistemi ta' ippumpjar, sistema ta 'riġenerazzjoni tad-dijalisi, membrana tad-dijalisi, batteriji, u sistema ta' monitoraġġ tal-pazjent [65]. L-isforz inizjali għall-ambulazzjoni waqt is-sessjonijiet tad-dijalisi kien jikkonsisti f'sistema WAK li tippermetti l-ambulazzjoni sa terz tas-sessjoni tad-dijalisi [66]. Madankollu, ma kellux biżżejjed sorbent għal trattament full-time u l-pazjenti kellhom jiġu konnessi ma 'apparat klassiku tal-emodijalisi għal mill-inqas żewġ terzi tat-tul tas-sessjoni. Sussegwentement, ġiet żviluppata sistema oħra WAK li kellha mini skrataċ li fihom is-sorbent minflok ma teħtieġ ammonti kbar ta 'dialysate; madankollu, din is-sistema kienet limitata mir-rekwiżit ta' tibdil ta' mini cartridges erba' darbiet kuljum, u minn riskju għoli ta' infezzjoni minħabba shunts/fistula arterjovenuża transkutanja [67]. Ftit disinji oħra tal-WAK matul is-snin ma għaddewx minn provi kliniċi [66, 68, 69]. Il-mudelli attwali tal-WAK jiżnu taħt il-5 kg ​​u għandhom batteriji żgħar li jdumu fit-tul li jevitaw il-ħtieġa għal konnessjoni elettrika kontinwa, membrani ta’ permeabilità mtejba u materjali ta’ filtrazzjoni avvanzati li jippermettu l-użu mill-ġdid ta’ soluzzjonijiet tad-dijalisi mingħajr il-bżonn ta’ kwantitajiet kbar ta’ ilma bħal fl-emodijalisi konvenzjonali [70] . Fost il-ħames mudelli WAK differenti li bħalissa qed jiġu żviluppati, tlieta huma bbażati fuq dijaliżi peritoneali, wieħed fuq emodijalisi u wieħed huwa mudell kombinat [71, 72].

Figura 3: Alternattivi terapewtiċi ġodda fin-nefroloġija. G-CSF: fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti. sinjal plus: vantaġġi; sinjal minus: żvantaġġi/limitazzjonijiet (indikati bil-kulur aħmar).

Twettqet biss prova klinika umana waħda (prospettiva, mhux randomised) li tinvolvi 10 suġġetti b'tul ta '24 siegħa fir-rigward tal-effiċjenza u l-effetti avversi ta' WAK [73]. Ma ġew osservati l-ebda avvenimenti avversi serji bħal instabbiltà emodinamika u nkisbet it-tneħħija ġenerali tat-tossini, iżda l-prova ġiet mitmuma minħabba l-iżvilupp ta 'ammonti eċċessivi ta' bżieżaq tal-arja tad-dijossidu tal-karbonju. Ir-rati ta 'ultrafiltrazzjoni mmirati nkisbu b'rata medja tal-fluss tad-demm ta' 42 ± 24 mL/min u rata medja tal-fluss tad-dijalisat ta '43 ± 20 mL/min. Barra minn hekk, is-sodisfazzjon tat-trattament awto-rapportat u l-kwalità tal-ħajja relatata mat-trattament kienu ogħla minn għas-sessjonijiet tradizzjonali tal-emodijalisi. Limitazzjonijiet ewlenin minbarra l-bżieżaq tad-dijossidu tal-karbonju kienu l-varjazzjonijiet konsiderevoli fir-rati tal-fluss tad-demm u tad-dijalisat u fit-tneħħija tat-tossini. Barra minn hekk, studju pilota bi tmien pazjenti wera riżultati simili [74]. Ir-rati ta 'ultrafiltrazzjoni mmirati nkisbu bi fluss tad-demm medju ta' 58.6 ± 11.7 mL/min u fluss medju tad-dijalisat ta '47.1 ± 7.8 mL/min mingħajr effetti avversi emodinamiċi sinifikanti. Żewġ pazjenti esperjenzaw tagħqid fl-aċċess vaskulari minkejja l-użu tal-eparina simili għal sessjonijiet tal-emodijalisi. Fil-qosor, is-sistemi WAK huma promettenti iżda l-kwalità tagħhom għandha titjieb u tiġi kkonfermata fi studji itwal u fuq skala akbar

