Disinn ta 'Nano-Droga Ibbażat Fuq Il-Proprjetajiet Fiżjoloġiċi Ta' Glutathione

Astratt:Glutathione (GSH) huwa involut fi u jirregola funzjonijiet fiżjoloġiċi importanti tal-ġisem bħala antiossidant essenzjali. Il-GSH għandu rwol importantikontra l-ossidazzjoni, ditossifikazzjoni, kontra t-tixjiħ, it-tisħiħ tal-immunità, uattività kontra t-tumur. Hawnhekk, ibbażat fuq il-proprjetajiet fiżjoloġiċi ta 'GSH f'mard differenti, prinċipalment inklużi l-riduċibbiltà qawwija ta 'GSH, kontenut għoli ta 'GSH fiċ-ċelloli tat-tumur, u ilTnaqqis ta' NADPH meta GSSH jitnaqqas għal GSH, aħna nirrapportaw b'mod estensiv il-prinċipji tad-disinn, l-effett, u l-problemi potenzjali ta 'diversinano-drogi fid-dijabete, kanċer, mard tas-sistema nervuża, sondi fluworexxenti, immaġini, u ikel. Dawn l-istudji jagħmlu użu sħiħ mill-valur fiżjoloġiku u patoloġiku ta 'GSH u jiżviluppaw metodi ta' disinn eċċellenti ta 'nano-drogirelatati ma 'GSH, li juri s-sinifikat xjentifiku importanti u l-valur ta' applikazzjoni prominenti għar-riċerka tal-mard relatat li GSH tipparteċipa fiha jew tirrispondi għaliha.

Kliem ewlieni:glutatjoni; proprjetà fiżjoloġika; nano-drogi; reviżjoni

Ikklikkja Hawnhekk Biex Ikseb Cistanche Għall-Anti-aging

1. Struttura tal-Glutathione

Glutathione (GSH) ġie skopert minn Hopkins fl-1921 [1], u huwa kompost tripeptide ffurmat minn aċidu glutamiku, cysteine, u glycine permezz ta 'kondensazzjoni ta' bond peptide. L-isem kimiku tiegħu huwa -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine, u l-formula molekulari hija C10H17O6SN3 [2]. Hemm żewġ tipi ta 'glutathione, jiġifieri glutathione imnaqqas (GSH) u glutathione ossidizzat (GSSG). L-istruttura ta 'GSH fiha grupp ta' tnaqqis attiv, sulfhydryl (-SH), li huwa faċilment ossidizzat u deidroġenat. Glutathione peroxidase (GSH-Px) jista 'jikkatalizza GSH għal GSSG, filwaqt li glutathione reductase (GSH-R) jista' juża nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) biex jikkatalizza GSSG għal GSH. Il-grupp attiv ewlieni ta 'GSSG huwa bond disulfide (-SS-). Il-bijosintesi GSH hija kkontrollata direttament mis-sistema synthase, aktar milli bħas-sintesi tal-proteini fuq ir-ribosoma [3-5]. L-istruttura speċifika u l-proċedura ta 'sinteżi huma murija fil-Figura 1.

2. Funzjoni fiżjoloġika ta 'GSH

GSH jinstab fi kważi kull ċellula tal-ġisem [6], u jippreżenta b'mod wiesa 'f'varjetà ta' organi u tessuti essenzjali, bħal demm, fwied u kliewi, li fihom il-fwied u l-kliewi huma l-prinċipali sintetiċi, metaboliċi u eskretorji. organi ta' GSH [7]. Ġeneralment, GSH għandu rwol fiżjoloġiku importanti fl-organiżmi, filwaqt li GSSG jeħtieġ li jitnaqqas għal GSH biex tinkiseb attività fiżjoloġika. GSH iżomm il-funzjoni normali tas-sistema immuni u għandu effetti antiossidanti u ditossifikazzjoni ovvji. Barra minn hekk, l-istruttura unika ta 'GSH tagħmilha li tkun kennies prominenti ta' radikali ħielsa fil-ġisem [8-10]. Għalhekk, GSH għandu l-vantaġġi ta 'rwoli eċċellenti fl-anti-aging, it-titjib tal-immunità, u l-attività kontra t-tumur [11-13]. Meta jiġi ġġenerat ammont żgħir ta 'H2O2 fiċ-ċellula, GSH inaqqas H2O2 għal H2O b'GSH-Px, filwaqt li jiġi ossidizzat għal GSSG. GSSG jaċċetta H plus u jnaqqas għal GSH ma 'GSH-R, sabiex ir-reazzjoni ta' scavenging ta 'radikali ħielsa fil-ġisem tista' tkompli, li tipproteġi l-istruttura u l-funzjoni tal-membrana taċ-ċelluli minn interferenza u ħsara ta 'ossidi [14]. Barra minn hekk, GSH għandu wkoll attività ta 'serħan fuq intossikazzjoni eċitatorja newronali [15], li tista' tiġi utilizzata biex ittaffi r-reazzjonijiet tossiċi u sekondarji kkawżati mill-kimoterapija f'pazjenti b'tumuri malinni [16].

