Ir-regolazzjoni ħażina tal-mogħdijiet tas-sinjalar tal-Wnt fil-membrana tal-plażma fil-moħħ u l-mard metaboliku Parti 1

Astratt:

Il-mogħdijiet tas-sinjalar Wnt jikkostitwixxu grupp ta 'mogħdijiet ta' trasduzzjoni tas-sinjali li jidderieġu ħafna proċessi fiżjoloġiċi, bħall-iżvilupp, it-tkabbir u d-divrenzjar.

It-tkabbir u l-memorja huma inseparabbli. Hekk kif nikbru, ngħaddu minn ħafna tagħlim u memorja. Hekk kif ġisimna jikbru, l-imħuħ tagħna wkoll ikompli jiżviluppa u jespandi, u jkompli jaffettwa l-abbiltajiet konjittivi u tal-memorja tagħna.

Matul it-tfulija, il-ġisem u l-moħħ jikbru malajr, u għalhekk it-tfulija hija l-età tad-deheb għat-tagħlim u l-memorja. It-tagħlim u l-esperjenzi matul dan il-perjodu se jkollhom impatt profond fuq il-futur. Skont ir-riċerka, in-nies f'dan il-perjodu jistgħu jaħkmu aħjar il-lingwi, jitgħallmu ħiliet u arti ġodda, u jżommu memorji għal aktar żmien.

Hekk kif nixjieħu, il-ħila li niftakru l-affarijiet tonqos gradwalment. Madankollu, nistgħu nieħdu passi biex intejbu l-memorja tagħna, bħal eżerċizzju, irqad tajjeb u drawwiet tal-ikel, logħob tat-taħriġ tal-moħħ, eċċ. Dawn il-miżuri jistgħu wkoll itejbu l-intelliġenza tagħna, itejbu l-funzjoni tal-moħħ, u jgħinuna niftakru aħjar l-informazzjoni.

Attitudnijiet pożittivi u xejriet ta' ħsieb għandhom ukoll impatt pożittiv fuq il-memorja. Nies li huma ottimisti u kunfidenti jistgħu jnaqqsu aħjar l-ansjetà u l-istress, u b'hekk itejbu l-memorja. Għall-kuntrarju, l-emozzjonijiet negattivi jaffettwaw il-funzjoni tal-moħħ u jnaqqsu l-memorja.

Fil-qosor, it-tkabbir u l-memorja huma relatati mill-qrib. It-tkabbir u l-esperjenzi tagħna għandhom impatt kbir fuq il-memorja futura u l-abbiltajiet konjittivi tagħna. Nistgħu nieħdu serje ta' miżuri biex intejbu l-memorja u l-intelliġenza tagħna, u huwa wkoll kruċjali li nżommu attitudni pożittiva. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja tagħna, u Cistanche jista' jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effett ta 'Cistanche ġej mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'ħafna modi.

Ikklikkja Kun af Modi biex Ttejjeb il-Memorja

Id-disregolazzjoni ta 'dawn il-mogħdijiet hija għalhekk assoċjata ma' ħafna proċessi patoloġiċi, inklużi mard newrodeġenerattiv, disturbi metaboliċi, u kanċer. Fl-istess ħin, alterazzjonijiet huma osservati fil-kompożizzjonijiet tal-plasmamembrane, organizzazzjonijiet tal-lipidi, u dominji tal-membrana ordnati fil-moħħ u mard metaboliku li huma assoċjati mal-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt.

Hawnhekk, niddiskutu r-relazzjonijiet bejn il-komponenti tal-membrana tal-plażma - speċifikament ligandi, (ko) riċetturi, u modulaturi extraċellulari jew assoċjati mal-membrana - biex jattivaw mogħdijiet Wnt f'diversi mard tal-moħħ u metaboliku.

Għalhekk, il-kumpless tar-riċettur Wnt jista 'jkun immirat abbażi tal-kompożizzjoni u l-organizzazzjoni tal-membrana tal-plażma, biex tiżviluppa mediċini ta' terapija mmirata effettiva.