Xenotransplantation: kunċett antik rivedut

Xenotrapjant ġie postulat għall-ewwel darba fl-1667. Madankollu, il-provi kliniċi fil-bidu tas-seklu 20 kienu mħassra minn suċċess limitat minħabba rati għoljin ta 'rifjut, kumplikazzjonijiet trombotiċi u infezzjoni [75-77]. Minħabba l-listi ta’ stennija li dejjem qed jespandu għat-trapjant tal-kliewi, li issa huma aktar minn 100 000 pazjenti meta mqabbla ma’ numru ferm inqas (∼{35 000) ta’ kull senatrapjanti tal-kliewiimwettaq fl-Istati Uniti, il-kunċett ta' ksenotrapjant reġa' kiseb attenzjoni klinika u ta' riċerka [78]. CRISPR/Cas9 u l-avvanzi fil-qasam tal-bijoinġinerija ppermettew ksenotrapjant fost speċijiet mhux umani b'suċċess ogħla u rati ta' kumplikazzjonijiet aktar baxxi [79]. Il-ħnieżer huma l-għażla komuni bħala sors għall-kliewi minħabba l-perjodu qasir ta 'maturazzjoni tagħhom, ir-riskju baxx ta' xenozoonosis, l-avvanz fl-istudji tal-bijoinġinerija, u l-fiżjoloġija relattiva u s-similarità tad-daqs mal-bnedmin. Żewġ rapporti kliniċi 2022 kienu promettenti [80, 81]. F'pazjent mejjet fil-moħħ, iż-żewġ kliewi ġew trapjantati minn ħnieżer b'10 modifiki ġenetiċi mmirati biex jipprevjenu r-rifjut. Minkejja n-nuqqas ta’ rifjut iperakut u produzzjoni stabbli ta’ awrina għal 72 siegħa sat-tmiem tal-prova, il-kliewi trapjantati ma setgħux ineħħu l-krejatinina f’livelli fiżjoloġiċi u eżami istoloġiku żvela evidenza għal mikroanġjopatija trombotika bl-ebda evidenza ta’ rifjut ċellulari jew depożitu ta’ antikorp jew jikkumplimentaw proteini [80]. F'żewġ każijiet oħra ta 'trapjant ta' kliewi minn ħanżir għal bniedem modifikati ġenetikament, GFR tjieb b'mod sinifikanti fi ftit minuti wara t-trapjant [81]. Bijopsiji tal-kliewi mwettqa fis-6, 24, 48, u 54 siegħa wara t-trapjant ma wrew l-ebda sinjali ta 'reazzjoni ta' riġezzjoni iperakuta jew medjata minn antikorpi. Madankollu, il-perjodu ta 'segwitu kien limitat għal 54 siegħa [81]. B'mod ġenerali, dawn il-każijiet jindikaw li l-prevenzjoni tar-rifjut iperakut medjat mill-antikorpi hija fattibbli. Madankollu, il-mewt reċenti tar-riċevitur tal-ewwel trapjant tal-qalb minn ħnieżer modifikati ġenetikament, x'aktarx minn virus tal-ħnieżer u wara s-suċċess apparenti inizjali tal-proċedura, iżżid nota ta 'kawtela mal-limitazzjonijiet attwali tal-fehim tagħna tal-proċedura. u l-kumplikazzjonijiet tagħha.

Strateġija alternattiva tkun tinvolvi l-ġenerazzjoni tal-organi umani f'annimali li d-daqs tal-organi, l-anatomija u l-fiżjoloġija tagħhom huma eqreb tal-bnedmin (eż. fil-ħnieżer) [82].Bid-dimostrazzjoni ta' ġenerazzjoni ta' organi interspeċi potenzjali bl-użu ta' ċelloli staminali pluripotenti ksenoġeniċi, kif muri minn ċelluli staminali pluripotenti tal-firien derivati ​​minn ġrieden b'diżabilità bl-organoġenesi permezz tal-metodu ta 'kumplimentazzjoni ta' blastoċisti, ir-rwol potenzjali ta 'ksenotrapjant ġie dubitat għal suġġetti umani mingħajr ebda studju kliniku jew pre-kliniku f'dak il-qasam. Fi kwalunkwe każ, il-kwistjonijiet etiċi maħluqa mill-ksenotrapjant jibqgħu kontroversjali.

