Neuroglobina U Neuroprotezzjoni: Ir-Rwol Ta 'Komposti Naturali U Sintetiċi fl-Induzzjoni Farmakoloġika tan-Newroglobina

Astratt

Neuroglobin (Ngb) hija proteina heme kkoordinata b'hexa monomerika ta '17 kDa li tappartjeni għall-familja tal-globin. Ngb huwa espress prinċipalment fin-newroni tas-sistema nervuża ċentrali u periferali, għalkemm livelli moderati ta 'Ngb ġew skoperti f'tessuti mhux nervużi. Fl-aħħar għaxar snin, Ngb ġie studjat għar-rwol newroprotettiv tiegħu f'numru kbir ta 'disturbi newroloġiċi bħall-marda ta' Alzheimer, il-marda ta 'Huntington, iskemija tal-moħħ u ipoksja. Din ir-reviżjoni tiddiskuti u tiġbor fil-qosor il-komposti naturali u l-molekuli sintetiċi żgħar kapaċi jimmodulaw l-espressjoni Ngb li juru rwol protettiv kontra diversi mard newrodeġenerattiv.

In-newroni huma l-unitajiet bażiċi li jiffurmaw is-sistema nervuża, u għandhom rwoli importanti ħafna fil-moħħ tal-bniedem, speċjalment fil-memorja u t-tagħlim. Ilkoll irridu li jkollna memorja tajba, hija importanti ħafna fil-ħajja ta 'kuljum jew ix-xogħol. Ir-relazzjoni bejn in-newroni u l-memorja ġiet riċerkata u diskussa kontinwament mill-komunità xjentifika, u ħafna studji wrew ir-rwol ewlieni tan-newroni fil-memorja.

L-ewwel, in-newroni huma ċ-ċelloli fil-moħħ tagħna li huma responsabbli għall-attività tal-ħsieb. It-trasferiment rapidu ta 'informazzjoni bejniethom u newroni oħra huwa essenzjali waqt it-tagħlim u l-memorja. Meta jitgħallmu għarfien ġdid, in-newroni jaġġustaw il-mod kif jgħaqqdu sabiex l-informazzjoni tkun tista’ tinħażen u tinġabar aħjar. Għalhekk, in-newroni jista 'jkollhom rwol ċentrali fil-proċessi ta' tagħlim u memorja.

It-tieni, it-tkabbir kontinwu ta 'newroni jista' jżid il-memorja tagħna. It-tkabbir ta 'newroni ġodda jista' jtejjeb it-tagħlim u jsaħħaħ il-ħiliet tal-memorja u tal-ħsieb. It-tkabbir u l-aġġustament tan-newroni jistgħu wkoll isaħħu l-konnessjonijiet bejn ir-reġjuni tal-moħħ, u b'hekk jippromwovu l-effiċjenza tal-memorja u l-ħsieb.

Fl-aħħarnett, ħafna studji xjentifiċi wrew li d-dieta u l-istil tal-ħajja tagħna għandhom impatt dirett fuq it-tkabbir newronali u l-memorja. Pereżempju, li tiekol xaħmijiet, proteini u nutrijenti oħra għas-saħħa jista 'jsaħħaħ l-attività u t-tkabbir tan-newroni. Fl-istess ħin, eżerċizzju konsistenti u rqad jistgħu wkoll jipproteġu n-newroni u jtejbu l-memorja.

Meħuda flimkien, in-newroni għandhom rwol ewlieni fil-mod kif nitgħallmu u niftakru. Billi nżommu dieta tajba, eżerċizzju, u rqad, nistgħu nipproteġu n-newroni u ntejbu l-memorja. Il-memorja hija parti essenzjali mill-progress u s-suċċess tagħna. Mela ejja ngħożżu aktar in-newroni tagħna u nagħtuhom l-aħjar protezzjoni possibbli. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li l-pejst tal-laħam huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja tal-laħam ikkapuljat ġej minn varjetà ta 'ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu karbossiliku, polisakkaridi, flavonoids, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' diversi kanali.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Kliem Ewlenin:
Newroglobina; induzzjoni farmakoloġika tan-newroglobina; newroprotezzjoni; mard newrodeġenerattiv; komposti naturali; molekuli żgħar sintetiċi; marda ta' Alzheimer; Il-marda ta' Huntington.

Introduzzjoni

Il-globini huma proteini heme li jorbtu l-ossiġnu u huma preżenti fl-organiżmi ħajjin kollha. Huma għandhom rwol essenzjali fil-batterja, il-pjanti, il-fungi, u r-respirazzjoni tal-annimali u l-produzzjoni tal-enerġija ossidattiva. Għal diversi snin, l-emoglobina (Hb) u l-mijoglobina (Mb) kienu l-uniċi żewġ globini identifikati fil-vertebrati (Pesce et al., 2002). L-Hb jinstab fiċ-ċelluli ħomor tad-demm, iġorr il-molekula tal-ossiġnu (O2) mill-pulmuni għat-tessuti kollha u jikkontribwixxi għall-kontroll tal-pH tal-fluwidi tal-ġisem. Mb huwa lokalizzat fit-tessut muskolari skeletali u kardijaku u huwa involut fil-ħażna u ż-żieda fit-trasferiment ta 'O2 għall-mitokondrija. Barra minn hekk, Mb huwa implikat fid-ditossifikazzjoni ta 'ossiġnu nitriku u speċi ta' ossiġenu reattiv (Rassaf et al., 2014).