Għalkemm il-GSH għandu rwol importanti fil-funzjonijiet fiżjoloġiċi, jibqgħu limitazzjonijiet sinifikanti, inkluża l-inabbiltà tiegħu li jippenetra l-membrani taċ-ċelluli, ossidazzjoni faċli, stabbiltà fqira u bijodisponibilità baxxa, li jikkompromettu b'mod drammatiku l-effettività tat-trattament fil-mard. In-nanoteknoloġija hija teknoloġija ġdida għall-kunsinna tad-droga li tagħmel is-sustanza bijoloġikament attiva inkorporata jew modifikata fin-nanomaterjali prinċipalment permezz ta' metodoloġiji fiżiċi, kimiċi u ta' konjugazzjoni oħra. Nanopartiċelli ffurmati minn inkapsulament jew awto-assemblaġġ jistgħu mhux biss jipproteġu l-attività bijoloġika ta 'GSH iżda wkoll itejbu l-istabbiltà u l-bijodisponibilità tiegħu. Barra minn hekk, il-karatteristika ta 'tnaqqis qawwi ta' GSH fil-mikroambjent tista 'tintuża biex tinqasam nanopartiċelli speċifiċi li jirrispondu redox sabiex jinkisbu effetti ta' rilaxx kontrollat ​​u mira ta 'drogi. Għalhekk, f'din ir-reviżjoni, aħna niffukaw separatament fuq il-prinċipji tad-disinn, l-effetti, u l-problemi potenzjali ta 'diversi nano-drogi bbażati fuq il-proprjetà fiżjoloġika ta' GSH f'mard differenti. Barra minn hekk, l-isfidi attwali u l-istrateġiji futuri għall-iżvilupp ta' nano-drogi huma diskussi wkoll minn perspettiva ta' applikazzjoni prattika.

3. Sistemi ta' Kunsinna tan-Nano-Droga

Bl-investiment għoli u l-iżvilupp mgħaġġel f'dawn l-aħħar snin, in-nanoteknoloġija ġiet applikata fl-oqsma kollha tax-xjenza u t-teknoloġija bijomedika [17]. Bl-istess mod, in-nanoteknoloġija tipprovdi approċċ ġdid għat-twassil tad-droga, speċjalment il-kunsinna mmirata tad-droga. Sistemi ta' twassil ta' drogi mmirati jwasslu l-mediċini mixtieqa lill-partijiet morda u jnaqqsu d-distribuzzjoni għal tessuti jew ċelloli normali [18]. Il-vantaġġi tan-nanopartiċelli bħala sistemi ta 'konsenja tad-droga huma deskritti kif ġej: (1) Dewweb mediċini li ma jinħallux u tevita d-degradazzjoni tad-droga mill-ġisem; (2) itawwal il-ħin taċ-ċirkolazzjoni tad-drogi; (3) juru bijokompatibilità u bijodegradabilità tajba; (4) jippossjedu kapaċità għolja ta 'tagħbija tad-droga u tossiċità baxxa; (4) iwassal b'mod selettiv mediċini għal miri terapewtiċi, bħal tessut tat-tumur, ċelluli tat-tumur, ċelluli stromali assoċjati mat-tumur, u sub organelli [19]. S'issa, bosta materjali bħal polimeri, lipidi u materjali inorganiċi ġew żviluppati u użati bħala trasportaturi tad-droga biex jikkontrollaw l-imġiba tar-rilaxx tad-drogi [20,21]. Barra minn hekk, l-istimulazzjoni tar-rispons REDOX kienet apprezzata ħafna fit-trattament tal-mard u tintuża ħafna fit-twassil tad-droga nanomedika [22,23]. Il-potenzjali REDOX f'mikroambjenti huma multivarjabbli f'tessuti differenti u jistgħu jintużaw biex jiddisinjaw sistemi ta' konsenja sensittivi għal REDOX. Għalhekk, id-disinn u l-manifattura ta 'nanopartiċelli li jirrispondu għall-glutathione jistgħu jkunu approċċ promettenti għall-kunsinna mmirata tad-droga [24].

