Mekkaniżmi Molekulari U Bijomarkaturi Assoċjati Ma 'AKI Ⅱ Indotta mill-Kimoterapija

FORMULAZZJONI ĠODDA TAL-ĦEĠEJIET GĦALKORRIMENT AKUT TAL-KLIEI (AKI)

1. Introduzzjoni

Korriment akut tal-kliewi (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 xhur jissejħu mard kroniku tal-kliewi (CKD) [2]. Madwar 20% sa 50% tal-pazjenti kollha ammessi fl-unità tal-kura intensiva (ICU) jiżviluppaw AKI [3]. Fil-kuntest tat-trattament tal-kanċer, mediċini ta 'kimoterapija qodma u ġodda ħafna drabi jikkawżaw nefrotossiċità assoċjata mal-kimoterapija [4,5]; għalhekk, sa 17.5% tal-pazjenti bil-kanċer jiżviluppaw AKI, li taffettwa b'mod negattiv is-sopravivenza tal-pazjent [6]. Barra minn hekk, fit-tul, dawn l-avvenimenti AKI huma assoċjati mal-progressjoni ta 'CKD, kumplikazzjonijiet kardjovaskulari, u mortalità [7].

Karatteristika patoloġika komuni ta 'AKI hija korriment għaċ-ċelloli epiteljali tubulari (TEC), ħsara endoteljali, u akkumulazzjoni ta' ċelloli infjammatorji [1]. Madankollu, il-fehim mhux komplut tal-patofiżjoloġija u l-mekkaniżmi molekulari assoċjati ma 'nefrotossiċità relatata mal-kimoterapija li tirriżulta f'AKI xekkel l-identifikazzjoni ta' bijomarkaturi effettivi għall-istratifikazzjoni tal-pazjent. Peress li l-AKI relatat mal-kimoterapija jista 'jaffettwa l-bijodisponibilità ta' ħafna mediċini tal-kimoterapija, li potenzjalment iwassal għal trattamenti subottimali, l-identifikazzjoni tal-profili tal-bijomarkaturi li jbassru s-severità u r-riżultat tal-AKI issa hija aktar urġenti minn qatt qabel. Filwaqt li markaturi dijanjostiċi ta 'rutina, bħal sCr u output ta' l-awrina, ikejlu t-telf tal-funzjoni tal-kliewi wara AKI, ma jidentifikawx il-bidliet patofiżjoloġiċi preċedenti, bħal korriment tubulari. Bosta bijomarkaturi urinarji qed jintużaw jew ġew proposti bħala indikaturi ta 'ħsara fil-kliewi [8]. L-identifikazzjoni ta' pazjenti f'riskju għoli li jiżviluppaw AKI, flimkien ma' għarfien ta' nefrotossiċità potenzjali tal-mediċina, rikonoxximent bikri, u ġestjoni ta' AKI inċipjenti, huma vitali biex jitnaqqsu l-każijiet ta' AKI stabbilita. F'din ir-reviżjoni, aħna nimmiraw li (1) nipprovdu ħarsa ġenerali lejn il-mekkaniżmi involuti fl-AKI assoċjat mal-kimoterapija; (2) tiddiskuti l-bijomarkaturi disponibbli bħalissa u tipproponi bijomarkaturi addizzjonali għal skoperta bikrija ta 'AKI, u (3) tqajjem kuxjenza dwar AKI indotta mill-kimoterapija u tippromwovi kollaborazzjoni bejn nefrologi, onkoloġisti, u speċjalisti tal-kura intensiva għal rikonoxximent bikri ta' AKI u ġestjoni effettiva tal-pazjent onkoloġika.