Fl-2000, in-newroglobina (Ngb), it-tielet tip ta 'globina, ġiet skoperta (Burmester et al., 2000). Ngb hija proteina heme li hija kkonservata ħafna matul l-evoluzzjoni, u Ngb tal-bniedem u tal-ġrieden għandhom identità ta 'sekwenza ogħla minn 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb huwa espress b'mod wiesa 'fis-sistemi nervużi ċentrali u periferali, u bosta studji jissuġġerixxu li għandu rwol ewlieni fin-newroprotezzjoni. Din ir-reviżjoni tippreżenta l-komposti naturali u sintetiċi kapaċi jimmodulaw l-espressjoni ta 'Ngb, u li juru għalhekk rwol protettiv possibbli kontra diversi mard newrodeġenerattiv.

Tiftix Strateġija

Għar-reviżjoni preżenti, fittxejna l-letteratura bl-użu ta 'kliem ewlieni bħal regolamentazzjoni 'l fuq ta' Neuroglobin, indutturi farmakoloġiċi ta 'Newroglobin, u komposti naturali u sintetiċi fin-newrodeġenerazzjoni, fuq PubMed, Google Scholar u SciFinder. Barra minn hekk, użajna wkoll modifiki tal-kliem kjavi ewlenin ta 'hawn fuq biex infittxu bir-reqqa l-letteratura.

Struttura u Funzjonijiet tan-newroglobina

Ngb, proteina monomerika ta '151 amino-acid, hija membru tal-familja tal-globin tan-nervituri preżenti b'mod wiesa' fil-vertebrati u primarjament espressa fin-newroni tas-sistema nervuża ċentrali u periferali u t-tessut endokrinali (Burmester et al., 2000). Il-globini huma metalloproteini globulari li jaqsmu struttura terzjarja standard ikkaratterizzata minn sitt jew erba -helizes (simetrija 3/3 jew 2/2-darbiet, rispettivament) li jagħmlu sandwich madwar grupp heme. Huma jorbtu b'mod riversibbli l-O2 permezz ta 'ċirku ta' porphyrin li jkun fih il-ħadid.

Ngb uman huwa mqassam b'mod wiesa 'fil-ġisem tal-bniedem, inklużi l-ippokampus, it-talamus, l-ipotalamu, il-kortiċi ċerebrali, iċ-ċerebellum, l-organi b'funzjoni endokrinali, u ċ-ċelloli tar-retina. Instab li fl-ipoksja ċerebrali u l-korriment tal-iskemija, Ngb huwa regolat 'il fuq li jissuġġerixxi rwol newroprotettiv f'disturbi tal-moħħ (Li et al., 2010). Il-konċentrazzjoni Ngb hija differenti fid-diversi sezzjonijiet tal-moħħ tal-bniedem (Van Acker et al., 2019). Ġie rrappurtat li l-espressjoni żejda ta 'Ngb hija relatata ma' effetti ċitoprotettivi fuq in-newroni, karatteristiċi anti-apoptotiċi fuq it-tessut tan-nervituri, u protezzjoni kontra stress ossidattiv (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Minkejja l-bosta studji mwettqa, il-funzjonijiet eżatti ta 'Ngb huma ta' sfida biex jiġu definiti.

Bħala globin, il-funzjonijiet fiżjoloġiċi ewlenin ta 'Ngb huma l-irbit u t-trasport ta' O2, tneħħija u ditossifikazzjoni ta 'speċi reattivi (inkluż ossiġnu nitriku, monossidu tal-karbonju, jew sulfide ta' l-idroġenu), kif ukoll sensing ta 'O2 (Burmester u Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb għandu l-istruttura komuni tal-globina li tikkonsisti fi tmien -helizes indikati A–H, bil-grupp prostetiku heme jinsab bejn il-helizes E u F.

Filwaqt li fil-proteini Hb u Mb il-ħadid heme (heme-Fe) huwa pentakoordinat, l-heme-Fe ta 'Ngb huwa hexakoordinat minn erba' atomi pirroli N fi ħdan il-pjan heme, il-katina tal-ġenb distali His(E7)64, u His( prossimali). F8) 96 residwu (Figura 1). It-tqabbil tal-kodiċi tal-PDB tal-istruttura tal-kristall Ngb b'riżoluzzjoni għolja: 4MPM (1.74 Å) mal-istrutturi l-oħra depożitati preċedenti (umani u murini, tip selvaġġ (wt) u mutanti) jissuġġerixxi li l-flessibbiltà tal-linja bejn il-helizes C u D huwa kruċjali għall-abbiltà Ngb li jorbot u jistabbilizza ligandi gassużi eżoġeni (Guimarães et al., 2014).

Riċentement, ġie rrappurtat li Ngb, kif ukoll Cystatin C, Apolipoprotein A1, u Transthyretin, għandhom rwol protettiv potenzjali fil-marda ta 'Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Preċedentement, studji in vitro wrew li Ngb naqqas it-tossiċità tal-proteini amilojdi- (A) fin-newroni tal-ġrieden u l-linji taċ-ċelluli tal-feokromoċitoma li jissuġġerixxu li l-proprjetajiet antiossidanti tiegħu jistgħu jipproteġu kontra l-AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Barra minn hekk, investigazzjonijiet in vivo wrew li l-espressjoni ta 'Ngb tiżdied f'AD (Chen et al., 2012), anke jekk il-mekkaniżmi preċiżi ta' protezzjoni ta 'Ngb kontra l-AD jibqgħu fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa. Esperimenti mmexxija fuq il-moħħ tal-bniedem ta 'pazjenti AD post-mortem, urew regolamentazzjoni 'l fuq tal-espressjoni Ngb fit-tessut tal-hippocampal matul stadji bikrija u moderati ta' AD, filwaqt li l-konċentrazzjoni Ngb naqset għal-livell ta 'kontroll f'AD avvanzat (Sun et al., 2013). Fi studju ieħor, ġie ipotetizzat li Ngb permezz tal-attivazzjoni tiegħu mill-mogħdija PI3K/Akt jinibixxi l-attività tal-caspase li tappoġġja s-sopravivenza taċ-ċelluli, strateġija alternattiva possibbli biex tipprevjeni l-progressjoni tal-AD (Li et al., 2016).