Terapija bbażata fuq iċ-ċelloli staminali: approċċ alternattiv li qed jiżdied

It-terapiji bbażati fuq ċelloli staminali saru popolari wara l-iskoperta ta’ ċelloli staminali pluripotenti indotti minn Yamanaka u l-kollegi fl-2006 [83]. Iċ-ċelloli staminali pluripotenti għandhom il-potenzjal li jiddifferenzjaw fi kważi kull tip ta’ ċelluli fil-ġisem u huma derivati ​​minn ċelloli somatiċi bl-introduzzjoni ta’ fatturi Yamanaka (erba’ ġeni speċifiċi li jikkodifikaw fatturi ta’ traskrizzjoni, jiġifieri Oct3/4, Klf4, Sox2 u Myc) [84] ]. It-terapiji bbażati fuq iċ-ċelloli staminali żdiedu fl-aħħar deċennji. Ċelloli stromali multipotenti huma l-għażla s'issa u huma derivati ​​mill-mudullun (BM-MSCs), fluwidu amnjotiku (AFSCs), awrina (USCs) jew kurdun taż-żokra (UC-MSCs) [85]. Intwera li ċ-ċelloli staminali mesenkimali jiddifferenzjaw f'ċelloli mezanġjali meta jiġu kkultivati ​​b'ċelluli mezanġjali feruti in vitro [86]. Il-mekkaniżmi ewlenin ta 'zokkterapija taċ-ċelluli fil-mard tal-kliewijinkludu l-upregulation ta 'awtofaġija, proprjetajiet anti-apoptotic, sinjalar paracrine, u proprjetajiet anti-infjammatorji. Vesikli extraċellulari mnixxija minn ċelloli staminali jistgħu jipprevjenu kalċifikazzjoni vaskulari għolja indotta mill-fosfru f'pazjenti CKD u jistgħu jipprevjenu fibrożi u CKD li tirriżulta f'ostruzzjoni ureteral unilaterali permezz ta 'mekkaniżmi parakrini [87, 88]. It-terapija taċ-ċelloli staminali tipproteġi minn nefrotossiċità indotta minn cisplatin, AKI, nefropatija dijabetika u stress ossidattiv permezz tal-attivazzjoni tal-awtofaġija [89, 90]. Proprjetajiet anti-apoptotiċi u anti-infjammatorji taċ-ċelloli staminali huma ta 'benefiċċju għat-trattament ta' rabdomijolisi jew AKI indotta minn kromju jew adriamycin, nefropatija dijabetika, stenosi tal-arterja renali, sindromu kardjorenali, lupus nefrite u AKI indotta mill-obeżità [91–100] . Ftit provi kliniċi għad iridu jinvestigaw is-sigurtà, l-effiċjenza u l-applikabilità tat-terapija taċ-ċelluli staminali f'suġġetti umani b'CKD, għalkemm ir-riżultati jidhru promettenti kif muri minn prova klinika kkontrollata bi plaċebo li saret fuq 200 pazjent Ċiniż b'CKD u eGFR taħt 60 mL/min. /1.73 m2 li turi l-effiċjenza tat-terapija taċ-ċelluli staminali mesenkimali derivati ​​mill-mudullun bħala infużjoni ġol-vini f'termini ta 'krejatinina fis-serum, cystatine C u speċi ta' ossiġnu reattiv wara 8 ġimgħat ta 'terapija [101].

Organojdi tal-kliewi jistgħu jiġu prodotti minn ċelloli staminali pluripotenti. Protokolli effiċjenti tal-bijoinġinerija jiddifferenzjaw ċelluli staminali pluripotenti umani fi proġenituri nephron multipotenti u, nisperaw fl-aħħar, kliewi funzjonali.Organojdi tal-kliewiiffurmati f'din il-proċedura huma organizzati fi strutturi simili għal nephron u markaturi jesprimu għal podoċiti, tubuli prossimali, loops ta 'Henle u tubuli distali [102-104]. Organojdi jistgħu wkoll jitqiesu li jiżviluppaw mudelli ta 'mard tal-kliewi. Għalissa, mhumiex kapaċi jimmaturaw lil hinn mill-istadju tat-tieni trimestru. Eventwalment, il-progress f'dan il-qasam huwa mmirat biex jikkontribwixxi għal terapiji ta' sostituzzjoni tal-kliewi fil-futur.

Fl-aħħarnett,tiġdid tal-kliewiġew ippjanati strateġiji bl-użu ta' fatturi Yamanaka in vivo (eż. permezz ta' kateterizzazzjoni tal-arterja tal-kliewi) jew ex vivo (eż. għal kliewi minn donaturi ta' trapjant anzjani) [105].

Kliewi bijo-inġinerija u bijo-artifiċjali

Il-kunċett tal-bijoinġinerija ta 'kilwa artifiċjali ġie studjat għal mill-inqas tliet deċennji [106]. L-Apparat bijo-artifiċjali Renal Assist Device (RAD) kien sistema ibrida fejn attur biore b'ħafna fibri li jikkonsisti f'fibri vojta sintetiċi ta 'skartoċċ ta' emofiltrazzjoni ta 'fluss għoli flimkien ma' ċelluli epiteljali tubulari primarji porċini [107]. Ir-RAD wettaq trasport attiv (riassorbiment u sekrezzjoni differenzjali) kif ukoll funzjonijiet metaboliċi u endokrinali [108], u tejbet il-prestazzjoni tal-emodijalisi fi klieb akut uremiċi [109]. F'żewġ provi kliniċi fl-ambjent tal-unità tal-kura intensiva, ir-RAD żamm il-vijabbiltà, id-durabilità u l-funzjonalità fl-ambjent kliniku, u wettaq attività metabolika u endokrinoloġika [108]. Il-pazjent kollu kkurat ħlief wieħed tjieb 1-7 ijiem wara t-terapija, u 6 mill-10 pazjenti baqgħu ħajjin fl-aħħar 30 jum. Pazjent wieħed miet fi żmien 12-il siegħa minn RAD minħabba l-irtirar volontarju mis-sostenn tal-ħajja ventilatorju u tliet pazjenti oħra skadew minħabba kumplikazzjonijiet ta 'komorbiditajiet mhux relatati mat-terapija AKI jew RAD. Trattament b'RAD naqqset il-fattur li jistimula l-kolonja tal-granuloċiti (G-CSF), interleukin (IL)-6, IL-10 u IL-6/IL-10 proporzjonijiet [108]. It-tieni studju qabbel emofiltrazzjoni venosa kontinwa flimkien ma’ RAD f’40 pazjent versus terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi kontinwa konvenzjonali (CRRT) waħedha fi 18-il pazjent, li osserva rata ta’ mortalità ta’ 33% fil-grupp RAD u 61% fil-grupp CRRT f’Jum 28. [110]. Barra minn hekk, is-sopravivenza sa Jum 180 kienet ogħla b'mod sinifikanti fil-grupp RAD u r-riskju għall-mewt kien madwar 50% ta 'dak fil-grupp CRRT [110].