2. Epidemjoloġija

Skont ix-xejriet ta' inċidenza, prevalenza u mortalità, l-epidemjoloġija tal-kanċer madwar id-dinja qed tinbidel b'mod drammatiku [9,10]. Minkejja l-impatt tad-dijanjosi żejda tal-kanċer fl-istima korretta tal-impatt attwali tal-kanċer fuq is-sopravivenza tal-pazjent [11], il-kanċer x'aktarx ikun il-kawża ewlenija tal-mewt fl-għexieren ta' snin li ġejjin [9,10]. Madankollu, l-iżvilupp ta' mediċini ġodda għall-kanċer ikompli jtejjeb ir-rati ta' sopravivenza tal-kanċer f'pajjiżi bi dħul għoli [11]. In-nefrotossiċità tal-kimoterapija hija assoċjata ma' manifestazzjonijiet sinifikanti tal-kliewi, inkluż AKI, progressjoni għal CKD, proteinurja, sindromu nefrotiku, u disturbi fl-elettroliti [9]. Għalhekk, l-interazzjoni bejn it-trattament tal-kanċer u s-saħħa tal-kliewi hija kumplessa. Filwaqt li l-pazjenti bil-kanċer huma popolazzjoni f'riskju għoli li jiżviluppaw AKI bħala riżultat tar-reġimi tagħhom ta 'trattament tal-kanċer, l-effetti fiżiċi u psikosoċjali assoċjati mas-sopravivenza tal-kanċer jistgħu jagħmlu dijanjosi sussegwenti ta' CKD kwistjoni tas-saħħa diffiċli biex tiġi indirizzata [12].

F'dawn l-aħħar snin, ħafna inizjattivi pprovdew definizzjonijiet operattivi ta 'AKI, kollha bbażati fuq il-kejl ta' sCr u output ta 'awrina (Tabella 1). L-AKI jista’ jikkomplika l-korsijiet tal-mard u huwa assoċjat ma’ żieda fil-mortalità f’pazjenti bil-kanċer [6]. Fi studju bbażat fuq il-popolazzjoni ta’ 163,071 pazjent li kienu qed jagħmlu trattament sistemiku għall-kanċer f’Ontario, l-inċidenza kumulattiva ġenerali ta’ AKI kienet 9.3% [13]. Studju simili li sar fiċ-Ċina wera inċidenza ta '7.5%, bi prevalenza ogħla fost pazjenti rikoverati [14]. L-aktar studju estensiv s'issa, li jammonta għal 1.2 miljun pazjent fid-Danimarka segwit mill-1999 sal-2006, wera riskju ta' 1-sena AKI ta' 17.5% [15]. Għalhekk, fatturi ta 'riskju għal AKI, AKD, u progressjoni għal CKD għandhom jiġu evalwati bir-reqqa [6].

In-numru ta 'pazjenti bil-kanċer li ddaħħlu fl-ICU żdied gradwalment matul l-aħħar numru ta' għexieren ta 'snin [16,17]. Studju ta' osservazzjoni multiċentriku riċenti wera li 15% tal-pazjenti li jiddaħħlu fl-ICUs Ewropej għandhom kanċer, b'tumuri solidi jkunu aktar komuni mill-kanċer ematoloġiku (85% vs 15%, rispettivament) [18]. L-AKI hija kumplikazzjoni severa u frekwenti waqt mard kritiku li tvarja minn 54% [19] sa 70% [20,21], u hija partikolarment komuni f'pazjenti b'kanċer ematoloġiku jew majeloma multipla [18,22]. Notevolment, fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, l-AKI hija diġà preżenti mad-dħul fl-ICU aktar milli akkwistat fl-ICU [21]. Madankollu, ir-rapporti jvarjaw skont il-kriterji użati biex jiddefinixxu l-AKI [23]. Barra minn hekk, id-dijanjosi u l-istadju ta' AKI f'pazjenti morda b'mod kritiku għandhom iqisu li l-konċentrazzjonijiet ta' sCr jistgħu jkunu artifiċjalment baxxi minħabba cachexia u telf ta' massa tal-muskoli, għalkemm AKI hija diġà preżenti.