Il-funzjoni newroprotettiva potenzjali ta 'Ngb ġiet investigata wkoll fil-marda ta' Huntington (HD), marda rari li tintiret relatata ma 'deġenerazzjoni progressiva ta' newroni fil-moħħ (McColgan u Tabrizi, 2018). Ġie rrappurtat li huntingtin (Htt) u Ngb jieħdu sehem fl-assi newroprotettiv attivat mill-ormon 17 -estradiol (E2) li jipproteġi ċ-ċelloli tan-nervituri mill-apoptosi (Nuzzo et al., 2017), din il-mogħdija sinerġika tonqos meta huntingtin hija mutata. Nibdew mill-idea li l-espressjoni newronali Ngb u l-HD huma strettament relatati, colocalization u interazzjoni bejn Ngb u Htt ġew studjati f'mudelli ta 'ġrieden wt- u R6/2 ta' HD. Ir-riżultat wera kolokalizzazzjoni bejn Ngb u Htt f'wt-ġrieden iżda mhux f'mudelli R6/2 HD, għalhekk ġie ipotetizzat li l-interazzjoni Ngb u Htt hija medjata minn sħab oħra (Cardinale et al., 2018).

Ir-rwol newroprotettiv ta 'Ngb huwa probabbilment relatat ma' mekkaniżmu sinerġiku li jinvolvi t-titjib tal-funzjoni tal-mitokondrija, it-tnaqqis tas-sekrezzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv u ossiġnu nitriku, u l-inibizzjoni tal-mogħdija intrinsika tal-mewt taċ-ċelluli (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Barra minn hekk, ġie ssuġġerit li l-użu ta’ molekuli naturali u kimiċi biex jinduċu l-espressjoni ta’ Ngb f’patoloġiji differenti, bħal iskemija, ipoksja, AD u HD, jista’ jkun approċċ terapewtiku ġdid kontra mard newrodeġenerattiv (Yu et al., 2009; Jin). et al., 2011). Hawnhekk aħna niġbru fil-qosor il-molekuli sintetiċi naturali u żgħar li ġew studjati għall-kapaċità tagħhom li jimmodulaw l-espressjoni Ngb.

Induzzjoni Farmakoloġika ta 'Ngb: Komposti Naturali u Sintetiċi

Diversi mard u korrimenti li jaffettwaw is-sistema nervuża ċentrali jistgħu jiġu attenwati minn espressjoni żejda ta 'Ngb (Greenberg et al., 2008). Sfortunatament, l-amministrazzjoni diretta ta 'Ngb rikombinanti fit-terapija mhix adattata minħabba li din il-proteina hija intraċellulari u ma tgħaddix minn membrani ċellulari, ħlief f'zebrafish (Watanabe u Wakasugi, 2008). Madankollu, intwera li l-użu ta 'ċerti molekuli żgħar (naturali u sintetiċi), li jistgħu jaqsmu l-barriera tad-demm-moħħ (BBB), jistgħu jinduċu l-upregulation ta' Ngb li jwassal għal titjib fl-eżitu ta 'korrimenti tal-moħħ u disturbi newrodeġenerattivi. kemm f'esperimenti in vitro kif ukoll in vivo (Yu et al., 2012).

Fit-Tabella Addizzjonali 1, aħna jelenkaw il-molekuli naturali u sintetiċi kapaċi jimmodulaw Ngb, irrappurtati fil-letteratura sa l-aħjar li nafu. Il-komposti ġew miġbura skont l-istruttura jew il-funzjoni kimika tagħhom f'sitt klassijiet: kelaturi tal-ħadid, ormoni naturali u derivattivi, derivattivi tal-pjanti, aċidi grassi qosra, mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi, u antidijabetiċi. F'kull klassi, aħna nispeċifikaw l-oriġini, naturali jew sintetika, tal-komposti rrappurtati.

Barra minn hekk, għall-komposti diskussi, l-istruttura, il-mudelli sperimentali, u l-użi kliniċi prinċipali ġew irrappurtati f'Tabella Addizzjonali 1.

Chelators tal-ħadid

L-ewwel molekula identifikata bħala induttur Ngb kienet deferoxamine (Dfx; Tabella Addizzjonali 1), molekula kelanti naturali li jaqsmu BBB li hija sintetizzata minn Streptomyces pilosus f'kundizzjonijiet li jillimitaw il-ħadid (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx huwa mediċina li ssib applikazzjoni fit-trattament jew il-prevenzjoni ta 'tagħbija żejda tal-ħadid relatata mat-talassemija, u hija aġent kelanti li kapaċi jikkomplessa l-ħadid li jiffavorixxi l-eskrezzjoni tiegħu (Olivieri u Brittenham, 1997). Intwera li Dfx iżid l-espressjoni tal-fattur 1 tal-ġene li jinduċi l-ipoksja, wieħed mill-fatturi ta 'traskrizzjoni prinċipali għas-sinjalar tal-ipoksja, konness mal-espressjoni Ngb (Sun et al., 2001).