Ir-RAD huwa l-uniku apparat tal-kliewi bijo-artifiċjali ttestjat fil-bnedmin. Kien hemm limitazzjonijiet għall-użu mifrux tiegħu għal mard tal-kliewi bħas-sors taċ-ċelluli, ħinijiet u spejjeż tal-manifattura tal-apparat, rekwiżiti tal-ħażna, u problemi relatati mad-distribuzzjoni [107]. Is-Sistema taċ-Ċelluli Epiteljali Renal Bijoartifiċjali (BRECS) hija teknoloġija alternattiva, ibbażata fuq karbonju miksi b'nijobju u polikarbonat krijopreserva miżrugħa b'ċelluli epiteljali tubulari renali umani derivati ​​minn ċelloli proġenitriċi adulti [111-113]. BRECS wera riżultati promettenti f'mudell ta 'xokk settiku porċin [113] u f'mudell ta' nagħaġ anephric [114]. Madankollu, BRECS għad irid jiġi ttestjat fi provi umani iżda m'hemm l-ebda pubblikazzjonijiet mill-2017.

Kliewi bijoartifiċjali impjantabbli (iBKs) jgħaqqdu esperjenzi preċedenti mal-bijoinġinerija RAD u żviluppi ġodda fit-teknoloġija tal-minjaturizzazzjoni [115]. Simili għall-kliewi artifiċjali li jintlibsu, iBK huwa potenzjalment kapaċi li jipprovdi dijaliżi kontinwa matul il-ġurnata [116]. L-iBK huwa magħmul minn filtru tad-demm mekkaniku magħmul b'membrana tas-silikon u bijoreattur li fih ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi inġinerija li jagħmilha mezz ibridu li kapaċi jżid it-tneħħija tat-tossini bi stabbiltà kardjovaskulari mtejba u kwalità ta 'ħajja ogħla. Il-bijoreattur huwa responsabbli għall-bilanċ tal-elettroliti kif ukoll għall-funzjonijiet metaboliċi u l-membrana tas-silikon tipprovdi filtrazzjoni bħal glomerulus. Il-linka hija maħsuba biex tgħaqqad fiċ-ċirkolazzjoni sistemika tal-pazjent li tippermetti li l-iskart iffiltrat jitneħħa direttament fil-bużżieqa tal-awrina, u b'hekk telimina l-ħtieġa għal pompi elettriċi [116]. L-iBK bħalissa jinsab f'testijiet prekliniċi. L-iskartoċċ tas-silikon kien privattiva mingħajr pompa elettrika jew antikoagulanti sa xahar f'mudelli tal-klieb [116, 117]. Wieħed mill-iżvantaġġi ewlenin ta 'iBK jista' jkun id-durabilità u t-tagħqid tal-filtru tad-demm, li jeħtieġ li l-pazjenti jgħaddu minn kirurġiji frekwenti biex jimmanipulaw jew jibdlu l-apparat. Barra minn hekk, iċ-ċelluli tubulari jkollhom bżonn iżommu l-istabbiltà u l-vijabbiltà kontra l-forza għolja ta 'shear tad-demm li tkun tiltaqa' magħhom fl-użu kliniku [115]. Il-kilwa artifiċjali bijoinġinerija, minkejja l-limitazzjonijiet u l-iżvantaġġi tagħha, tista 'ssir alternattiva potenzjali għat-terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi u t-trapjant.