4. Disinn ta 'Nano-Droga għad-Dijabete Ibbażat fuq il-Proprjetajiet Fiżjoloġiċi ta' GSH

4.1. Disinn ta 'Nano-Droga Ibbażat fuq ir-Rwol ta' GSH fl-Istress Ossidattiv

L-istress ossidattiv ġie kkonfermat bħala patoġenesi predominanti għad-dijabete, u l-ipergliċemija hija fattur ta 'riskju primarju għall-promozzjoni tal-produzzjoni ta' speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS). Hemm diversi tipi ta 'ROS, bħal anjoni superossidu (O2−), perossidu ta' l-idroġenu (H2O2), radikali hydroxyl (OH−), dijossidu tan-nitroġenu (NO2) u ossidu nitriku (NO) radikali ħielsa, eċċ [25]. Serje ta 'antiossidanti fil-ġisem normali, jinkludu vitamina A, vitamina Ċ, vitamina E, GSH, superoxide dismutase (SOD), GSH-Px, u GSH-R, eċċ., [26]. Fost dawn, GSH huwa membru importanti tal-antiossidant endoġenu tal-ġisem. Għandu l-vantaġġi li jneħħi r-radikali ħielsa, itaffi l-ħsara u jżomm ekwilibriju redox fiċ-ċelloli [27]. Meta l-ġisem jiġi attakkat minn radikali ħielsa, GSH jista 'jintuża bħala kennies dirett ta' radikali ħielsa, ko-sottostrat ta 'GSH-Px, kofattur ta' reazzjoni enżimatika, u konjugat ta 'ħafna reazzjonijiet endoġeni biex itejbu l-istress ossidattiv u dewmien. l-iżvilupp tad-dijabete [28].