3. Fatturi ta' Riskju

Studji tal-epidemjoloġija enfasizzaw fatturi ta 'riskju komuni għall-AKI, traċċabbli wkoll fil-popolazzjoni ġenerali, u fatturi ta' riskju speċifiċi li huma relatati mat-tumur. F'kanċer avvanzat, is-CKD u d-dijabete sottostanti huma kollha assoċjati ma' riskju akbar ta 'AKI [13], flimkien ma' ostruzzjoni tal-apparat urinarju [14]. Barra minn hekk, it-tnaqqis tal-volum, minħabba telf ta 'fluwidu jew konfinament fit-tielet spazju, kundizzjoni komuni f'pazjenti anzjani, jista' jiġi traċċat faċilment bħala wieħed mill-aktar fatturi ta 'riskju komuni għall-AKI [29]. Mediċini oħra, meta jingħataw fl-istess ħin ma 'ċerti mediċini għall-kanċer, bħal dijuretiċi, inibituri ta' l-enzima li jikkonvertu angiotensin (ACE), jew inibituri tal-pompa tal-protoni, huma assoċjati ma 'tossiċità akbar. Fatturi ta 'riskju speċifiċi għat-tumur huma ġeneralment karatteristika ta' ċerti tumuri [30,31]. AKI li jikkomplika tumuri ematoloġiċi malinni jistgħu jkunu dovuti għal nefropatija mitfugħa b'katina ħafifa f'majeloma multipla jew sindromu tal-liżi tat-tumur wara l-bidu tal-kimoterapija f'pazjenti b'limfomi jew lewkimji ta 'grad għoli [30,31]. Metastasi fil-kliewi minn tumuri solidi mhumiex komuni; indeboliment funzjonali tal-kliewi ġeneralment jeħtieġ metastasi fiż-żewġ kliewi. Din il-kundizzjoni sseħħ prinċipalment b'tumuri malinni ematoloġiċi li qed jikbru malajr, bħal limfoma jew lewkimja akuta [32]. Il-mikroanġjopatija trombotika tista' tkun assoċjata ma' kanċer primarju jew, aktar probabbli, ma' korsijiet terapewtiċi, bħal gemcitabine jew inibituri tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) (bħal bevacizumab) [33]. L-ostruzzjoni tal-passaġġ tal-awrina għandha titqies bħala kawża tal-AKI f'pazjenti bil-kanċer, speċjalment dawk b'tumuri malinni tal-bużżieqa tal-awrina, tal-prostata, tal-utru jew taċ-ċerviċi [34]. L-ostruzzjoni intratubulari tista 'tkun ikkawżata minn kristalli komposti minn aċidu uriku, xanthine, hypoxanthine, jew fosfat tal-kalċju [35]. Ta' min jinnota, il-metaboliżmu tal-fosfat innifsu huwa disregolat waqt l-AKI, u l-iperfosfatemja tista' tkun preżenti bħala riżultat ta' eskrezzjoni mnaqqsa tal-kliewi flimkien ma' livelli miżjuda tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 huwa modulatur kruċjali tal-metaboliżmu tal-kalċju u tal-fosfat. In vitro, FGF-23 huwa espress iżżejjed f'ċelluli li jixbħu l-osteoblasti esposti għal kimoterapewtiċi [38], filwaqt li ġie stabbilit li FGF-23 jista' jiġi regolat 'il fuq f'xi kanċers [39]. Flimkien, din id-dejta tindika interazzjoni bejn FGF-23, AKI, u l-amministrazzjoni tal-kimoterapija li għandha tiġi investigata aktar. L-ostruzzjoni extrarenali tista’ tkun ikkawżata minn firxa wiesgħa ta’ tumuri malinni u tista’ tindika mard metastatiku [40]. Dijanjosi hija ġeneralment stabbilita permezz ta 'studji ta' immaġini li tipikament juru hydronephrosis [41]. Meta jittrattaw pazjenti onkoloġija, fatturi ta 'riskju speċifiċi għat-tumur, flimkien ma' fatturi ta 'riskju komuni, iżidu b'mod sinifikanti r-riskju ta' AKI. Tabilħaqq, dawn il-pazjenti għandhom jirċievu attenzjoni addizzjonali biex inaqqsu l-piż ta 'AKI u CKD.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 sena), sess femminili, u proċessi ta’ mard koeżistenti, inkluż CKD, mard tal-kliewi dijabetiku, tnaqqis fil-volum (eż., minħabba rimettar jew dijarea), jew ipoperfużjoni renali (eż. minħabba kardjomijopatija, ċirrożi, jew is-sindromu nefrotiku), jippredisponu. dawn il-pazjenti għal żvilupp potenzjali AKI [44]. L-assoċjazzjoni bejn l-AKI u t-terapiji kontra l-kanċer tidher partikolarment rilevanti fl-ambjent tal-kura kritika [45]. Il-kimoterapija ipertermika hija strateġija siewja għal pazjenti b'karċinomatożi [46]. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kirurġiċi kkurati b'kirurġija ċitoreduttiva u kimoterapija ipertermika intraperitoneali jiddaħħlu fl-ICU u spiss jiżviluppaw AKI severa [46,47]. Inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni (ICPi), li huma wieħed mit-trattamenti kontra l-kanċer l-aktar frekwenti preskritti llum [48], huma assoċjati ma' spettru uniku ta 'avvenimenti avversi relatati mal-immunità li jaffettwaw diversi organi, inklużi l-kliewi [49]. It-tossiċità renali diretta ta 'dawn il-mediċini jista' jkollha konsegwenzi severi u twassal għal dħul fl-ICU. B'mod kollettiv, fehim aħjar tal-mekkaniżmi marbuta mal-AKI relatat mal-kimoterapija jista' potenzjalment jgħin fl-identifikazzjoni ta' bijomarkaturi aktar speċifiċi u sensittivi.