Kliem ewlieni: mogħdija tas-sinjalar Wnt; membrana tal-plażma; dominju ordnat; Ċattra tal-lipidi; marda ta' Alzheimer; marda ta' Parkinson; skizofrenija; dijabete; obeżità; mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku;steatoepatite mhux alkoħolika.

1. Introduzzjoni

Il-mogħdijiet tas-sinjalar tal-Wnt huma kkonservati ħafna fir-renju tal-annimali, ibbażati fuq il-komponenti tagħhom u r-rwoli funzjonali fir-regolamentazzjoni tal-iżvilupp, l-omeostasi tat-tessuti, u r-riġenerazzjoni [1-8].

Għalhekk, mhuwiex sorprendenti li l-bidliet fil-komponenti tal-mogħdija Wnt u l-modulaturi - inkluż it-telf jew il-gwadann tal-funzjoni - għandhom rwol f'ħafna patoloġiji assoċjati mat-tkabbir, l-iżvilupp u l-kanċer.

Għalkemm il-komponenti ewlenin tal-mogħdija ġew ikkaratterizzati fid-dettall, ir-regolazzjoni ħażina tas-sinjalar Wnt fil-kuntest tal-mard tal-bniedem hija estremament kumplessa u għadha mifhuma biss parzjalment. Il-fehim ta 'din il-kumplessità sottostanti se jippermetti l-identifikazzjoni ta' miri terapewtiċi ġodda għal ħafna mard assoċjat mal-mogħdija Wnt [9-11].

Il-membrana tal-plażma għandha rwol fundamentali fir-regolamentazzjoni tas-sinjalar taċ-ċelluli.

Il-membrana tal-plażma tikkonsisti f'nanodominji - l-hekk imsejħa domains ordnati tal-membrana jew ċattri tal-lipidi li huma definiti bħala assemblaġġi dinamiċi ta 'diversi lipidi saturati, steroli, glikosfingolipidi, u proteini ankrati glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) [12-14].

Dawn l-oqsma jinfluwenzaw il-fluwidità tal-membrana u t-traffikar tar-riċetturi, u b'hekk għandhom rwol ewlieni fil-funzjonament tar-riċetturi, l-għażla tal-proteini, u r-regolamentazzjoni tas-sinjalar medjat mir-riċetturi [15-18].

Dawn in-nanodominji ġew żvelati li jinbidlu f'diversi mard, inkluż il-kanċer, mard newroloġiku u newrodeġenerattiv, u mard metaboliku [19-21].

Bidliet fil-kompożizzjoni u l-organizzazzjoni tal-proteini tal-membrana u l-lipidi għandhom ukoll rwol importanti fl-attivazzjoni tal-mogħdija Wnt u, għalhekk, fil-patoloġija tal-mard assoċjat mal-mogħdija [22,23].

Peress li l-proteini tal-membrana jammontaw għal aktar minn 60% tal-miri tal-mediċini kollha ta 'molekula żgħira approvati mill-FDA, huwa kritiku li jiġu kkaratterizzati l-komponenti tal-mogħdija Wnt li jaġixxu tul il-membrana tal-plażma bħala miri terapewtiċi potenzjali [9,22,24,25].

Hawnhekk, aħna nirrevedu r-regolamentazzjoni anormali tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt f'disturbi tal-moħħ u metaboliċi.

B'mod partikolari, nindirizzaw kif il-komponenti tal-membrana tal-plażma tal-mogħdijiet Wnt u l-organizzazzjoni tad-dominju tal-membrana huma affettwati fil-marda ta 'Alzheimer (AD), il-marda ta' Parkinson (PD), l-Skizofrenija (SZ), id-dijabete, l-obeżità, il-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD), u steatoepatite mhux alkoħolika ( NASH).

2. Mogħdijiet tas-Sinjali Wnt

Is-sinjalar Wnt huwa passaġġ ta 'sinjalazzjoni kkonservat b'mod evoluttiv li jikkontrolla firxa wiesgħa ta' reazzjonijiet bijoloġiċi, inklużi proliferazzjoni, differenzjazzjoni, preservazzjoni tal-ġabra taċ-ċelluli staminali, kontroll tad-divrenzjar tat-tessuti speċifiċi għal nisel matul l-embrijoġenesi, u manutenzjoni tal-omeostasi tat-tessuti adulti [3-5].