Il-letteratura tirrapporta li l-emin (Tabella Addizzjonali 1), porfirina li fiha jone tal-ħadid ferriku b'ligand tal-klorur, jista 'jikkaġuna l-espressjoni ta' Hb u Mb (Rutherford et al., 1979; Graber and Woodworth, 1986). Nibda mix-xebh strutturali u funzjonali ta 'Ngb ma' Hb u Mb, ġie ssuġġerit li l-emin jista 'wkoll jinduċi espressjoni ta' Ngb. Din l-ipoteżi ġiet ikkonfermata minn esperiment in vitro fejn iċ-ċelluli HN33 (fużjoni taċ-ċelluli somatiċi ta 'newroni tal-hippocampal tal-ġurdien u newroblastoma N18TG2) ittrattati b'emin urew regolamentazzjoni 'l fuq ta' Ngb. Ġie ipnotizzat li, il-mekkaniżmu ta 'espressjoni eċċessiva jista' jiġi rregolat mill-passaġġ solubbli guanylate cyclase-protein kinase G (Zhu et al., 2002). Barra minn hekk, fi studju reċenti, intwera li l-amministrazzjoni ġol-vini ta 'emin, f'mudelli ta' annimali ta 'retinite pigmentosa, iżid b'mod sinifikanti l-espressjoni Ngb fir-retina tnaqqas id-deġenerazzjoni tagħha (Tao et al., 2018).

Ormoni u derivattivi

Diversi studji ssuġġerew li l-ormoni tal-estroġenu għandhom rwol fiżjoloġiku importanti fil-moħħ u jipproteġuh minn disturbi newrodeġenerattivi (Vasudevan u Pfaff, 2008). Ġie enfasizzat li n-nisa fil-perjodi ta’ qabel jew tal-menopawsa huma aktar sensittivi għall-iżvilupp tal-AD (Uddin et al., 2020). B'mod partikolari, E2 naqas it-tossiċità ta' A u glutamate (Xu et al., 1998). Il-kunċett li modulaturi endoġeni bħall-ormoni jista 'jkollhom ukoll rwol fil-livelli ta' regolamentazzjoni ta 'Ngb, wassal lix-xjenzati biex jevalwaw l-estroġeni f'diversi insulti li jipotesi li Ngb jista' jipparteċipa fil-mogħdija ta 'induzzjoni tas-sinjalar E2.

L-ewwel evidenza sperimentali tal-interazzjoni bejn Ngb u E2 ġiet irrappurtata minn De Marinis et al. (2010), kif muri fit-Tabella Addizzjonali 1. Huma wrew li E2 żied il-livelli ta 'Ngb sa 300% kemm fil-linja taċ-ċelluli tan-newroblastoma umana SK-N-BE kif ukoll fin-newroni tal-hippocampal tal-ġurdien, li juru li E2 jista' jaġixxi bħala modulatur endoġenu ta' Espressjoni Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Iċ-ċelloli SK-N-BE, li fihom riċettur ta' estroġenu (ER) għoli u livelli baxxi ta' ER, ġew stimulati jew bl-agonist speċifiku ER 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazole -1,3,5-prova)trisphenol jew l-agonist ER xieraq 2,3-bis({4-hydroxyphenyl)propionitrile (DPN) biex jiġi evalwat ir-rwol ta' kull sottotip ER f' il-passaġġ Ngb indott E2-. DPN biss issimula l-effett E2 fuq il-livelli ta 'Ngb, u kkonferma r-rwol ta' ER fl-induzzjoni ta 'Ngb (De Marinis et al., 2010; Tabella Addizzjonali 1).

Ukoll, ir-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni Ngb indotta minn E2, fl-astroċiti, tista' tkun relatata ma 'mekkaniżmu li jinvolvi r-riċettur tal-estroġenu ER (De Marinis et al., 2013a).

Madankollu, E2 jista 'wkoll jorbot mas-sottotip tar-riċettur ER li jinduċi effett ta' sopravivenza tal-kanċer u espressjoni Ngb. Dejta sperimentali rrappurtat li l-proporzjon ER / ER huwa ogħla f'kanċers mhux newronali (bħal sider u fwied) milli f'tessut normali (Acconcia et al., 2005). Studji ulterjuri wrew li l-E2 indotta Ngb up-regulation kemm fiċ-ċelloli tal-epatoma kif ukoll tal-adenokarċinoma tas-sider (MCF-7), li jesprimu s-sottotip tar-riċettur ER (Fiocchetti et al., 2014).

Fil-letteratura, ġew irrappurtati riżultati kontroversjali rigward testosterone, ormon gonadal. Testosterone waħdu ma jżidx l-espressjoni Ngb, la fiċ-ċelloli SK-NBE jew il-ġrieden fin-newroni tal-hippocampal (De Marinis et al., 2010), iżda fi studju ieħor, instab li, meta ċ-ċelloli T98G (mudell taċ-ċelluli tal-astroċiti umani) huma espost għal deprivazzjoni tal-glukożju, testosterone jinduċi produzzjoni Ngb. Ir-riżultat tal-aħħar jissuġġerixxi li testosterone jista 'jirregola l-livelli ta' proteini newroprotettivi taħt kundizzjonijiet ta 'ħsara ċellulari (Toro-Urrego et al., 2016; Tabella Addizzjonali 1).