4. Mekkaniżmi u Manifestazzjonijiet Kliniċi

AKI jista 'jaffettwa l-porzjonijiet differenti tan-nephron, jiġifieri t-tubuli u l-glomeruli, kif ukoll l-interstizju u l-vaskulatura [50]. Necrosis tubulari akuta (ATN) tirriżulta minn korriment dirett lit-tubuli u hija waħda mill-manifestazzjonijiet komuni ta 'AKI nefrotossiku [50]. ATN huwa proċess dinamiku li jinvolvi forom differenti ta 'nekrożi regolata, li jirriżulta fis-sinkronizzazzjoni tal-mewt taċ-ċelluli tubulari tul it-tubuli kollu [51,52]. TEC nekrotiku jirrilaxxa molekuli pro-infjammatorji li jattivaw ċelluli immuni residenti fl-interstizju, li, min-naħa tagħhom, jippromwovu aktar nekrożi tubulari f'ċirku vizzjuż [53]. Wara l-AKI, l-irkupru funzjonali jseħħ permezz ta 'żewġ mekkaniżmi ewlenin: (1) espansjoni klonali ta' subsett TEC (imsejħa ċelluli proġenituri) mogħni b'kapaċità riġenerattiva biex tissostitwixxi TEC mitluf [54] u (2) poliploidizzazzjoni ta 'TEC differenzjat [54]. Mil-lat evoluzzjonarju, il-poliploidizzazzjoni tidher li x'aktarx hija żviluppata biex issostni l-irkupru funzjonali temporanju tal-kliewi li ma jkunx akkumpanjat minn irkupru strutturali (li għandu jkun sostnut minn ċelloli proġenitriċi). Meta l-ħsara strutturali tittawwal, AKI jista 'javvanza għal AKD [1].

Peress li analiżi komprensiva tal-mekkaniżmi AKI kollha assoċjati mal-kanċer hija lil hinn mill-ambitu ta 'din ir-reviżjoni, aħna se niffukaw speċifikament fuq mediċini li jaffettwaw direttament it-tubuli. Kimoterapija ċitotossika, aġenti mmirati, kif ukoll ICPi jammontaw għal bosta każijiet ta 'AKI f'pazjenti li qed jirċievu dawk it-trattamenti. In-nefrotossiċità hija osservata aktar ta' spiss b'aġenti ċitotossiċi, x'aktarx minħabba l-mekkaniżmi ta' azzjoni mhux speċifiċi tagħhom [44]. Ħafna mill-mekkaniżmi tan-nefrotossiċità relatati mad-droga mhumiex definiti sew, li jagħmilha diffiċli biex jiġu żviluppati strateġiji mmirati għall-prevenzjoni jew il-minimizzazzjoni tal-okkorrenza tagħhom. Barra minn hekk, ħafna drabi jkun hemm nuqqas ta 'standardizzazzjoni għall-aġġustament tad-doża f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi pre-eżistenti [5]. Il-mekkaniżmi ta' nefrotossiċità huma miġbura fil-qosor f'Figuri 1 u 2, u Tabella 2 u deskritti fit-taqsimiet li ġejjin. Aġenti ċitotossiċi. Hemm ħafna klassijiet differenti ta 'aġenti nefrotossiċi użati għat-trattament tal-kanċer, li jinkludu iżda mhux limitati għal aġenti alkilanti, antimetaboliti, aġenti mikrotubuli f'kull ħin, antibijotiċi, inibituri tal-proteasome, u aġenti tal-platinu. Fost dawn, l-aktar użat (li qed jiġi preskritt fi kważi 50% tal-kimoterapiji kollha tat-tumur [55]) huwa cisplatin, mediċina tal-platinu. In-nefrotossiċità ta' cisplatin tista' tkun assoċjata ma' manifestazzjoni klinika proteika [56]. Valutazzjoni funzjonali tal-kliewi f'ħin xieraq tista 'tgħin biex tiġi djanjostikata l-AKI assoċjata ma' cisplatin, peress li l-espożizzjoni tipikament teżerċita żieda bil-mod fl-sCr ħames sa sebat ijiem wara l-għoti [56]. AKI severa li teħtieġ terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi (KRT) mhix komuni. L-ipomagnesemia, karatteristika tipika tat-tossiċità taċ-ċisplatin, hija kkawżata minn ħela tal-manjeżju fl-awrina, u hija relatata mad-doża [57,58].