Il-mogħdija Wnt hija maqsuma f'żewġ gruppi ewlenin-jiġifieri, -catenin-dipendenti (kanonika) u -catenin-indipendenti (mhux kanoniċi) - li jistgħu jinqasmu aktar fil-polarità taċ-ċelluli planari (PCP) u l-Wnt/Ca{{7 }} mogħdijiet (Figura 1).

Il-kaskata kanonika Wnt hija inattiva fin-nuqqas ta 'ligandi Wnt, u dan iwassal għal fosforilazzjoni ta' -catenin minn kumpless multiprotein ċitoplasmiku li fih il-kinases glycogen synthase kinase 3 (Gsk3) u casein kinase 1a (Ck1a), thescaffold protein Axin, u polyposiden protein Axin. coli (Apc) [26,27].

Din il-fosforilazzjoni timmira ċitoplasmika -catenin għad-degradazzjoni mis-sistema ubiquitin-proteasome. Is-sinjalar kanoniku Wnt huwa attivat billi torbot il-ligandi Wnt mar-riċettur tal-membrana Frizzled (Fzd) u l-proteina relatata mar-riċettur tal-lipoproteini ta 'densità baxxa (Lrp)5. /6.

Il-formazzjoni tal-kumpless Wnt-riċettur twassal għar-reklutaġġ tal-komponenti ewlenin tal-kumpless tal-qerda fil-wiċċ taċ-ċellula, fosforilazzjoni taċ-ċitoplasmika denb ta 'Lrp6 minn Gsk3 u Ck1, u stabbilizzazzjoni ta' -catenin fiċ-ċitoplasma u t-traslokazzjoni nukleari tagħha.

Fin-nukleu, -catenin jinteraġixxi mal-familja ta 'fatturi ta' traskrizzjoni tal-fattur T-cell/lymphoidenhancer (Tcf/Lef) u jirregola l-espressjoni tal-ġeni fil-mira [28,29].

Il-mogħdija tal-PCP kienet oriġinarjament deskritta fid-dubbiena tal-frott Drosophilamelanogaster, u tikkontrolla mġiba ċellulari koordinata u polarizzata b'mod uniformi f'varjetà wiesgħa ta 'ċelloli [30].

Fil-mammiferi, il-PCP jirregola l-proċessi ewlenin tal-iżvilupp li jvarjaw mill-għeluq tat-tubu newrali sad-determinazzjoni tal-assimetrija tax-xellug-lemin (L-R) u juri rwoli essenzjali fl-iżvilupp tal-vertebrati [31].

Fil-mogħdija tal-PCP, il-ligandi mhux canonicalWnt jinteraġixxu mar-riċettur Fzd u ko-riċetturi (riċettur tyrosine kinase-likeorphan receptor (Ror)/receptor tyrosine kinase relatat ma 'tyrosine kinase (Ryk)/protein tyrosine kinase 7 (Ptk7)).

Dawn l-interazzjonijiet jirregolaw il-molekuli żgħar GTPase Rho, Rac, u Cdc42, u jattivaw il-kinażi c-Jun N-terminal kinase (Jnk), il-mogħdijiet tal-protein kinase attivat mill-mitoġenu (MAPK), u li fihom coiled coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil-coil proteinkinase (Rock) biex tikkontrolla l-polarizzazzjoni u l-migrazzjoni taċ-ċelluli [32-34].

Fil-passaġġ Wnt/Ca2+, Ca2+ intraċellulari jiġi attivat bit-twaħħil ta' Wnt ma' Fzd u l-akkoppjar bejn il-proteini Fzds u G.

