Eżempji notevoli ta' Sforzi ta' Skoperta ta' Drogi kontra x-Xjuħija jinkludu Manipulazzjonijiet Farmakoloġiċi Ta' Sirtuins

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Il-kundizzjonijiet relatati mal-età huma l-kawżi ewlenin tal-mewt u l-ispejjeż tal-kura tas-saħħa. It-tnaqqis tar-rata tat-tixjiħ ikollu benefiċċji mediċi u finanzjarji enormi. Għadd kbir ta 'ġeni u mogħdijiet huma magħrufa li jirregolaw it-tixjiħ f'organiżmi mudell, u jrawmu wiċċ ġdid ta' kumpaniji kontra t-tixjiħ. L-approċċi jvarjaw minn sforzi ta’ skoperta ta’ drogi għal metodi ta’ dejta kbira u strateġiji diretti għall-konsumatur (DTC). L-isfidi u l-iżvantaġġi tal-kummerċjalizzazzjoni jinkludu d-dipendenza fuq sejbiet minn organiżmi mudell ta 'ħajja qasira, fehim bijoloġiku fqir tat-tixjiħ, u ostakli fit-twettiq ta' provi kliniċi għat-tixjiħ. Jeżistu ħafna interventi u miri potenzjali assoċjati mat-tixjiħ, iżda minħabba ż-żminijiet twal ta' validazzjoni, frazzjoni żgħira biss tista' tiġi esplorata għal applikazzjonijiet kliniċi. Jekk anke kumpanija waħda tirnexxi, madankollu, l-impatt se jkun kbir.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

It-trattament ta' Mard Multipli Relatat ma' l-Età billi Jittardja l-Proċess tat-Tixjiħ Il-ħolma li tiddefendi x-xjuħija hija antika daqs iċ-ċiviltà umana. Minħabba t-tixjiħ globali tal-popolazzjoni, l-iżvilupp ta’ interventi li jippreservaw is-saħħa fix-xjuħija u jipposponu l-bidu ta’ mard relatat mal-età huwa aktar importanti minn qatt qabel.flavonojdi,Barra minn hekk, issa nafu li huwa possibbli li jittardja t-tixjiħ fil-mudelli tal-annimali. Diversi interventi ġenetiċi, dijetetiċi u farmakoloġiċi intwerew li jżidu l-ħajja, f'xi każijiet b'mod drammatiku (għaxar darbiet huwa r-rekord attwali), f'organiżmi mudell ta' ħajja qasira bħal ħmira, dud, dubbien, killifish, ġrieden u firien[{{1 }}]. Importanti, l-interventi li jestendu l-ħajja mhux biss iżidu l-lonġevità iżda jistgħu jtardjaw il-bidu ta’ mard relatat mal-età, li jirriżulta fl-estensjoni tal-medda tas-saħħa (jiġifieri, it-tul ta’ żmien li wieħed jgħix f’saħħa tajba). Dawn l-avvanzi fil-bijoloġija tat-tixjiħ u l-impatt tagħha fuq is-saħħa u l-mard, imsejħa minn xi wħud bħala 'ġeroxjenza', wasslu għall-wegħda li se nkunu nistgħu ndewmu jew inaqqas it-tixjiħ tal-bniedem, li jirriżulta f'benefiċċji għas-saħħa bla preċedent [4].

Il-kawżi ewlenin tal-mewt madwar id-dinja, u notevolment fil-pajjiżi industrijalizzati, huma mard relatat mal-età bħal mard kardjovaskulari, kanċer, u mard newrodeġenerattiv (Figura 1). Minħabba r-relazzjoni qawwija bejn il-proċess tat-tixjiħ u l-mard relatat mal-età [5,6], il-benefiċċji li joħorġu mix-xjenza kontra t-tixjiħ għandhom potenzjal enormi. Bl-użu ta' mudell ta' saħħa u nfiq fil-ġejjieni fl-Istati Uniti, l-effett tat-tixjiħ ittardjat li jirriżulta f'għomor ta' ħajja addizzjonali ta' 2.2 snin jagħti 7 triljun ta' dollaru Amerikan fi tfaddil fuq 50 sena; billi l-indirizzar ta' patoloġiji uniċi bħall-kanċer u l-mard tal-qalb ikun ta' inqas rendiment, l-aktar minħabba riskji kompetituri [7].

Cistanche jista 'anti-aging

It-tixjiħ jista 'jiġi definit bħala deterjorament progressiv tal-funzjoni fiżjoloġika akkumpanjata minn żieda fil-vulnerabbiltà u l-mortalità bl-età [8. Hawnhekk, terapiji bbażati fuq it-tixjiħ huma definiti bħala dawk li jdewmu l-bidu ta 'patoloġiji multipli permezz ta' proċessi bijoloġiċi ewlenin assoċjati ma 'tnaqqis funzjonali relatat mal-età. Filwaqt li xi terapiji jistgħu jiġu mmarkati bħala patoloġija waħda għal raġunijiet ta 'finanzjament, negozju, jew regolatorji, aħna ninkluduhom madankollu jekk jimmiraw proċessi relatati mat-tixjiħ jew mogħdijiet u ġeni li jiddeterminaw il-lonġevità.