Figura 1. Nefrotossiċità indotta mill-kimoterapija. (A) It-tbajja ta 'Hematoxylin u Eosin turi ħsara tubulari f'bijopsija tal-kliewi ta' pazjent wara trattament b'cocktail ta 'cisplatin, carboplatin, etoposide, cyclophosphamide, u vincristine. (B–D) Ingrandiment ogħla tal-bijopsija jidher f'(A). Ċrieki suwed jindikaw casts tubulari distali. Ċrieki bojod jindikaw debris ċellulari luminali.*tindika ħsara fit-tubuli prossimali.◦tindika atipija nukleari riġenerattiva. Il-vleġeġ jindikaw kariomegalija. Bars100µm.

In-nefrotossiċità indotta minn cisplatin hija assoċjata ma' stress ossidattiv u infjammazzjoni [59-61]; madankollu, il-mekkaniżmi preċiżi ta 'azzjoni tal-mediċina għadhom kemmxejn mhux ċari [59,62. Madankollu, l-effett ċitotossiku rrappurtat ewlieni tiegħu huwa medjat mill-interazzjoni tiegħu mad-DNA, li twassal għal ħsara fid-DNA u induzzjoni tal-apoptożi [63]. Ċelloli ttrattati terminalment differenti, bħal TEC, għandhom ilaħħqu mal-akkumulazzjoni tal-ħsara tul il-ħajja kollha [64]. Importanti, il-ħsara fid-DNA kkawżata minn cisplatin u r-rispons għall-ħsara fid-DNA assoċjata (DDR) hija mekkaniżmu patoġeniku importanti ta 'AKI wara t-trattament b'cisplatin [65]. L-attivazzjoni tad-DDR tista 'twassal għal arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli [66-68] jew, fil-preżenza ta' korriment gravi, mewt taċ-ċelluli. Madankollu, mhux biss l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli iżda wkoll il-polyploidy intwera reċentement li jipproteġi kontra l-mewt taċ-ċelluli kkaġunata mill-ħsara fid-DNA [64]. It-trattament b'cisplatin fil-bnedmin u l-annimali gerriema huwa rrappurtat li jikkawża kariomegalija fit-tubuli renali [69-71], li jista 'jindika l-preżenza ta' TEC poliplojdi. Tabilħaqq, il-karjomegalija tat-tubuli tal-kliewi ma tiżviluppax immedjatament, minflok teħtieġ rawnds suċċessivi ta 'diviżjoni nukleari biex iżid il-kontenut ta' ploidy għal daqs rikonoxxibbli [72,73] x'aktarx li jispjega għaliex din il-karatteristika ta 'spiss tintilef.