Notevolment, ħafna riċerkaturi fasslu nano-drogi għat-trattament tad-dijabete u kumplikazzjonijiet ibbażati fuq ir-rwol fiżjoloġiku tal-GSH fl-istress ossidattiv. Wei Wang et al. [29] iddisinjat ġdid antiossidant glutathione liposome (GSH-LIP) biex japplika fit-terapija tan-nefropatija dijabetika. GSH-LIP jista 'mhux biss itejjeb il-bijodisponibilità ta' GSH, iżda wkoll ineħħi l-ROS żejjed indott minn stress ossidattiv u jtejjeb il-kapaċità antiossidant. Xiao et al. [30] żviluppaw sistema ta' kunsinna magħmula minn Eudragit L100- cysteine/nanopartiċelli ta' glutathione mnaqqsa (Eul-cys/GSH NPs) għall-kunsinna orali ta' insulina. Sabu li Eul-cys/GSH NPs jistgħu jippromwovu l-assorbiment intestinali tal-insulina, u jtawlu l-ħin tat-tnaqqis taz-zokkor fid-demm, li ssuġġerixxa li Eul-cys/GSH NPs jista 'jkun sistema ta' kunsinna promettenti għat-terapija dijabetika. Id-disinji tan-nano-droga ta 'hawn fuq ta' GSH kienu li d-drogi kienu inkapsulati f'fosfolipidi jew materjali amfifiliċi, bħal liposomi, u miċelli, kif muri fil-Figura 2A. Kuan et al. [31] iddisinjat in-nanopartiċelli manjetiċi marbuta ma' GSH li ġew ippreparati permezz tar-rabta ta' bonds kovalenti ta' GSH u nanopartiċelli. Kien indika li din in-nanopartiċella manjetika marbuta ma 'GSH tista' żżomm madwar 87 fil-mija attività tal-enzima u tikseb peptide simili għall-glucagon-1, ormon peptide għat-terapija tad-dijabete tat-tip 2. Dan id-disinn ta 'nano-droga kien jikkombina SH f'GSH ma' silla-NH2 permezz ta 'bond kovalenti, kif muri fil-Figura 2B. Mottaghipisheh et al. [32] skoprew li l-estratti ta 'S. marianum, B. vulgaris, u D. sophia li jgħaqqdu nanopartiċelli CuO wrew ċertu effett fuq firien dijabetiċi, u jistgħu jnaqqsu b'mod sinifikanti l-kontenut ta' GSH-Px biex jipprevjenu l-ossidazzjoni ta 'GSH. Grupp ta 'riċerka Gurunathan [33] impjega nanopartiċelli Au (AuNPs) biex jikkura d-dijabete u kkumpensat għal-lakuni fis-sistema ta' difiża antiossidanti tal-ġisem. Ir-riżultati sperimentali indikaw li l-livelli ta 'GSH, superoxide dismutase (SOD), catalase u GSH-Px żdiedu b'mod sinifikanti fil-firien dijabetiċi kkurati b'AuNPs, bl-inibizzjoni tal-perossidazzjoni tal-lipidi u l-ġenerazzjoni ta' ROS waqt l-ipergliċemija. Ħafna minn dawn in-nano-drogi huma nano-enzimi attivi li jaġixxu direttament fuq GSH jew GSH-Px biex jirregolaw is-sintesi ta 'GSH, kif muri fil-Figura 2C.

Figura 2. Nano-drogi għad-dijabete huma mfassla bbażati fuq GSH. (A) GSH kien inkapsulat f'Enteric eudragit L100-cysteine ​​biex jipprepara nanopartiċelli ta 'glutathione mnaqqsa (Eul-cys/GSH NPs) [30]; (B) Nanopartiċelli manjetiċi marbuta ma 'GSH (SPION@silica-NH2). GSH kien irreaġixxa b'anidride malejka biex jiffurmaw nanopartiċelli SPION@silica-GSH [31]; (C) immaġini tal-mikroskopju elettroniku tat-trażmissjoni tan-nanopartiċelli CuO u l-enzima tan-nanopartiċelli Au [32,33]

4.2. Disinn ta 'Nano-Droga Ibbażat fuq ir-Rwol ta' GSH fil-Pathway tal-Polyol

Meta l-konċentrazzjoni tal-glukożju fid-demm fid-dijabete tiżdied u taqbeż il-kapaċità metabolika normali, ħafna glukożju jiġi metabolizzat permezz tal-mogħdija tal-poliol. Aldose reductase (AR) fil-mogħdija tal-poliol inaqqas il-glukożju eċċessiv għal sorbitol minn NADPH bħala kofattur. Ammont kbir ta 'akkumulazzjoni ta' sorbitol jirriżulta f'sorbitol eċċessiv fiċ-ċellula u jagħmel ħsara lill-permeabilità taċ-ċellula minħabba l-lipofiliċità baxxa tagħhom. Sussegwentement, is-sorbitol ma jippenetrax il-membrana taċ-ċellula, u jkompli jikkawża nefħa u qsim taċ-ċelluli, li jinduċi serje ta 'dijabete u żvilupp ta' kumplikazzjonijiet kroniċi [34-37]. GSSH jista' jnaqqsu NADPH u jitnaqqas għal GSH minn GSH-R. Jekk is-sinteżi ta 'GSH hija normali, jew iseħħ tnaqqis drammatiku fil-GSH, il-konsum ta' NADPH huwa marbut li jiżdied [21]. Għalhekk, il-mogħdija tal-polyol hija maqluba biex trażżan il-produzzjoni tas-sorbitol, li tipprovdi mira ġdida għall-prevenzjoni u t-taffija tad-dijabete (Figura 3A).