Figura 1. Kawżi Ewlenin tal-Mewt fl-Istati Uniti.użi hesperidinBejn is-snin 2010 u l-2015 fl-Istati Uniti, ġiet irreġistrata medja ta' 2 577 202 imwiet fis-sena minn daqs medju annwali tal-popolazzjoni ta' 315 109 368 (0.818 fil-mija ). It-tabella turi l-aqwa tmien kawżi wesgħin tal-mewt, bil-kontributuri ewlenin ikunu mard relatat mal-età u kroniku bħall-kanċer, mard tal-qalb, puplesija, u l-marda ta 'Alzheimer. Il-kategoriji fil-pie chart ġew raggruppati abbażi tal-kodiċi ICD kif ġej: mard tal-qalb (l00-l09, I11, I13, I20-I51); kanċer (C00-C97); mard kroniku tan-nifs t'isfel (J40-J47); puplesija (I60-I69); korrimenti mhux intenzjonati (O1-X59, Y85-Y86); Il-marda ta' Alzheimer (G3O); dijabete (E10-E14); u l-influwenza u l-pnewmonja (J09-J18).Dejta miċ-Ċentri għall-Kontroll u l-Prevenzjoni tal-mard (CDC) Wide Ranging Online Data for Epidemiologic Research (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd) -icd10.html). Minħabba l-benefiċċji finanzjarji potenzjali enormi tagħha, ix-xjenza kontra t-tixjiħ għandha opportunitajiet kummerċjali tremendi. L-industrija ta' kontra t-tixjiħ tħabtu fil-passat f'termini ta' reputazzjoni [9] iżda mmexxija minn skoperti xjentifiċi aktar riċenti, kienet qed tikber b'mod sostanzjali b'diversi kumpaniji żgħażagħ appoġġjati minn ditti ewlenin fid-dinja bħal Google [10]. Hawnhekk aħna l-ewwel nirrevedu kumpaniji u approċċi fil-bijoteknoloġija kontra t-tixjiħ (Tabella 1). Imbagħad niddiskutu xi wħud mill-isfidi u n-nases fl-iżvilupp tan-negozju bbażat fuq ix-xjenza kontra t-tixjiħ u fl-aħħar nipprovdu viżjoni dwar kif il-qasam jista 'javvanza fil-futur.

Kumpaniji u Approċċi tal-Bijoteknoloġija kontra l-Aging Immirar Farmakoloġiku tat-Tixjiħ

Bħal fil-biċċa l-kbira tal-mard, l-approċċi farmakoloġiċi tradizzjonali huma l-aktar mod sempliċi u esplorat b’mod wiesa’ biex jimmiraw it-tixjiħ. Dan is-suġġett ġie rivedut[1,4,11,12]u għalhekk huwa diskuss fil-qosor hawn (Kaxxa 1).

Kaxxa 1. Pletora ta' Miri Potenzjali tad-Droga

L-għadd kbir ta' ġeni, proċessi u mogħdijiet li jimmodulaw it-tixjiħ f'organiżmi mudell ta' ħajja qasira jipprovdu għadd kbir ta' miri potenzjali għall-iskoperta tad-droga[1]. Ġew identifikati mijiet ta’ ġeni li jimmodulaw it-tixjiħ u/jew il-lonġevità f’organiżmi mudell [2], li l-biċċa l-kbira minnhom jistgħu jinġabru f’mogħdijiet u proċessi komuni bħal sinjalazzjoni insulina/like insulina, awtofaġija, fosforilazzjoni ossidattiva, u sinjalazzjoni TOR [6]. Hemm ukoll evidenza li l-mogħdijiet li jestendu l-ħajja għandhom it-tendenza li jiġu kkonservati b'mod evoluttiv [62]. Pereżempju.cistanche tal-imperu mitlufit-tfixkil tal-mogħdija ta 'l-insulina-IGF1 intwera li jestendi l-ħajja fil-ħmira, id-dud, id-dubbien, u l-ġrieden u IGF1Rmutazzjonijiet ġew assoċjati mal-lonġevità tal-bniedem [3]. Għalhekk, ġeni u mogħdijiet li jestendu l-ħajja kkonservati b'mod evoluttiv huma miri importanti għall-iskoperta tad-droga [1].