Aġent nefrotossiku ieħor użat b'mod komuni huwa ifosfamide, aġent alkylating. In-nefrotossiċità tagħha hija partikolarment rilevanti meta wieħed iqis li hija osservata l-aktar f'pazjenti pedjatriċi [74,75]. Tletin fil-mija tat-tfal ikkurati b'ifosfamide konsegwentement jiżviluppaw CKD [76]. Madankollu, il-prevalenza rrappurtata tan-nefrotossiċità tvarja minn 15% sa 60% [77,78]. Klinikament, AKI assoċjat ma' ifosfamide huwa kkaratterizzat minn disfunzjoni tubulari [75]. Ifosfamide jaffettwa prinċipalment is-segment S3 tat-tubuli prossimali u/jew in-nephron distali li jirriżulta fis-sindromu ta' Fanconi. Dan is-sindromu huwa kkaratterizzat minn assorbiment mill-ġdid inadegwat fit-tubuli tal-kliewi prossimali, b'glukosurja traċċabbli, aminoaċidurja, proteinurja tubulari, tnaqqis fir-riassorbiment tal-fosfat, u aċidożi tubulari renali tat-tip 1 (distali) jew tat-tip 2 (prossimili), jew saħansitra dijabete insipidu nefroġenika [75] . Fattur ta' riskju speċifiku għan-nefrotossiċità ta' ifosfamide huwa d-doża kumulattiva tal-mediċina [79,80]. Żewġ mediċini bi proprjetajiet antiossidanti - mesna u N-acetylcysteine ​​(NAC) - huma attwalment użati biex jillimitaw l-effetti tossiċi tagħhom, għalkemm l-effikaċja tagħhom ma ġietx ittestjata fi provi kliniċi [74,77,79,81]. Meta wieħed iqis l-istennija tal-ħajja twila tat-tfal u l-adulti żgħażagħ li jsalvaw il-kanċer, in-nefrotossiċità relatata mad-droga u l-konsegwenzi dejjiema tagħha jirrappreżentaw problema kruċjali mhux milħuqa fil-mediċina. Fost l-effetti sekondarji numerużi assoċjati mal-metaboliti tiegħu [82-84], ifosfamide jirreaġixxi mal-molekuli tad-DNA biex jifforma cross-links intra-u interstrand, u jikkawża li l-linja tad-DNA tinkiser [85]. Interessanti, ifosfamide ġie assoċjat ukoll man-nefropatija kary omegalic, li tissuġġerixxi aktar assoċjazzjoni interessanti bejn ħsara fid-DNA, AKI, u żieda fil-ploidy [86-88]. Mediċini anti-infettivi, bħal vancomycin, gentamicin, u amphotericin B, huma wkoll kawżi ewlenin ta 'nefrotossiċità kkaġunata mid-droga [89-91]. Il-mekkaniżmi ta 'azzjoni tagħhom mhumiex mifhuma tajjeb, iżda l-mira primarja tagħhom hija, fil-każijiet kollha, iċ-ċelluli tubulari prossimali fejn jikkawżaw stress ossidattiv [89-91], trigger magħruf sew ta' ħsara fid-DNA [92]. Fl-aħħarnett, manifestazzjoni nefrotossika waħda ta 'ħafna aġenti ċitotossiċi hija r-rabdomjolisi [93-95] li hija magħrufa li tikkawża AKI nefrotossiċi [96]. B'mod importanti, reċentement urejna li r-rabdomijoliżi tqanqal il-poliplojdija TEC b'reazzjoni għall-ħsara [54].

B'mod kollettiv, il-preżenza ta 'karyomegaly tubulari u polyploidy b'rispons għal AKI jista' jkollha rwol importanti fil-patoġenesi tan-nefrotossiċità, għall-inqas għal xi mediċini kontra l-kanċer.

Inibituri tal-punti ta' kontroll immuni (ICPi). L-inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni (ICPi) huma klassi ewlenija ta' mediċini għall-kanċer li kapaċi jtejbu l-pronjosi f'diversi kanċers. Dawn l-antikorpi monoklonali umanizzati jimmiraw lejn riċetturi inibitorji (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) u ligands (PD-L1) espressi fuq limfoċiti T, antiġeni- ċelluli li jippreżentaw, u ċelluli tat-tumur, li jqanqlu rispons kontra t-tumur billi jistimulaw is-sistema immuni [97-99]. L-immirar ta' punti ta' kontroll tal-attivazzjoni taċ-ċelluli immuni ntwera li huwa l-aktar approċċ effettiv biex jiġu attivati ​​risponsi immuni kontra t-tumur. Il-kombinazzjoni ta' imblokkaturi CTLA-4 u PD-1 iżżid ir-rati ta' rispons fil-pazjenti, u ipilimumab (anti-CTLA-4) flimkien ma' nivolumab (anti-PD{-1) flimkien huma partikolarment effettivi f'tipi differenti ta' kanċer, bħal dawk li jaffettwaw il-kliewi [100].