Billi tikkompeti għal NADPH ma 'GSH-R u għalhekk tirriżulta f'ammont imnaqqas ta' GSH, il-mogħdija tal-polyol iżżid is-suxxettibilità għal stress ossidattiv intraċellulari. Wang et al. [29] ħejja liposomi GSH antiossidanti ġodda (GSH-LIP) li ġew applikati fit-terapija tan-nefropatija dijabetika. Indika li GSH-LIP effettivament eżawrit NADPH biex jimblokka l-mogħdija tal-polyol, u ħeles b'mod drammatiku n-nefropatija dijabetika, li pprovdiet bażi teoretika ġdida għar-riċerka tan-nano-droga fit-terapija tan-nefropatija dijabetika.

5. Disinn ta 'Nano-Droga għal Tumur Ibbażat fuq il-Proprjetajiet Fiżjoloġiċi ta' GSH

5.1. In-Nanopartiċelli Jimplimentaw Mekkaniżmi ta' Kunsinna li Jimmiraw Tumur

5.1.1. Immirar Passiv

L-immirar passiv jiddependi prinċipalment fuq id-daqs tan-nanometru tiegħu u l-istruttura mikrovaskulari fis-sit tat-tumur. Meta mqabbel ma 'tessuti normali, il-biċċa l-kbira tat-tessuti tat-tumur għandhom remodeling vaskulari mhux komplut minħabba tkabbir qawwi u metaboliżmu, b'vojt ta' 10-1000 nm bejn l-endotelju vaskulari. Għalhekk, nanopartiċelli tad-daqs korrispondenti jistgħu jilħqu t-tessuti tat-tumur permezz taċ-ċirkolazzjoni tad-demm u huma arrikkit fit-tessuti tat-tumur permezz tal-effett ta 'permeabilità u żamma mtejba (EPR) [38]. Huwa ġeneralment maħsub li nanopartiċelli 10-100 nm għandhom effett EPR aħjar [39]. Min-naħa l-oħra, l-istat tat-tkabbir u d-densità tal-endoteljali vaskulari fiż-żoni tat-tumur jistgħu wkoll jaffettwaw l-effett EPR [40].

5.1.2. Immirar Attiv

Sabiex tkompli ttejjeb l-assorbiment tas-sistema ta 'twassil ta' nano-droga miċ-ċelloli tat-tumur, il-wiċċ tan-nanopartiċelli jista 'jiġi modifikat b'ligandi mmirati b'mod attiv, sabiex ikunu jistgħu jidħlu fiċ-ċelloli permezz ta' endoċitożi medjata minn riċettur-ligand billi jirrikonoxxu riċetturi speċifiċi fuq il- wiċċ taċ-ċelloli tat-tumur [41]. Meta mqabbla ma 'mira passiva, nanopartiċelli li jimmiraw attivi għandhom speċifiċità aktar b'saħħitha u jistgħu jżidu b'mod sinifikanti l-konċentrazzjoni tal-mediċina intraċellulari fiċ-ċelloli tat-tumur [42].