Fucosterol (Fuc) huwa fitosterol preżenti fil-biċċa l-kbira fl-alka tal-baħar kannella u juri diversi effetti bijoloġiċi (kontra l-kanċer, antidijabetiċi, antiossidanti, antifungali, antistaminiċi, antikolinerġiċi, antiadipoġeniċi, eċċ.) (Abdul et al., 2016). Minbarra l-ormoni endoġeni msemmija qabel, Fuc ġie studjat bħala regolatur Ngb potenzjali (Tabella Addizzjonali 1). Il-linja taċ-ċelluli tan-newroblastoma umana (ċelluli SH-SY5Y) ittrattati b'Fuc wriet żieda notevoli fil-livelli ta' Ngb messenger RNA (mRNA). Barra minn hekk, jekk iċ-ċelloli SH-SY5Y ġew ittrattati minn qabel b'Fuc qabel it-trattament b'tossiċità indotta minn A, il-livelli ta' mRNA ta 'Ngb żdiedu ħafna u juru li l-effett newroprotettiv ta' Fuc huwa relatat mar-regolazzjoni 'l fuq ta' Ngb (Gan et al., 2019).

Tibolone (Tib) huwa ormon sterojdi sintetiku li jaqsam BBB li jintuża fit-terapija bl-ormoni tal-menopawsa (Kuhl, 2005) u fil-prevenzjoni tal-osteoporożi (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Diversi riżultati, minn studji sperimentali u provi kliniċi, issuġġerew li Tib għandu effett newroprotettiv fis-CNS (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, bħal E2, għandu effett protettiv fuq l-astroċiti minħabba l-interazzjoni tiegħu ma 'ER u l-abbiltà tiegħu li jirregola Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al., 2016; Tabella Addizzjonali 1). Barra minn hekk, intwera li Tib għandu effett ta 'benefiċċju fuq iċ-ċelloli BV-2 (użati bħala mudell taċ-ċelluli tal-mikroglia) kontra l-infjammazzjoni u l-istress ossidattiv indott mill-aċidu palmitiku. Il-mekkaniżmi li bihom Tib fuq l-attivitajiet bijoloġiċi tiegħu jinkludu l-attivazzjoni tal-mogħdija estroġenika permezz ta 'ER u l-modulazzjoni tal-livelli Ngb kif ukoll, it-tnaqqis tal-ħsara u l-infjammazzjoni mitokondrijali (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

L-ormoni tat-tirojde għandhom rwol importanti fl-iżvilupp tal-moħħ għaliex huma fundamentali għat-tkabbir u d-divrenzjar. Studju in vivo evalwa l-varjazzjoni tal-livelli ta 'żewġ globini li jinsabu fil-moħħ: Ngb u cytoglobin. Instab li, meta l-firien ġew ittrattati b'dożi għoljin ta 'trijodothyronine (T3), iż-żewġ proteini kienu espressi żżejjed (Oliveira et al., 2015; Tabella Addizzjonali 1). Anke jekk dan l-istudju wera żieda fl-espressjoni tal-ġeni u tal-proteini taż-żewġ globini fil-moħħ, jeħtieġ li jsiru aktar investigazzjonijiet biex jiġi eluċidat il-mekkaniżmu preċiż indott mill-ormon T3. Rigward Ngb, ipoteżi waħda hija li T3 jista 'jirregola l-espressjoni ta' Ngb indirettament jaġixxi fuq il-fattur 1 tal-ġene li jinduċibbli mill-ipoksja (Oliveira et al., 2015).

Minbarra l-ormoni msemmija, l-eritropojetin għandu wkoll rwol newroprotettiv biex jinduċi r-regolazzjoni 'l fuq ta' Ngb (Milano u Collomp, 2005). Riċentement, studju in vivo wera li l-eritropojetin jista 'jistimula l-espressjoni tal-proteina Ngb fil-moħħ gerbil Mongoljan (Gao et al., 2011).

Kif inhu magħruf, ir-rispons newronali għal korriment iposiku jew iskemiku jinduċi l-espressjoni ta 'proteini newroprotettivi bħall-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF). Studju, li sar f'kulturi ċerebrokortiċi murini arrikkit bin-newroni, wera li kien hemm korrelazzjoni pożittiva bejn VEGF u Ngb. VEGF upregulated Ngb espressjoni u Ngb downregulated VEGF espressjoni (Jin et al., 2012).

Derivattivi tal-pjanti

Il-polifenoli huma komposti naturali li fihom gruppi fenoliċi. Dawn jikkostitwixxu qasam kbir ta’ riċerka fit-terapiji kontra mard deġenerattiv inkluż newrodeġenerazzjoni u kanċer (Ortore et al., 2016; Renaud and Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). L-effetti bijoloġiċi ġew attribwiti għall-kapaċitajiet antiossidanti tagħhom, il-kapaċitajiet protettivi tagħhom fuq il-mikroċirkolazzjoni, u l-azzjonijiet antiinfjammatorji tagħhom simili għall-estroġenu (Poschner et al., 2019).