Madankollu, pazjenti kkurati bl-ICPi huma wkoll soġġetti għal "avvenimenti avversi relatati mal-immunità (IRAEs)", li huma komuni u jistgħu jaffettwaw kwalunkwe organu, inklużi l-pulmun, il-fwied, il-ġilda u l-kliewi [101]. Dejta reċenti turi differenzi fil-karatteristiċi tal-IRAE ikkawżati minn ICPi differenti, u l-effetti speċifiċi għall-organi jibqgħu mhux spjegati [102]. AKI indotta minn ICPi qed tiġi osservata bi frekwenza dejjem tiżdied fil-pazjenti. Fl-akbar studju retrospettiv disponibbli, AKI seħħet f'ħin medjan ta' 16-il ġimgħa (IQR 8-32) wara l-bidu tal-ICPi [49]. Meta saret bijopsija tal-kliewi, il-leżjoni tipika assoċjata ma 'AKI kienet nefrite tubulointerstizjali akuta (ATIN) [49]. Għalhekk, huwa probabbli li n-nefrologi se jkunu dejjem aktar inkarigati bid-dijanjosi u l-ġestjoni tal-AKI wara l-amministrazzjoni tal-ICPi [103]. Għaldaqstant, numru dejjem jikber ta’ rapporti ta’ każijiet iddeskrivew kumplikazzjonijiet fil-kliewi u AKI assoċjati mal-użu ta’ ipilimumab u/jew nivolumab [103,104]. L-ewwel każijiet irrappurtati ta 'AKI marbuta ma' nivolumab ġew deskritti fl-2016 [105] u kienu assoċjati ma 'ATIN. Din l-assoċjazzjoni qajmet il-possibbiltà li t-terapija b'nivolumab tista' tirrilaxxa s-soppressjoni tal-immunità taċ-ċelluli T li normalment tippermetti tolleranza renali għal mediċini magħrufa li huma assoċjati ma 'ATIN [105,106]. Barra minn hekk, ġrieden knockout PD-1 intwerew li jiżviluppaw b'mod spontanju glomerulonefrite [107,108], li jissuġġerixxi li t-terapija bl-inibitur tal-PD-1 tista 'tmexxi varjant awtoimmuni ta' nefrite interstizjali. Għalkemm ftit li xejn ġie rrappurtat dwar il-patofiżjoloġija tal-AKI marbuta ma' nivolumab u ipilimumab, l-AKI tidher bħala bidu mdewma wara espożizzjoni għal ICPi [103]. Dan huwa f'kuntrast qawwi ma 'AKI indotta minn ċitotossiċi, li hija pjuttost immedjata. Barra minn hekk, AKI indotta minn ICPi tippreżenta ħafna karatteristiċi ta 'mard awtoimmuni aktar milli ta' nefrotossiċità diretta relatata mal-mediċina, li x'aktarx tispjega l-bidu mdewwem ta 'AKI f'dawn il-pazjenti. Madankollu, il-mekkaniżmi sottostanti ta 'ħsara fil-kliewi huma fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa (u riveduti b'mod eċċellenti hawn [98]) u jeħtieġu aktar investigazzjoni. Madankollu, dokument reċenti rrapporta żewġ każijiet ta' AKI f'pazjenti b'kura b'nivolumab, ikkaratterizzati mill-preżenza ta' TEC karjomegaliku, li potenzjalment jindika poliplojdija TEC. Ta' min jinnota, ħafna miċ-ċelloli epiteljali tubulari mkabbra kienu pożittivi għal Ki-67, markatur ta' attivazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli [109]. Ki-67 ma jistax jiddistingwi ċelluli li jgħaddu minn ċikli mitotiċi jew alternattivi taċ-ċelluli, iżda pjuttost jindika d-dħul taċ-ċiklu taċ-ċelluli [109]. Dan jista 'jindika li TEC karjomegaliċi huma ċelluli poliplojdi li għaddejjin minn rawnds multipli ta' polyploidization [109,110].