5.1.3. Sistema ta' Kunsinna tan-Nano-Droga li Jirrispondi għall-Mikroambjent tat-Tumur

Meta mqabbla ma 'tessuti normali, tessuti tat-tumur, u ċelloli jippreżentaw karatteristiċi uniċi tal-mikroambjent, prinċipalment jirriflettu l-aspetti li ġejjin [43]: (1) valur pH: l-ambjent tat-tumur huwa dgħajjef aċiduż, pH 6.5–7.0. Inklużjonijiet taċ-ċelluli tat-tumur jew liżosomi għandhom pH aktar baxx ta' 4.0–6.0 [44]; (2) iċ-ċelloli tat-tumur jippreżentaw ambjent riduttiv li fih il-konċentrazzjoni tal-glutathione tista' tilħaq 1-10 mM, li hija 100-1000 darba minn dik tal-ambjent tad-demm [45]; (3) il-mitokondrija taċ-ċelluli tat-tumur jippreżentaw ambjent ossidattiv, li fih il-konċentrazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) tista 'tilħaq il-livell mM [46]. Sistema ta 'twassil ta' nano-droga li tirrispondi għall-pH: il-bidla tal-proprjetajiet tal-ġisem taħt stimulazzjoni tal-pH tagħmel in-nanopartiċelli jiddepolimerizzaw biex jintlaħaq l-iskop ta 'twassil immirat tad-droga fiċ-ċelloli tat-tumur [47]. Sistema ta 'twassil ta' nano-droga riduttiva: skond id-differenza ta 'konċentrazzjoni bejn GSH fiċ-ċelloli tat-tumur u tessuti normali, materjali nanocarrier sensittivi għat-tnaqqis huma ddisinjati. Ir-rabtiet disulfide jew dis-selenium li jinsabu fil-materjal tal-ġarr jistgħu jitnaqqsu minn GSH intraċellulari u jitkissru, u b'hekk jikkawżaw bidliet drastiċi fil-proprjetajiet tat-trasportatur u jirrilaxxaw id-drogi inkapsulati [48].

5.2. Disinn ta 'Nano-Droga Ibbażat fuq Tnaqqis ta' NADPH waqt Tnaqqis ta 'GSSG fil-Ferroptosi

Ferroptosis hija mogħdija programmata tal-mewt taċ-ċelluli li tidher ħadid mibdul u omeostażi redox. Il-partikolarità tal-ferroptosis hija ġeneralment maħsuba li hija l-akkumulazzjoni ta 'ROS li tiddependi fuq il-ħadid, li tirriżulta fl-okkorrenza ta' perossidazzjoni tal-lipidi u mewt taċ-ċelluli [49]. Barra minn hekk, ferroptosis turi wkoll it-tnaqqis tar-regolamentazzjoni tal-enzima tal-qalba GPX4 fis-sistema antiossidativa (sistema glutathione). Il-perossidi tal-lipidi se jiġu skavenged minn GPX4. Jekk l-attività ta 'GPX4 tiġi inibita, se jiġu prodotti aktar perossidi tal-lipidi li jirriżultaw fi żbilanċ ossidattiv u okkorrenza ta' ferroptosis [50]. Għalhekk, l-inibizzjoni GPX4 jew il-modulazzjoni tal-bijosintesi GSH biex titnaqqas l-attività GPX4 huma żewġ approċċi tipiċi għall-induzzjoni tal-ferroptosi. GSSG jitnaqqas għal GSH b'GSH-R u jikkunsmaw NADPH. NADPH huwa aġent intraċellulari essenzjali li jnaqqas għall-eliminazzjoni tal-idroperossidi tal-lipidi, u meta dawn il-proċessi jkunu mfixkla, tinħoloq ferroptosi [51]. Barra minn hekk, mekkaniżmu ieħor ta 'ferroptosis huwa aċidu arakidoniku/aċidu adreniku (AA/AdA), li fih l-akkumulazzjoni ta' PE-AA-OOH hija markatur apparenti ieħor ta 'ferroptosi. Ta 'min jinnota li l-akkumulazzjoni ta' PE-AA-OOH fiċ-ċelloli tiddependi fuq l-attività ta 'GPX4, u PE-AA-OOH jista' jiġi ossidizzat għal PE-AA-OH fil-preżenza ta 'GPX4 [52-54]. Għalhekk, it-tnaqqis NADPH, PE-AA-OOH eċċessiv, u defiċjenza GPX4 huma ġeneralment proposti bħala l-karatteristiċi ewlenin ta 'ferroptosis indotta [55-57], kif muri fil-Figura 3B.

Figura 3. Patoġenesi tal-GSH involut fi: (A) il-mekkaniżmu tal-mogħdija tal-polyol [21]; (B) il-mekkaniżmu tal-ferroptosi [58].