Eżempji notevoli ta 'sforzi ta' skoperta ta 'mediċini kontra t-tixjiħ jinkludu manipulazzjonijiet farmakoloġiċi ta' sirtuins, sirtuin 1 (SIRT1) b'mod partikolari (immirati minn resveratrol), u TOR (mirati minn rapamycin), li bħalissa qed jiġu esplorati [1]. L-inibizzjoni tat-TOR minn rapamycin tirriżulta f'żieda fil-ħajja mill-ħmira għall-mammiferi[1,13]. Fi prova klinika żgħira iżda innovattiva minn Novartis, rapamycin tejbet il-funzjoni immuni f'voluntiera anzjani [14]. Minħabba li rapamycin għandu diversi effetti sekondarji, kumpaniji u laboratorji qed jippruvaw jiżviluppaw analogi aktar sikuri, magħrufa bħala 'rapalogs'. Kumpanija waħda li tiffoka fuq il-mogħdija TOR hija Navitor Pharmaceuticals, li għandha l-għan li tikkura mard tat-tixjiħ permezz ta' regolazzjoni selettiva tal-mogħdija mTOR. Kumpanija oħra simili ffukata fuq rapalogs, Mount Tam Biotechnologies, għandha drittijiet ta' liċenzjar madwar id-dinja għall-assi ta' riċerka tal-Buck Institute relatati ma' mard awtoimmuni inkluż ir-rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus).

Ir-riċerka dwar ir-resveratrol u s-sirtuins kienet ta 'profil għoli fl-2008 meta GlaxoSmithKline (GSK) xtrat il-kumpanija tal-bijoteknoloġija Sirtris iffukata fuq is-sirtuin (ibbażata fuq xogħol fl-Iskola Medika ta' Harvard) għal US $ 720 miljun. L-entużjażmu għar-resveratrol u s-sirtuins bħala komposti kontra t-tixjiħ x'aktarx naqas f'dawn l-aħħar snin.frazzjoni flavonoid purifikata mikronizzata 1000 mg jużafil-qosor, ir-riżultati kienu fil-biċċa l-kbira diżappuntanti minn dakinhar [1], bir-resveratrol naqas milli jestendi l-ħajja fi studji fil-ġrieden [15] fost kontroversji oħra [16]. GSK għalqet Sirtris, għalkemm ir-riċerka dwar is-sirtuini u fuq entitajiet kimiċi ġodda li huma maħsuba li huma sirtuini attivi [17] għadha għaddejja fil-GSK (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs). -kontroversjali-lonġevità-kumpanija.html). Filwaqt li Sirtris wera li l-kumpaniji tal-bijoteknoloġija kontra t-tixjiħ jistgħu jikbru malajr fil-valur u jsiru suċċess finanzjarju għall-fundaturi u l-investituri bikrija, il-problemi aktar reċenti tagħha setgħu iweġġgħu intrapriżi sussegwenti bbażati fuq ix-xjenza kontra t-tixjiħ billi skoraġġixxu lill-investituri u lill-intraprendituri.

L-antiossidanti storikament kienu fokus sinifikanti tal-qasam. Madankollu, bħalissa, l-idea li l-mogħdijiet antiossidanti għandhom rwol ewlieni fit-tixjiħ qed tiġi kkontestata [8,18,19], u studji epidemjoloġiċi fil-biċċa l-kbira naqsu milli jappoġġjaw il-benefiċċji suppost tal-antiossidanti [20]. Filwaqt li ħafna supplimenti tad-dieta għadhom jiffokaw fuq l-antiossidanti, ftit kumpaniji fil-qasam iżommu tali fokus. Eċċezzjoni waħda hija Antoxis, imwaqqfa fl-2005, li tiddisinja u tisintetizza antiossidanti terapewtiċi.

Telomeri, l-istrutturi marbuta mal-proteini fit-truf tal-kromożomi, iqassru bid-diviżjoni taċ-ċelluli u, għall-inqas f'xi tessuti, bl-età [8,21].oteflavonojdiGħalkemm il-manipulazzjonijiet ġenetiċi tat-telomerase fil-ġrieden taw riżultati konfliġġenti [8,21, studju wieħed sab li l-espressjoni żejda tat-telomerase fil-ġrieden adulti wassal għal żieda ta '24 fil-mija fit-tul tal-ħajja medjan filwaqt li ma żiedx l-inċidenza tal-kanċer [23,24]. Għalhekk, l-idea li jiġi attivat it-telomerase Asanti-aging tibqa 'waħda b'saħħitha, anke tirriżulta f'esperiment wieħed li juża t-terapija tal-ġeni minn BioViva [25]. Kumpanija waħda notevoli li taħdem fuq l-attivazzjoni tat-telomerażi, Sierra Science, ssostni li skrinjat 250 000 komposti. Kumpaniji oħra jiffokaw fuq mard partikolari relatat mal-età, bħal Telocyte, li qed jaħdem fuq l-attivazzjoni tat-telomerase għall-marda ta 'Alzheimer.