Organ-on-a-chip hija pjattaforma ta 'kultura taċ-ċelluli mikrofluwidi li timita l-attivitajiet, il-mekkanika, u l-fiżjoloġija ta' organi umani ħajjin. Is-sistema tal-mikrofluwidi toffri mikroambjent fiżjoloġiku taċ-ċelluli li jippermetti kultura fit-tul filwaqt li żżomm il-fenotipi taċ-ċelluli [116]. It-teknoloġija organ-on-a-chip ipprovdiet l-iżvilupp ta 'strutturi tridimensjonali (3D) aktar avvanzati fil-livell tal-organi in vitro u l-inkorporazzjoni ta' sinjali dinamiċi mekkaniċi u kimiċi [107]. Ġie użat biex jirreplika strutturi tubulari jew glomerulari. Diversi mudelli ta 'glomerulus-on-a-chip u tubule-on-a-chip ġew utilizzati għall-immudellar tal-mard, analiżi tal-iskrinjar tad-droga, u applikazzjonijiet ta' mediċina riġenerattiva in vivo [116]. Il-glomerulus-on-a-chip jimmudella l-barriera tal-filtrazzjoni glomerulari peress li kemm forzi fiżiċi kif ukoll stimuli kimiċi li jinfluwenzaw il-funzjonijiet taċ-ċelluli glomerulari jistgħu jiġu modulati [107]. Fit-tubuli-on-a-chip, ċelluli tubulari li huma kkultivati ​​f'kanal 3D jirrappreżentaw il-mikroambjent tat-tubuli tal-kliewi umani u l-funzjonijiet tagħhom ta 'riassorbiment u sekrezzjoni [107].

It-teknoloġija bbażata fuq iċ-ċippa għenet biex isiru esperimenti biex jifhmu aħjar il-funzjonijiet glomerulari u tubulari. Huma meħtieġa studji futuri biex jipproduċu ċipep tal-ġenerazzjoni li jmiss li jgħaqqdu kemm elementi glomerulari kif ukoll tubulari biex jiġġeneraw nephron funzjonali li jinkorpora kemm filtrazzjoni kif ukoll assorbiment mill-ġdid [116].

Teknoloġija oħra tal-bijoinġinerija għandha l-għan li tiġġenera scaffold kollu tal-kliewi b'ġeometrija u vaskulatura 3D [118]. Wara d-deċellulizzazzjoni ta 'kilwa miġbura minn pazjent b'CKD, ir-riċellulizzazzjoni ta' l-armar b'ċelluli proġenituri speċifiċi għall-pazjent potenzjalment tirriżulta fil-ġenerazzjoni ta 'organu trapjantabbli ġdid [118]. Scaffolds derivati ​​mill-kliewi jinkisbu permezz ta' proċess imsejjaħ 'decellularization' li fih deterġenti u enzimi ineħħu l-komponenti ċellulari mingħajr ma jaffettwaw il-matriċi extraċellulari (ECM) [107, 119, 120]. Iċ-ċellulizzazzjoni mill-ġdid tal-matriċi aċellulari tal-kliewi mbagħad titwettaq permezz ta 'proċessi ta' żrigħ taċ-ċelluli differenti [107]. L-armar bijoloġiċi jippermettu l-iskambju tas-sinjali bejn il-matriċi u ċ-ċelloli li jirriżultaw fl-induzzjoni ta 'migrazzjoni, proliferazzjoni u differenzjazzjoni [107]. Madankollu, in-numru ta 'ċelluli donaturi huwa limitat, u l-funzjoni xierqa tat-tessuti/organi teħtieġ avvanzi fit-teknoloġija ta' ri-ċellulizzazzjoni [107]. Għalhekk, ir-ripopolazzjoni korretta u l-allinjament ta 'biljuni ta' ċelluli għal funzjoni xierqa tal-kliewi għadha fl-istadji bikrija ta 'żvilupp tagħha.

L-użu ta 'ċelluli epiteljali flimkien ma' ċelluli endoteljali jew ċelloli staminali pluripotenti li għandhom il-potenzjal li jiddifferenzjaw f'kull tip ta 'ċellula ieħor ta l-aktar riżultati promettenti għar-riċellulizzazzjoni tal-kliewi [107]. Kanzunetta et al. irrapporta li l-infużjoni ta 'ċelluli endoteljali venużi umbilikali umani u ċelluli tal-kliewi tat-twelid tal-firien f'scaffold tal-kliewi tal-firien uriet riżultati promettenti [96]. Wara d-deċellulizzazzjoni tal-kliewi tal-firien, tal-ħnieżer u tal-bniedem permezz ta 'deterġenti l-awtur żerriegħa scaffolds tal-kliewi tal-firien b'ċelluli epiteljali u endoteljali u mxerrda dawn il-kostruzzjonijiet f'bijoreattur ta' organu sħiħ biex jirriġenera tessut funzjonali. Din l-istruttura ġdida pproduċiet awrina rudimentali kemm in vitro kif ukoll in vivo wara t-trapjant fil-firien [121].

Anke jekk Song et al. u bosta awturi oħra [122, 123] irrappurtaw sejbiet promettenti, it-traduzzjoni ta’ scaffolds derivati ​​mill-kliewi fil-kliniċi għadha teħtieġ aktar avvanzi teknoloġiċi bħal titjib fil-metodi ta’ deċellulizzazzjoni biex jiġi evitat it-tfixkil tal-matriċi li jifdal u strateġiji biex jipprevjenu l- rispons immunoloġiku ospitanti għall-scaffold deċellulizzat [107].