Wang et al. [58] iddisinja l-linker azobenzene b'polypeptide konjugat ma' nitroimidazole (DHM@RSL3), li qasam taħt ambjent anerobiku. Nano-micelles DHM@RSL3 daħlu fiċ-ċelloli u qasmu biex jirrilaxxaw RSL3, tip ta 'inibitur GPX4. Sadanittant, l-azobenzene jnaqqas NADPH, koenzima ewlenija fis-sintesi ta 'GSH u Trx(SH)2, li jirriżulta f'kontenuti ta' GSH u Trx(SH)2 li jonqsu, u jinduċu ferroptosis b'mod doppju biex jippromwovi l-apoptosi taċ-ċelluli tat-tumur. Zhao et al. [59] ħejja induttur tal-fluworexxenza tal-ħadid RSL3 FL, li kien inkapsulat f'miċelli biex jimmira GPX4. Sabu li f'mudelli ta 'ċelluli ta' adenokarċinoma tal-ovarji umani reżistenti għall-mediċina, il-micelles RSL3 instabu li kienu 30 darba tossiċi mill-micelles ta 'kontroll attivabbli. Dan huwa prinċipalment minħabba tnaqqis fil-GSH, li jsaħħaħ il-kapaċità ta 'RSL3 li jinduċi ferroptosis.

5.3. Disinn ta 'Nano-Droga Ibbażat fuq Abbiltà Reduttiva tal-GSH fil-Mikroambjent tat-Tumur

5.3.1. Teorija ta 'Redox-Sensittivi fis-Sistema ta' Kunsinna tan-Nano-Droga

GSH huwa meqjus bħala l-buffer redox primarju tal-mercaptan-disulfide bħala aġent li jnaqqas fiċ-ċelloli [60,61]. Il-konċentrazzjoni ta 'GSH fid-demm hija biss 0.1 fil-mija sa 1 fil-mija ta' dik fiċ-ċelloli [62], għalhekk id-demm huwa normalment l-ambjent li fih GSH inqas medjati reazzjonijiet redox. Madankollu, iċ-ċelloli tat-tumur huma kkaratterizzati bħala metaboliżmu anormali tat-tumur u livell elevat ta' GSH meta jiġi prodott stress ossidattiv, u l-konċentrazzjoni ċitosolika ta' GSH fiċ-ċelloli tat-tumur (2-20 mmol·L -1) hija 1000 darba ogħla minn dik fiċ-ċelloli normali, li tirriżulta f' jippreżentaw ambjent ta 'tnaqqis qawwi [63,64]. Din id-differenza estrema fil-konċentrazzjoni tagħmel GSH li jkun grillu redox fis-sistema tal-kunsinna tad-droga. Għalhekk, ħarġet sistema ta 'twassil ta' nano-droga mmirata sensittiva għar-redox, li l-karatteristika ewlenija tad-disinn tagħha hija l-introduzzjoni ta 'bonds kimiċi responsivi fis-sinsla tat-trasportatur, katina tal-ġenb jew aġent ta' crosslinking. Barra minn hekk, dawn ir-rabtiet kimiċi huma relattivament stabbli fl-ambjent normali tal-ġisem tal-bniedem inkluż id-demm u t-tessut, iżda huma faċli biex jgħaddu minn reazzjonijiet redox b'konċentrazzjonijiet għoljin ta 'GSH, li jwasslu għall-qsim ta' rabtiet kimiċi biex jirrilaxxaw id-drogi, u jiksbu kunsinna preċiża. ta 'mediċini fiċ-ċelloli tat-tumur [65,66].

5.3.2. Rabtiet Kimiċi Li jirreaġixxu mal-GSH

Il-bonds kimiċi sensittivi għar-redox għandhom rwol kruċjali fis-sistema ta 'twassil ta' nano-droga mmirata sensittiva għar-redox, li hija ekwivalenti għall-bidla tas-sistema ta 'kunsinna u taffettwa direttament ir-rilaxx tad-droga. Hemm xi bonds kimiċi sensittivi għar-redox komuni, bħal bond disulfide (-SS-), bond mono thioether (-S-), il-bond konjugat ta '-Pt-O-, bond konjugat diselenide (-Se-Se-) , il-bond konjugat ta '-Se-N-, bond tas-selenju mono (-Se-). Fosthom, il-bond tad-disulfide intuża ħafna biex tiżviluppa sistema ta 'twassil ta' mediċina li tirrispondi għat-tnaqqis għat-terapija tal-kanċer. It-tipi u l-karatteristiċi ta 'bonds kimiċi komuni sensittivi għar-redox huma murija fit-Tabella 1.