Naringenin (Nar) huwa flavonoid studjat fil-biċċa l-kbira għall-potenzjal newroprotettiv tiegħu f'diversi patoloġiji deġenerattivi (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Bil-maqlub, instab li Nar indotta r-regolamentazzjoni 'l fuq ta' Ngb fiċ-ċelloli SK-NBE li jinteraġixxu mas-sottotip ER (De Marinis et al., 2010; Tabella Addizzjonali 1). Interessanti, fi studju ieħor, l-effett Nar ġie investigat fil-linja taċ-ċelluli MCF-7 u r-riżultat wera li ma mmodifikax il-livell tal-proteina Ngb (Tabella Addizzjonali 1). Barra minn hekk, jekk E2 kien ko-amministrat ma 'Nar, dan tal-aħħar antagonizza l-E2 li jinduċi Ngb upregulation (Cipolletti et al., 2019).

Ġie ttestjat grupp ta’ 35 kompost naturali bl-użu ta’ sistemi ta’ reporter ibbażati fuq iċ-ċelluli (ġurdien u bniedem) għall-identifikazzjoni ta’ molekuli ġodda li jirregolaw l-Ngb. Daidzein (Dzn), genistein, polydatin, biochanin A, u speċjalment formononetin instabu li jirriżultaw f'żieda fl-espressjoni tal-mRNA ta 'Ngb kemm fin-newroni primarji tal-ġurdien kif ukoll tal-bniedem (Sun et al., 2001; Tabella Addizzjonali 1). Notevolment, fost il-ħames indutturi naturali, biochanin A, formononetin genistein, u Dzn huma kkunsidrati fitoestroġeni. Huma strutturalment u funzjonalment simili għall-ormoni tal-estroġenu, bħal E2, li qabel kien imsemmi bħala regolatur up-endogen tal-espressjoni tal-ġene Ngb fin-newroni (De Marinis et al., 2010, 2013b). Fost il-ħames attivaturi ġodda ta 'Ngb, formononetin juri l-ogħla kapaċità li jinduċi espressjoni żejda ta' Ngb. Investigazzjoni ulterjuri wriet li formononetin jista 'jikkaġuna regolazzjoni 'l fuq ta' Ngb permezz tal-attivazzjoni tal-proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP (Liu et al., 2016).

Riċentement, Dzn u l-metaboliti tiegħu ġew ittestjati f'ċelloli ER pożittivi tal-kanċer tas-sider (MCF{{0}} u T47D) biex jevalwaw il-korrelazzjoni possibbli bejn l-attivazzjoni ER u l-livelli Ngb (Montalesi et al., 2020; Tabella Addizzjonali 1 ). Kuntrarjament għal E2, li jqanqal Ngb up-regolament, it-trattament taċ-ċelluli MCF7 u T47D b'Dzn (1-10 μM) naqqas Ngb taħt il-livelli tal-linja bażi li wassal biex iċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider ikunu aktar sensittivi għat-trattament ta 'paclitaxel. L-istess effett huwa osservat bil-metabolit Dzn4′-sulfate, mogħti f'konċentrazzjonijiet aktar baxxi minn daidzein (0.1-1 μM) (Montalesi et al., 2020). Il-metaboliti l-oħra studjati, Equol (Eq), Dzn-7-sulfat (D7S), D-4′,7- disulfate, u O-desmethylangolesin kellhom effett bħal E2- , jiżdiedu l-livelli Ngb proporzjonalment mal-konċentrazzjoni użata. Preċiżament, D-4′,7-disulfate (DDS), u O-desmethylangolesin indoxxew Ngb up-regulation f'konċentrazzjonijiet baxxi, filwaqt li ma wrew l-ebda effett f'konċentrazzjonijiet għoljin. Il-kumplessità tar-riżultati miksuba tissuġġerixxi li Dzn u l-metaboliti tiegħu probabbilment jikkawżaw mogħdijiet differenti ta 'transduzzjoni tas-sinjali (Montalesi et al., 2020).

Fost il-polifenoli naturali, resveratrol (Res) ġie studjat fil-biċċa l-kbira għall-attivitajiet bijoloġiċi potenzjali numerużi tiegħu inklużi anti-ossidazzjoni, anti-infjammazzjoni, kontra l-kanċer, kardjoprotezzjoni, newroprotezzjoni, u funzjonijiet estroġeniċi/antiestroġeniċi (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi u Ebrahimzadeh, 2020). Studji rrappurtaw li derivattivi newronali ċelluli SK-N-BE, li fihom l-espressjoni ER hija ogħla minn ER, ittrattati b'Res display Ngb up-regulation. Dan l-effett jippersisti wkoll meta dawn iċ-ċelloli huma ko-stimulati ma 'E2, li juri li Res huwa agonist E2 fil-preżenza ta' ER u huwa antagonist E2 fil-preżenza ta 'ER (Cipolletti et al., 2019). Minħabba diversi rapporti preżenti fil-letteratura li jissuġġerixxu li Ngb għandu wkoll rwol protettiv fiċ-ċelloli tal-kanċer (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res ġie ttestjat f'żewġ linji taċ-ċelluli tas-sider pożittivi għall-ER (MCF{{{ 16}} u T47D). Fiż-żewġ esperimenti Res, li jaġixxi fuq il-mogħdija tas-sinjalar ER indotta minn E2-, naqas il-livelli ta 'Ngb li wassal biex iċ-ċelloli tal-kanċer ikunu inqas reżistenti għall-mediċina kemoterapewtika paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Minbarra Res, quercetin, u 8-prenyl-naringenin ġew studjati bħala modulaturi tal-livelli Ngb fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider pożittivi ER (Tabella Addizzjonali 1). It-tnejn li huma juru espressjoni eċċessiva ta 'Ngb li tissuġġerixxi li r-rwol tagħhom bħala agonisti E2 fuq ER, mingħajr ma jinterferixxu mal-effett E2, jekk dan tal-aħħar jiġi koamministrat (Cipolletti et al., 2019).