Mediċini qed jiżdiedu

Minbarra l-effetti tal-kliewi u kardjoprotettivi tal-inibituri SGLT2 u l-agonisti tar-riċetturi GLP1, reċentement ġew approvati mediċini ġodda jew ipprovdew riżultati promettenti fi provi kliniċi għalprotezzjoni tal-kliewi(MRAs mhux sterojdi, antagonisti tar-riċetturi endothelin), trattament ta 'konsegwenzi ta' CKD [stabilizzaturi tal-fattur li jinduċi l-ipoksja (HIF)] jew kawżi speċifiċi ta 'CKD, bħal voclosporin għal lupus nefrite (Tabella 1).

MRA mhux sterojdi

Finerenone huwa MRA selettiv mhux sterojdi li ħareġ bħala medikazzjoni protettiva tal-kliewi u kardjovaskulari f'pazjenti b'mard tal-kliewi dijabetiċi fuq inibituri tal-enżimi li jikkonvertu angiotensin (ACEi)/imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin (ARB) li jistgħu jżidu wkoll protezzjoni ma' dik offruta minn SGLT2 inibituri [124]. Prova klinika double-blind b'perjodu medjan ta' segwitu ta' 3.4 snin li saret fuq 7437 suġġett b'dijabete melli tus tip 2 u CKD b'eGFR ta' 25–90 mL/min/1.73 m2 u mikroalbuminurja turi li finerenone tejjeb ir-riżultati kardjovaskulari inkluż l-isptar. għal insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku, puplesija u mewt minn kawża kardjovaskulari [125]. Barra minn hekk, ir-riskju għall-progressjoni tas-CKD tnaqqas b'enone ifjen [126, 127]. Analiżi ulterjuri kkonfermaw impatt ta 'benefiċċju ta' enone ifjen fuq il-proteinurja, il-progressjoni tas-CKD u r-riżultati kardjovaskulari [128, 129]. Tabilħaqq, finerenone ġie approvat mill-FDA tal-Istati Uniti u l-Aġenzija Ewropea tal-Mediċini (EMA) għat-trattament ta 'CKD G3 u G4 b'albuminurja fid-dijabete tat-tip 2 fl-adulti [130]. Minħabba l-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' enone ifjen, l-impatt ta 'benefiċċju tiegħu huwa mistenni li jestendi lil hinn mill-mard tal-kliewi dijabetiċi għal forom oħra ta' CKD. Barra minn hekk, MRAs selettivi oħra mhux sterojdi, bħal paratenon (MT-3995), KBP-5074 u AZD9977, għaddejjin minn provi kliniċi filwaqt li eplerenone (CS3150) huwa approvat fil-Ġappun għat-trattament tal-pressjoni għolja [ 131]. Ta 'min jinnota, bħal ma' aġenti oħra li jantagonizzaw is-sistema renin–angiotensin–aldosterone iperkalemija hija riskju u għandha tinżamm f'moħħha waqt li tuża dawn il-mediċini.

L-inibituri tal-aldosterone synthase, prinċipalment l-inibitur tal-enzima aldosterone synthase jew CYP11B2, ġew investigati għar-rwol potenzjali tagħhom fit-trattament tal-insuffiċjenza tal-qalb, pressjoni għolja, umard tal-kliewi[132, 133]. LCI699, l-ewwel inibitur ta' aldosterone synthase (ASI) mogħti mill-ħalq, intwera li jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta' aldosterone fil-plażma flimkien ma 'żieda fil-konċentrazzjoni ta' renin u deoxycortisol fil-plażma [134]. Barra minn hekk, intwera li huwa ta 'benefiċċju fit-trattament ta' pressjoni għolja primarja. Effetti simili ġew osservati ma 'ASIs oħra bħal fadrozole u RO6836191 fi provi kliniċi ta' fażi 1 u 2 [135, 136]. Provi kliniċi randomised umani futuri fuq skala kbira huma meħtieġa għal fehim aħjar tal-effetti kliniċi tal-ASIs u integrazzjoni potenzjali fil-prattika klinika.