5.3.3. Disinn tan-Nano-Droga Ibbażat fuq Rabtiet Kimiċi differenti Nano-Droga b'SS

Il-bond tad-disulfide (SS) huwa wieħed mill-bonds ta 'sensittività għat-tnaqqis GSH l-aktar komuni, u l-metodu ewlieni ta' introduzzjoni -SS- huwa li jiġu ddisinjati prodrugs b'bonds sensittivi għar-redox. Shao et al. [67] għaqqad b'suċċess camptothecin u chlorambucil permezz ta 'bonds disulfide biex jiddisinjaw prodrug ġdid konjugat mad-droga. Taħt konċentrazzjonijiet għoljin ta 'GSH fiċ-ċelloli tat-tumur, il-bonds tad-disulfide jinqerdu u jirrilaxxaw b'mod effettiv dawn iż-żewġ mediċini kontra l-kanċer. Meta mqabbla ma 'mediċina waħda kontra l-kanċer, żewġ mediċini kontra l-kanċer jistgħu mhux biss joqtlu b'mod effettiv iċ-ċelloli tat-tumur, iżda wkoll inaqqsu notevolment l-effetti sekondarji avversi fuq ċelloli normali (Figura 4A). Khorsand et al. [68] iddisinjat il-miċelli degradabbli li jirrispondu għat-tiol li jikkonsistu fi blokka tal-polimeru tal-metakrilat tikkettat b'disulfide pendent (PHMssEt) u blokka idrofilika tal-poli (ossidu tal-etilene) (PEO). Ir-rabta tad-disulfide f'PEO-b-PHMssEt tinqasam taħt l-azzjoni ta 'GSH, li twassal għall-instabilità tal-miċelli awto-assemblati. Din l-instabbiltà tal-miċelli mqabbda mill-GSH bidlet id-distribuzzjoni tad-daqs tagħhom u ffurmat aggregati kbar, u b'hekk ittejjeb ir-rilaxx ta 'mediċini kontra l-kanċer inkapsulati u pprovdiet applikazzjonijiet multifunzjonali għall-kunsinna tad-droga (Figura 4B). Sun et al. [69] ippreparat nanopartiċelli PTX-SS CIT b'sensittività redox doppja ogħla, rilaxx aktar mgħaġġel tal-mediċina speċifika għat-tumur, u attività aktar b'saħħitha kontra t-tumur (Figura 4C). Luo et al. [70] iddisinjat il-konjugati ġodda li jirrispondu għar-redox billi jgħaqqdu PTX u OA b'bond disulfide (PTX-SS-OA). In-nanopartiċelli PTX SS-OA wrew superjorità distinta kemm fuq taxol kif ukoll fuq PTX-OA, u t-tumur sparixxa kważi kompletament fil-ġrieden wara t-trattament minn nanopartiċelli (Figura 4D). Barra minn hekk, hemm ħafna disinni ta 'nano-droga għal terapija kontra t-tumuri bbażati fuq bonds disulfide [71,72], li jipprovdu perspettiva promettenti għad-disinn tas-sistema ta' twassil ta 'nano-droga.

Figura 4. Disinn skematiku ta 'mediċini differenti kontra l-kanċer li jirrispondu għal GSH b'bond disulfide. (A) Camptothecin u chlorambucil konjugati ma 'mediċini kontra l-kanċer supramolekulari ta' disulfide bond (SS). Il-qsim tan-nanopartiċelli għal CPT b'GSH [67]; (B) Miċelli PEO-b PHMssEt degradabbli li jirrispondu għal GSH. Qsim PEO-b-PHMssEt għal PEO-b-PHMSH b'GSH [68]; (C) il-qasma tal-prodrugs PTX-SS-CIT b'rabta ta' disulfide bond għal komposti differenti b'GSH [60]; (D) konjugati li jirrispondu redox billi jgħaqqdu PTX u OA b'bond disulfide (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA qsim għal PTX b'GSH [70].''

Staqsi għal aktar:

Email:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: flimkien ma' 86 15292862950