Fil-qosor, Res, Nar, genistein, u Dzn jaġixxu bħala molekuli antiestroġeniċi fil-preżenza ta 'ER (jiġifieri, ċelluli tal-kanċer tas-sider), u bħala konsegwenza, inaqqsu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider indotta minn E2-. F'konformità ma 'dan, dawn il-polifenoli jnaqqsu l-livelli Ngb li jagħmlu ċ-ċelloli tal-kanċer aktar suxxettibbli għall-mewt taċ-ċelluli. Innota li, metaboliti differenti ta 'dawn il-komposti (jiġifieri, metaboliti daidzein) jaġixxu b'mod differenti mill-prekursuri tagħhom (jiġifieri, daidzein).

Min-naħa l-oħra, Res u Nar (iżda wkoll genistein) jaġixxu bħala molekuli estroġeniċi fil-preżenza ta 'sottotipi ER (prinċipalment espressi f'ċelluli derivati ​​minn newronali), iżidu l-livelli Ngb u jipproteġu n-newroni minn korriment mill-istress ossidattiv.

Biex jiskopru komposti naturali ġodda li kapaċi jinduċu l-attivazzjoni tal-Ngb, 457 phytochemicals Indoneżjan ġew evalwati in silico bl-użu tat-teknika ta 'docking molekulari. Ġie rrappurtat li Ngb jista 'jiġi attivat mill-proteina 14-3-3, iżda waqt l-ipoksja l-proteina 14-3-3 tiċċaqlaq fin-nuklei tan-newroni li tnaqqas il-funzjoni newroprotettiva Ngb (Jayaraman et al., 2011). Intuża studju ta' screening virtwali biex jiġu identifikati komposti ġodda li jimitaw il-proteina 14-3-3 fil-proċess ta' attivazzjoni ta' Ngb. Fost il-komposti skrinjati kollha, żewġ fitokimiċi: Miraxanthin-III u Strigol (Tabella Addizzjonali 1) taw punteġġi tajbin ta 'rbit u konformazzjonijiet simili meta mqabbla ma' residwi magħżula 14-3-3, li jissuġġerixxu li dawn iż-żewġ prodotti naturali jistgħu jitqiesu attivaturi potenzjali tal-Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Derivattivi ta' aċidu xaħmi b'katina qasira

Nibdew minn riżultati preċedenti li juru li d-derivattivi tal-aċidu xaħmi b'katina qasira indoxxew l-espressjoni tal-globina tal-fetu (Pace et al., 2002), l-aċidi cinnamic, valproic, butyric, levulinic, u succinic ġew studjati fiċ-ċelloli HN33 biex jinvestigaw jekk jistgħux jaġixxu bħala aċidi. regolatur tal-livelli Ngb (Jin et al., 2011). Fost l-aċidi grassi skrinjati, l-aċidi cinnamic u valproic biss urew induzzjoni rilevanti ta 'Ngb (Jin et al., 2011; Tabella Addizzjonali 1). L-aċidu Valproic huwa kompost sintetiku preżenti fil-formulazzjoni ta 'diversi mediċini kontra l-konvulżjonijiet, filwaqt li l-aċidu cinnamic huwa prodott naturali estratt miż-żejt cinnamic. Il-mekkaniżmu li bih dawn l-aċidi grassi jistgħu jirregolaw l-espressjoni Ngb mhux mifhum tajjeb. Studji ssuġġerew li l-benefiċċju tan-newroprotezzjoni indott mill-aċidu valproic huwa attribwit għall-inibizzjoni tal-histone deacetylase; madankollu din l-attività bijoloġika tidher li mhix relatata mal-induzzjoni tal-espressjoni Ngb (Jin et al., 2011).

Barra minn hekk, minħabba l-attività kontra l-konvulsiva tal-aċidu valproic ġew ittestjati antikonvulsivi oħra, iżda ħadd minnhom ma wera induzzjoni Ngb (Jin et al., 2011).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi

Kif imsemmi hawn fuq, Ngb hija proteina newroprotettiva implikata fl-AD. Jappoġġja s-sopravivenza taċ-ċelluli newronali in vitro u in vivo li tipproteġi l-moħħ mill-ħsara indotta mill-progressjoni tal-AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). Fi studju reċenti, ko-mediċina komposta minn ibuprofen u -lipoic acid (IBU-LA) ġiet investigata bħala induttur potenzjali ta 'espressjoni Ngb f'mudell tal-moħħ tal-firien ta' AD (Zara et al., 2013; Tabella Addizzjonali 1). Kemm IBU kif ukoll LA diġà wrew azzjoni protettiva f'AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Il-ko-droga IBU-LA hija reżistenti ħafna għad-degradazzjoni enżimatika; jaqsam il-BBB li jiffavorixxi l-kunsinna IBU u LA direttament lin-newroni. Ir-riżultati miksuba juru li l-amministrazzjoni taħt il-ġilda ta 'IBU-LA garantit livell għoli ta' Ngb fil-moħħ tal-firien tal-mudell AD meta mqabbel mal-kontroll tiegħu (Zara et al., 2013).