It-tqassir tat-telomeri, kif ukoll diversi stressors, jistgħu jikkawżaw li ċ-ċelloli proliferanti jieqfu jinqasmu u jidħlu fi stat senescent proinfjammatorju. Hemm evidenza li ċ-ċelloli senescent jakkumulaw bl-età, għall-inqas f'xi tessuti [8,26]. Fi studju importanti, it-tneħħija kkaġunata mid-droga taċ-ċelluli pożittivi p16'nk4a (markatur tas-senescenza) darba fil-ġimgħa mill-età ta' sena estendiet il-ħajja medjana f'żewġ razez normali ta' ġrieden b'24-27 fil-mija, għalkemm il-ħajja massima żdiedet (ftit) f'razza waħda biss. It-tumorigenesi u d-deterjorament relatat mal-età tal-qalb u l-kliewi ġew ittardjati jew imnaqqsa [27]. Bħala konsegwenza, Unity Biotechnology, kumpanija mwaqqfa minn riċerkaturi fil-Mayo Clinic involuti fix-xogħol imsemmi hawn fuq kif ukoll il-Buck Institute, ġabret US$ 116 miljun minn investituri inkluż il-fundatur tal-Amazon Jeff Bezos biex tiżviluppa senolytic (i.e., aġent li jeqred iċ-ċelloli senescent) trattamenti. Ir-riċerka kontinwa mill-kofundaturi ffokat fuq aġenti senolitiċi, inkluż il-qtil ta' fibroblasti senescent bil-piper linguine u ABT-263 [28]. Interessanti, huma akkwistaw ukoll privattiva relatata ma 'antikorp taċ-ċelluli senescent għall-immaġini u l-kunsinna ta' aġenti terapewtiċi [29].

Kumpaniji oħra li jiffokaw fuq l-analitiċi jinkludu Oisin Biotechnologies, għalkemm, skont il-websajt tagħhom, jidhru li qed jiżviluppaw intervent immirat ġenetikament biex jitneħħew iċ-ċelloli senescent, li jissuġġerixxi approċċ differenti minn Unity. Barra minn hekk, Everon Biosciences wriet li porzjon sinifikanti ta 'ċelluli b'espressjoni p16nk4 jista' jkun subklassi ta 'makrofaġi msejħa makrofaġi assoċjati senescent (SAMs) [30]. Wara din l-iskoperta, Everon ħabbret li se jiffokaw fuq dawn l-aġenti SAMolytic. Fl-aħħar, Siwa Therapeutics jiffoka fuq l-iżvilupp ta 'antikorpi kontra markaturi taċ-ċelluli senescent kapaċi li jidentifikaw u jneħħu ċelluli senescent.

Minħabba l-ġeni multipli, proċessi, u mogħdijiet assoċjati mat-tixjiħ, hemm ħafna opportunitajiet biex jiġu żviluppati approċċi farmakoloġiċi kontra l-mira favorita (Kaxxa 1). Pereżempju, l-idea li l-omeostasi tal-proteini hija importanti matul ix-xjuħija wasslet għall-ħolqien ta 'Proteostasis Therapeutics, li għandha l-għan li tiżviluppa mediċini li jikkontrollaw l-omeostasi tal-proteini tal-ġisem, li jistgħu jwasslu għal terapiji kontra disturbi ġenetiċi u deġenerattivi inklużi diversi mard relatat mal-età.puritani vitamina ċUkoll, Retrotope jiffoka fuq l-iżvilupp tad-droga għar-restawr tas-saħħa mitokondrijali. L-ewwel prodott kandidat tagħhom, RTO01, qed jiġi ttestjat klinikament fl-atassja ta' Friedreich. Sadanittant, Cohbar għandu pjanijiet għal provi ta 'fażi fl-2018 għal analogu tal-peptide mitokondrijali MOTS-c, li ntwera li jipprevjeni reżistenza għall-insulina dipendenti fuq l-età fil-ġrieden [31]. Fl-aħħar, ħafna mill-isforzi msemmija s'issa huma bbażati fuq skoperti f'organiżmi mudell, u mediċini li jimmiraw ġeni assoċjati mal-lonġevità tal-bniedem huma wkoll promettenti [1]. Pereżempju, Androcyte jiffoka fuq supercentenarians-individwi 'l fuq minn 110 sena bit-tama li jiġu identifikati determinanti uniċi ta' dawn l-outliers tal-lonġevità tal-bniedem li mbagħad jistgħu jiġu mmirati farmakoloġikament.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Trends in Biotechnology, 2 ta' Novembru017, Vol. 35, Nru 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 L-Awturi. Ippubblikat minn Elsevier Ltd. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).