Antagonisti tar-riċetturi tal-endothelin

Antagonisti tar-riċettur ta' l-endotelin (ERAs) għandhom aeffett protettiv tal-kliewifuq CKD u proteinurja iżda huma mħassra minn żamma tas-sodju u tagħbija żejda tal-volum bħala kwistjonijiet ewlenin ta 'sikurezza. Bosentan u atrasentan huma mediċini ERA anzjani li wrew xi wħudazzjonijiet protettivi tal-kliewif'pazjenti b'CKD [137-139]. Madankollu, il-prova ċentrali ta' fażi 3 ta' atrasentan għalmard tal-kliewi dijabetikuġie mitmum, u minkejjaprotezzjoni tal-kliewi, ma offrax il-protezzjoni kardjovaskulari assoċjata mal-inibizzjoni ta 'SGLT2 minkejja li l-pazjenti ntgħażlu bir-reqqa biex jimminimizzaw l-impatt negattiv taż-żamma tas-sodju [139, 140]. Sparsentan huwa kemm inibitur tar-riċettur A tal-endothelin kif ukoll imblokkatur tar-riċettur tal-angiotensin u kien superjuri għal irbesartan fit-tnaqqis tal-proteinurja f'pazjenti bi sklerożi glomerulari segmentali fokali, mingħajr ebda effett avvers sinifikanti [141]. Għadha għaddejja prova klinika fin-nefropatija tal-immunoglobulina A (NCT03762850). Sitaxentan naqqas il-proteinurja u l-veloċità tal-mewġ tal-polz meta mqabbel mal-plaċebo f'pazjenti mhux dijabetiċi bi proteinurja [142]. Prova klinika oħra li tinvestiga zibottentan f'pazjenti bi skleroderma wriet effetti ta 'benefiċċju fuq il-progressjoni tal-mard tal-kliewi [143]. Peress li t-tħassib ewlieni għall-ERA huwa ż-żamma tas-sodju, jista’ jiġi ipotetizzat li l-għoti flimkien ma’ inibituri SGLT2 jista’ jtejjeb il-profil tas-sigurtà u potenzjalmentittejjeb il-protezzjoni tal-kliewi. Tabilħaqq, prova klinika ta' fażi 2 ta' zibottentan u dapagliflozin għat-trattament ta' CKD (Prova ZENITH CKD) għadha għaddejja (NCT04724837). Iż-żamma tas-sodju hija problema kbira fl-ERA, madankollu, pazjenti fuq dawn il-mediċini huma rrappurtati li jirrispondu tajjeb għat-terapija dijuretika. Huwa importanti li wieħed jifhem li ż-żamma osservata tas-sodju—u l-ilma—bl-użu tal-ERA hija attribwita għall-effett tal-imblokk tal-ERA-B u li l-imblokkaturi selettivi tal-ERA-A mhumiex selettivi fl-ogħla livelli. [144, 145] Imblokk ERA-A aktar selettiv jista' jkun il-futur u bħalissa qed jiġi investigat.

Stabbilizzaturi HIF

Inibituri HIF prolyl hydroxylase, imsejħa wkoll stabilizzaturi HIF, huma aġenti orali biex jittrattaw anemija assoċjata ma 'CKD. Tabilħaqq, il-vantaġġ ewlieni tagħhom fuq l-analogi tal-eritropojetin (EPO) huwa r-rotta orali ta 'amministrazzjoni minflok injezzjonijiet taħt il-ġilda. Xi wħud minnhom huma fl-użu kliniku fiċ-Ċina u l-Ġappun, u roxadustat reċentement ġie approvat mill-EMA. Madankollu, l-FDA reċentement irrifjutat roxadustat u vadadustat ibbażat fuq tħassib dwar is-sigurtà. L-istabbilizzaturi HIF ma jidhirx li jippreservaw il-funzjoni tal-kliewi u r-rekord tas-sigurtà kardjovaskulari tagħhom kien inkonklussiv rigward l-effetti tal-pressjoni tad-demm u l-ipertrofija tal-qalb. Għalkemm inizjalment kien ipotizzat li billi jipprovdu livelli EPO aktar stabbli u aktar baxxi, jistgħu jkunu aktar sikuri mid-derivattivi attwali tal-EPO, is-sigurtà kardjovaskulari tidher li tiddependi fuq il-popolazzjoni li qed tiġi studjata u t-tip ta 'stabilizzatur HIF li qed jintuża għal raġunijiet s'issa mhux ċari. Għalhekk, roxadustat jista' saħansitra jkun aktar sigur mid-derivattivi tal-EPO f'pazjenti mhux dijalisi u inċidentali b'dijalisi [proporzjon ta' periklu (intervall ta' kunfidenza ta' 95%) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) u 0.78 (0.57, 1.05) għal avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE), MACE+ u mortalità għal kull kawża, rispettivament] [146] filwaqt li l-aktar provi kliniċi ta’ fażi 3 riċenti f’pazjenti b’dijaliżi u mhux dijaliżi randomised għal kura b’daprodustat jew b’aġenti li jistimulaw l-eritropojesi (ESA) injettabbli wrew influwenza tar-reġjun ġeografiku fir-rigward tas-sigurtà kardjovaskulari: daprodustat kien aktar sigur mill-ESA fl-Ewropa tal-Punent u fl-Asja [147, 148]. Il-prova tad-dijalisi randomizzat 2964 pazjent tad-dijalisi jew għal trattament b'daprodustat jew ESA injettat u wriet li daprodustat ma kienx inferjuri għal darbepoetin alfa jew epoetin alfa mil-lat tal-effikaċja [147]. Sejbiet simili ġew stabbiliti wkoll matul il-kors ta 'ftit provi kliniċi oħra fuq skala kbira [149-152]. Fi 3872 pazjent b'CKD li ma kinux qed jagħmlu d-dijalisi, prova klinika randomised b'segwitu medjan ta' 1.9 snin wera li daprodustat kien ukoll mhux inferjuri għal darbepoetin alfa għat-trattament ta' anemija mingħajr ebda bidla ġenerali fir-riskju ta' avveniment kardjovaskulari maġġuri [148]. Sejba bħal din ġiet ivvalidata fi prova klinika oħra [153]. Stabbilizzaturi HIF huma aġenti ġodda li jeħtieġu aktar investigazzjoni bi studji fuq skala kbira li jkopru popolazzjonijiet differenti.