Droga antidijabetika

Metformin (Met) hija mediċina antidijabetika orali użata fil-biċċa l-kbira fit-trattament tad-dijabete tat-tip-2 (Thomas and Gregg, 2017). Riċentement, Met ġie investigat għar-rwol potenzjali tiegħu f'mard newrodeġenerattiv (Rotermund et al., 2018). Fi studju li sar fuq firien adulti Wistar, l-annimali ġew ittrattati bl-alkoħol biex jinduċu newrotossiċità, u Met ġie amministrat mill-ħalq għal diversi jiem (Tabella Addizzjonali 1). Ir-riżultat juri li, bi tweġiba għal ħsara fil-moħħ indotta mill-alkoħol, Met żied l-espressjoni ta 'Ngb fil-lobu ta' quddiem (Bonea et al., 2020). Barra minn hekk, ir-regolamentazzjoni 'l fuq ta' Ngb instabet ukoll fil-firien ittrattati biss b'Met, li tikkonferma l-funzjonijiet bijoloġiċi antiossidanti u protettivi ta 'Met (Bonea et al., 2020).

Konklużjoni

Ngb huwa globin skopert 20 sena ilu. Minn dakinhar, Ngb kien fil-biċċa l-kbira studjat għad-diversi funzjonijiet bijoloġiċi tiegħu. Ammont konsiderevoli ta 'evidenza sperimentali turi li Ngb jista' jitqies bħala molekula newroprotettiva endoġena minħabba li r-regolazzjoni 'l fuq tagħha ttejjeb il-profil kritiku li jinqala' wara puplesiji iskemiċi u korrimenti fil-moħħ b'mod ġenerali. Barra minn hekk, bosta studji wrew li Ngb għandu rwol protettiv f'disturbi newroġenerattivi bħal AD u HD, fejn l-espressjoni mnaqqsa ta 'Ngb ġiet assoċjata ma' riskju akbar tal-bidu u l-evoluzzjoni tal-patoloġiji.

F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru u niddiskutu l-materjali disponibbli fuq diversi komposti naturali u sintetiċi, skoperti s'issa, li jistgħu jaġixxu bħala indutturi farmakoloġiċi Ngb potenzjali biex jiġbru fil-qosor l-informazzjoni prinċipali kollha b'mod konċiż iżda eżawrjenti.

Din il-ħarsa ġenerali tenfasizza l-istrutturi kimiċi li jistgħu jispiraw studji futuri għad-disinn ta 'molekuli ġodda kapaċi jimmodulaw il-livell Ngb.

In-newroprotezzjoni endoġena indotta minn espressjoni eċċessiva ta 'Ngb tista' tirrappreżenta strateġija terapewtika rebbieħa. Barra minn hekk, l-induzzjoni farmakoloġika ta 'Ngb minn molekuli naturali u sintetiċi tista' tkun utli fit-trattament ta 'mard newrodeġenerattiv li, sal-lum, huwa nieqes minn terapiji effettivi.

Dikjarazzjoni ta' aċċess miftuħ:

Dan huwa ġurnal b'aċċess miftuħ, u l-artikoli huma mqassma taħt it-termini tal-Liċenzja Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, li tippermetti lil oħrajn li jħalltu mill-ġdid, tweak, u jibnu fuq ix-xogħol b'mod mhux kummerċjali, sakemm kif jingħata kreditu xieraq u l-kreazzjonijiet il-ġodda huma liċenzjati taħt it-termini identiċi.

Referenzi

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Benefiċċju tas-saħħa tal-fucosterol mill-alka tal-baħar: reviżjoni: Benefiċċju tas-saħħa tal-fucosterol. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Sopravivenza versus effett 17beta-estradiol apoptotiku: rwol ta 'ER alfa u ER beta attivat mhux ġenomika sinjalar. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol - Reviżjoni komprensiva ta 'avvanzi reċenti fid-disinn u l-iżvilupp ta' drogi kontra l-kanċer. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: From structure to function in health and disease. Mol Aspetti Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolone jipproteġi ċ-ċelluli astroċitiċi minn deprivazzjoni tal-glukosju permezz ta 'mekkaniżmu li jinvolvi estroġenu riċettur beta u l-upregulation ta' espressjoni newroglobina. Mol Cell Endocrinol 433: 35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolone f'nisa wara l-menopawża: reviżjoni bbażata fuq provi kliniċi kkontrollati randomised riċenti. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017)Ir-rwol tal-emoproteini: l-emoglobina, il-mijoglobina u n-newroglobina fi proċessi ta 'produzzjoni ta' tiosulfat endoġenu. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) L-effett modulatorju tal-metformin fuq l-ansjetà indotta mill-etanol, l-iżbilanċ redox , u livelli ta 'matriċi extraċellulari fl-imħuħ tal-firien Wistar. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Rwol newroprotettiv antiapoptotiku għan-newroglobina. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Funzjoni u evoluzzjoni ta 'globini vertebrati. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Globina vertebrata espressa fil-moħħ. Natura 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizzazzjoni ta' newroglobina fil-moħħ tal-mudell tal-ġurdien R6/2 tal-marda ta' Huntington. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin jipproduċi newroprotezzjoni kontra n-newrotossiċità tad-dopamina indotta minn LPS permezz tal-inibizzjoni tal-attivazzjoni tal-inflammasome mikrogliali NLRP3. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol f'mudelli sperimentali tal-marda ta 'Alzheimer: Reviżjoni sistematika ta' studji prekliniċi. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) In-newroglobina tattenwa l-iperfosforilazzjoni tau bħal Alzheimer billi tattiva s-sinjalar Akt. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com