Dan ikompli jattiva proteina kinase C (PKC), kalċju/kalmodulin-protein kinase tip II (CaMKII), u fattur nukleari ta 'ċelluli T attivati ​​(NFAT), u jirregola l-moviment taċ-ċelluli, id-destin taċ-ċelluli, u l-migrazzjoni taċ-ċelluli kif ukoll trażżan il-kanoniku. Wntpathway (Figura 1) [33–35].

Figura 1. Attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt. Il-passaġġ kanoniku tas-sinjalar Wnt: Fl-istat Wnt-off, Gsk3 , u Apcphosphorylate -catenin u jiddegradaha permezz ta 'ubiquitination.

Il-Wnt kanoniku jingħaqad ma' riċetturi Fzd u ko-riċetturi Lrp5/6 fl-istat Wnt-on. Din l-interazzjoni tirrekluta Dvl u Axin għall-kumpless Wnt-riċettur u tikkawża stabbilizzazzjoni ta '-catenin fiċ-ċitosol.

Sussegwentement, -catenin jiġi traslokat fin-nukleu, fejn jorbot mar-reġjuni Tcf/Lef u jattiva l-ġeni fil-mira Wnt. Mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni Wnt mhux kanoniċi: Fil-mogħdija tal-kalċju, l-irbit ta' ligands Wnt mhux kanoniċi ma 'Ror-Ryk-Fzd jirrekluta Dvl li, min-naħa tiegħu, jorbot ma' GTPase żgħir biex jattiva phospholipase C (PLC) aktar.

Fil-PCPpathway, ligands Wnt mhux kanoniċi jorbtu mal-kumpless tar-riċettur Ror/Ryk-Fzd, jirreklutaw Dvl mal-membrana tal-plażma u jattivaw Rac u Daam1. Sussegwentement, il-ġeni fil-mira huma attivati ​​b'mod traskrizzjoni permezz ta' JNK u MAPK. Maħluq ma'BioRender.com.

Il-mogħdijiet Wnt huma rfinati minn diversi regolaturi pożittivi u negattivi li jistgħu jaffettwaw l-interazzjonijiet kumplessi ligand-riċettur fil-membrana tal-plażma, avvenimenti ċitoplasmiċi, jew kontroll nukleari tat-traskrizzjoni [22,36-43].

Il-membrana tal-plażma għandha rwoli ewlenin fil-protezzjoni taċ-ċellula mill-madwar, u tipprovdi ambjent stabbli ġewwa ċ-ċellula, ġestjoni tat-trasport molekulari, u komunikazzjoni taċ-ċelluli taċ-ċelluli.

Li tinkorpora bosta riċetturi u lipidi li jieħdu sehem fis-sinjalar taċ-ċelluli, il-membrana tal-plażma hija kritika għar-riċeviment tas-sinjali u t-trażmissjoni tagħhom permezz ta 'serje ta' swiċċijiet molekulari għal mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni interna.

L-attività tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Wnt kanonika hija wkoll dipendenti fuq il-komponenti tal-membrana li jirregolaw sewwa l-interazzjoni tal-ligandswith (ko)riċetturi tagħhom fin-nanodominji tal-membrana speċjalizzati, jiġifieri, id-dominji tal-membrana ordnati jew ċattri tal-lipidi (Figura 2).

Id-dominji ordnati huma meħtieġa mhux biss għall-interazzjoni xierqa tal-ligand Wnt kanoniku mar-riċetturi (ko) tiegħu, fosforilazzjoni ta 'Lrp6, endoċitożi ta' kumplessi tar-riċetturi, u attività ta 'sinjalazzjoni kanonika downstream iżda wkoll għar-regolamentazzjoni ta' attività ta 'sinjalazzjoni Wnt mhux kanonika [15,42 ,44,45].

Ir-rwoli tad-dominji tal-membrana ordnati fl-attivazzjoni tal-mogħdijiet Wnt ġew riveduti fid-dettall qabel [22]. Hawnhekk, aħna niffukaw fuq l-involviment ta 'komponenti kumplessi tar-riċettur Wnt u dominji tal-membrana ordnati jew ċattri tal-lipidi f'ċerti disturbi tal-moħħ u mard metaboliku.

For more information:1950477648nn@gmail.com