Aġenti mmirati. Aġenti mmirati molekulari huma komposti li jimmiraw molekuli speċifiċi involuti fit-tkabbir u t-tixrid taċ-ċelloli tal-kanċer [111]. Rigward l-aġenti ċitotossiċi, l-aġenti mmirati huma maħsuba li għandhom inqas effetti sekondarji u jikkawżaw inqas ħsara liċ-ċelloli mhux tal-kanċer. L-inibituri tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir epidermali (inibituri EGFR) jintużaw b'mod estensiv biex jikkuraw diversi kanċers, bħal kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar, sider, ras u għonq, u kanċer tal-frixa [112]. Ir-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGFR) huwa proteina transmembrana b'attività intrinsika ta 'tyrosine kinase li tista' tiġi attivata minn diversi ligands, li jimmodulaw id-divrenzjar taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni u s-sopravivenza permezz tal-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni EGFR-ERK u EGFR-PI3K-Akt [113,114]. L-imblokk ta 'EGFR jista' jirriżulta f'AKI, sindromu nefrotiku, u glomerulonefrite proliferattiva [115,116]. Il-patoġenesi eżatta ta 'disturbi relatati mal-kliewi assoċjati mal-inibituri EGFR mhix ċara [112]. Madankollu, għandu jiġi nnutat li EGFR huwa espress b'mod wiesa 'fil-kliewi tal-mammiferi [117]. F'dan ir-rigward, analiżi funzjonali mwettqa in vivo wriet li t-trattament b'inibitur EGFR tyrosine kinase (erlotinib, aġent kontra l-kanċer użat komunement [118]) ittardja l-irkupru tal-funzjoni renali wara AKI [114]. B'kuntrast, l-attivazzjoni tal-EGFR aċċellerat it-tiswija tal-kliewi [114]. Tabilħaqq, ġrieden knock-out EGFR tubulari prossimali (KO) wrew ħsara persistenti fiċ-ċelluli tubulari fil-ġimgħat wara l-AKI meta mqabbla ma 'ġrieden tat-tip selvaġġ [114]. Interessanti, ma nstabet ebda differenza fl-attivazzjoni tas-sistema immuni innata u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji [114]. Dan jimplika li r-rata ta 'rkupru mdewma tal-ġrieden EGFR-KO hija relatata ma' effett dirett fuq TEC aktar milli effett sistemiku. Riċentement, l-attivazzjoni tal-mogħdija EGFR-PI3K-Akt b'reazzjoni għal AKI intweriet li tattiva proteina assoċjata mal-Iva (YAP1), li tippromwovi t-tiswija tal-kliewi [119]. YAP1 huwa l-effettur ewlieni tal-mogħdija ta 'Hippo kkonservata ħafna [120]. B'differenza minn mogħdijiet oħra ta 'sinjalazzjoni, il-mogħdija ta' Hippo m'għandhiex riċetturi ddedikati, iżda hija pjuttost regolata minn netwerk ta 'komponenti upstream [120]. Din il-mogħdija tidher li taħdem bħala sensor għall-integrità tat-tessuti, tirreaġixxi u tadatta kif xieraq [120]. Importanti, YAP1 ġie rrappurtat li jikkontrolla l-poliploidizzazzjoni fil-fwied permezz ta 'sinjalazzjoni Akt [121]. Fil-fwied, l-attivazzjoni YAP1 tixgħel is-sinjalar Akt, tippromwovi l-aċetilazzjoni tal-Proteina Assoċjata tal-Kinase S-Phase 2 (SPK2), li tirriżulta f'żamma ċitoplasmika, li twassal għal poliplojdija taċ-ċelluli [121]. Interessanti, it-telf tal-fwied kinase B1 (LKB1) fl-epatoċiti tal-ġrieden itejjeb l-attivazzjoni tal-EGFR, li jwassal, min-naħa tiegħu, għal żlieq mitotiku u żieda fil-poliploidizzazzjoni taċ-ċelluli [122]. B'mod kollettiv, l-importanza tal-poliploidizzazzjoni [54,123] u l-attivazzjoni downstream tal-EGFR ta 'YAP1 bi tweġiba għal AKI [114] jistgħu jindikaw li blokki ta' EGFR jistgħu jaffettwaw profondament il-potenzjal ta 'tiswija endoġenu tal-kliewi, speċjalment meta jingħata flimkien ma' aġenti ċitotossiċi li huma notorjament. nefrotossiċi, li jaggravaw il-ħsara tagħhom. Minbarra l-inibituri EGFR, aġenti mmirati li ntwerew li jqanqlu l-AKI huma imblokkaturi BRAF [124,125], inibituri tal-limfoma taċ-ċelluli B-2 [126], u BCR-ABL1 u inibituri tar-riċettur tyrosine kinase [127-129] . Madankollu, f'ħafna każijiet, l-assoċjazzjoni tibqa' vaga u teħtieġ investigazzjoni bir-reqqa.