Voclosporin

Prova klinika randomised double-blind u kkontrollata bil-plaċebo randomised 357 suġġett b'nefrite attiva tal-lupus tal-klassi III-IV-V ippruvata bil-bijopsija biex jirċievu jew plaċebo jew voclosporin, inibitur ġdid tal-kalċineurin, bi sfond mycophenolate mofetil (MMF) u malajr. kortikosterojdi b'doża baxxa għax-xejn. Voclosporin ipprovda riżultati aħjar fil-kliewi inkluż il-proporzjon tal-proteina tal-awrina mal-krejatinina u eGFR mingħajr effetti avversi addizzjonali [154]. Prova klinika oħra vvalidat ir-riżultati superjuri tal-kliewi (remissjoni kompleta tal-kliewi) kemm f'doża baxxa kif ukoll f'doża għolja (23.7 mg jew 39.5 mg, kull waħda darbtejn kuljum, rispettivament) gruppi ta' voclosporin flimkien ma' MMF (2 g/jum) meta mqabbla ma' plaċebo flimkien ma' MMF, filwaqt li juri riskju ogħla għal avvenimenti avversi inklużi mwiet [155]. B'mod sorprendenti, ġew osservati aktar imwiet fil-gruppi b'doża baxxa milli fil-gruppi tal-plaċebo jew b'doża għolja (11.2%, 1.1% u 2.3%, rispettivament). Voclosporin reċentement sar l-ewwel mediċina approvata mill-FDA b'indikazzjoni għal lupus nefrite attiva.

KONKLUŻJONI

Bħala konklużjoni, avvanzi multipli f'diversi fronti tal-ġlieda kontra l-mard tal-kliewi x'aktarx jirriżultaw f'dijanjosi u intervent aktar bikrija, li jżidu ċ-ċansijiet ta' suċċess fit-tul, modi aktar sostenibbli u favur il-pazjent ta' terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi, u interventi ġodda biex jittardja. progressjoni tas-CKD u ttejjeb il-ġestjoni tal-kumplikazzjonijiet tas-CKD. Sa l-iżvilupp ta' mudelli ġodda għad-dijanjostika u t-terapewtika, huwa kruċjali li jiġu definiti u identifikati l-gruppi fil-mira u l-pazjenti f'dawk il-gruppi. Aħna nemmnu li bl-iżvilupp u l-użu kliniku ta 'markaturi dijanjostiċi, il-pazjenti jistgħu jiġu dijanjostikati aktar kmieni fil-kors tal-marda, potenzjalment fi stat riversibbli. Barra minn hekk, alternattivi terapewtiċi ġodda għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-progressjoni ta 'ċerta marda u jnaqqsu l-kumplikazzjonijiet ta' CKD u l-ħtieġa għal RRT jew trapjant tal-kliewi. Madankollu, aktar studji kliniċi fuq skala kbira b'riżultati kredibbli huma meħtieġa qabel l-użu kliniku ta 'tali modalitajiet terapewtiċi u dijanjostiċi u huwa diffiċli li tiġi identifikata skeda ta' żmien għal żviluppi bħal dawn.

REFERENZI

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Numru wieħedgħal promozzjoni u komunikazzjoni madwar id-dinja aktarminn 850 miljun individwu għandhom mard tal-kliewi.NephrolDial Trapjant2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.Dejta tal-kliewi tal-Istati UnitiRapport tad-dejta annwali tas-Sistema 2020: epidemjoloġija tal-kliewimarda fl-Istati Uniti.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.Il-Kewi EwropejAssoċjazzjoni – Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u t-TrapjantRapport annwali tar-reġistru (ERA-EDTA) 2015: sommarju.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Xejriet kurrenti fl-epidemjoloġija renali Ewropea.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 annwalirapport tad-dejta: kliewi.Am J Trapjant2021;21 Suppl 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), Pazjenti Ewropej tal-KliewiFederazzjoni (EKPF) RICORS2040: il-ħtieġa għal kollaborazzjoniriċerka fil-mard kroniku tal-kliewi.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.L-istat attwalitad-dijalisi peritoneali.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112