Riċetturi tal-Adenosine Microglial: Mill-Prekundizzjonar sal-Modulazzjoni tal-Bilanċ M1/M2 f'Ċelloli Attivati ​​Parti 1

Astratt:

Is-sopravivenza newronali tiddependi fuq il-glia, jiġifieri, fuq l-appoġġ astroglial u microglial. In-newroni jmutu u l-mikroglia huma attivati ​​mhux biss f'mard newrodeġenerattiv iżda wkoll fit-tixjiħ fiżjoloġiku.

Iċ-ċelluli gliali huma ċellula ta 'appoġġ importanti fil-moħħ u ġew maħsuba għal ħafna snin biex jappoġġjaw u jżommu biss il-funzjoni tan-newroni. Madankollu, riċerka f'dawn l-aħħar snin wriet li ċ-ċelloli gliali għandhom rwol importanti ħafna fil-moħħ u huma relatati mill-qrib ma 'varjetà ta' funzjonijiet newroloġiċi, inkluż l-impatt tagħhom fuq il-memorja.

Iċ-ċelloli gliali jistgħu jipproduċu varjetà ta 'newrotrasmettituri u sustanzi newrotrofiċi li jistgħu jaffettwaw direttament jew indirettament l-attività newronali u l-konnessjonijiet tan-netwerk. Riċerka reċenti turi li ċ-ċelloli gliali għandhom ukoll rwol importanti ħafna fil-formazzjoni u l-ħażna tal-memorja fit-tul.

Studju reċenti juri li ċ-ċelloli gliali jistgħu jirrilaxxaw newrotrasmettitur imsejjaħ D-serine, li jista 'jingħaqad mar-riċetturi tal-glutamate biex jippromwovi konnessjonijiet u trasmissjoni ta' informazzjoni bejn in-newroni. Barra minn hekk, iċ-ċelloli gliali jistgħu jimmodulaw il-plastiċità sinaptika, jipproduċu bidliet fit-tul fil-proċessi tat-tagħlim u tal-memorja, u jiffurmaw traċċi ta 'ħażna fit-tul fil-moħħ.

Barra minn hekk, iċ-ċelloli gliali jistgħu wkoll iżommu l-indafa u l-istabbiltà tal-ambjent nervuż billi jneħħu skart metaboliku u sustanzi tossiċi prodotti minn newroni fil-moħħ. Dan iwassal ukoll għall-iżvilupp tajjeb u t-tħaddim normali tal-funzjonijiet newroloġiċi tal-moħħ.

Għalhekk, iċ-ċelloli gliali huma relatati mill-qrib mal-memorja, u jistgħu jaffettwaw il-funzjoni tal-memorja tal-moħħ permezz ta 'mogħdijiet multipli. Għalkemm iċ-ċelluli glial ġew injorati fir-riċerka tal-passat għal ħafna snin, in-nies issa rrealizzaw gradwalment l-importanza tagħhom, li hija ta 'sinifikat kbir għal fehim fil-fond tal-funzjoni tal-moħħ u t-trattament tal-mard.

Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni b'mod attiv għar-rwol u l-influwenza taċ-ċelluli gliali fil-moħħ, nirrispettaw ir-riżultati tar-riċerka xjentifika, u naqbdu żviluppi xjentifiċi u teknoloġiċi ġodda u metodi ta 'trattament, sabiex il-moħħ tal-bniedem ikun jista' jopera b'mod aktar perfett u b'saħħtu. Stat. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Il-mikroglia attivata, darba meqjusa ta 'ħsara, jesprimu żewġ fenotipi ewlenin: thepro-inflammatory jew M1, u newroprotective jew M2. Meta n-newro-infjammazzjoni, jiġifieri, l-attivazzjoni tal-mikroglia, huwa importanti li jinkiseb bilanċ tajjeb M1/M2, jiġifieri, f'xi punt, il-mikroglia M1 għandu jkun imxekkel f'ċelloli M2 biex jimpedixxi l-infjammazzjoni kronika u biex jagħti sopravivenza newronali.

Ir-riċetturi akkoppjati mal-Gprotein b'mod ġenerali u r-riċetturi tal-adenosine b'mod partikolari huma miri potenzjali biex jiżdied in-numru ta 'ċelluli M2. Dan l-artikolu jiddeskrivi l-mekkaniżmi sottostanti l-attivazzjoni tal-mikroglia u janalizza jekk dawn iċ-ċelluli esposti għall-ewwel avveniment ta 'ħsara jistgħux ikunu lesti biex ikunu prekundizzjonati biex jirreaġixxu aħjar għall-espożizzjoni għal avvenimenti ta' aktar ħsara. Ir-riċetturi tal-adenosine huma rilevanti minħabba l-parteċipazzjoni tagħhom fil-prekondizzjonament.

Jistgħu wkoll jiġu espressi żżejjed f'ċelluli mikrogliali attivati. Il-potenzjal ta 'riċetturi ta' adenosine u kumplessi ffurmati minn riċetturi ta 'adenosine u miri asterapewtiċi tal-kannabinojdi biex jipprovdu newroprotezzjoni medjata mill-mikroglia huwa diskuss hawnhekk.
Kliem ewlieni: newrodeġenerazzjoni; tixjiħ; marda ta' Parkinson; marda ta' Alzheimer; newroprotezzjoni;sopravivenza newronali; kannabinojdi; eteromeri tar-riċetturi.

1. Introduzzjoni

Iċ-ċelloli gliali huma atturi ewlenin fil-funzjonalità tas-sistema nervuża ċentrali (CNS). L-astroċiti huma aktar imħassba li jissodisfaw il-ħtiġijiet tal-enerġija u strutturali tan-newroni, filwaqt li l-mikroglia għandhom funzjoni ta 'sorveljanza li tikkonsisti prinċipalment fil-preservazzjoni tan-newroni minn avvenimenti noċivi, iżda wkoll li jeliminaw. debris taċ-ċelluli permezz tal-fagoċitożi. L-astroċiti jikkostitwixxu mira ċellulari għan-newroprotezzjoni [1,2], madankollu, l-enfasi ta 'din ir-reviżjoni hija l-mikroglia. Il-mikroglia huma kkunsidrati bħala ċelloli immuni li jirrisjedu fis-sistema nervuża ċentrali (CNS).

L-attivazzjoni tal-mikroglia sseħħ fl-iżvilupp tas-sistema nervuża, fil-moħħ b'saħħtu, u varjetà wiesgħa ta 'ċirkostanzi, minn ipoksja/iskemija ċerebrali għal reġjuni ta' neuronaldeath f'mard newrodeġenerattiv. Esperimenti f'kampjuni umani post-mortem juru markaturi ta 'attivazzjoni mikrogliali f'moħħ b'saħħtu, jiġifieri, f'individwi nieqsa minn sintomi newroloġiċi kliniċi. [3–5].

Fil-puplesija iskemika, il-funzjoni tal-mikroglia attivata hija kkumplimentata minn makrofaġi attivati ​​li jinfiltraw mid-demm. Fil-każ ta', fost oħrajn, epilessija jew mard newrodeġenerattiv, il-makrofaġi m'għandhom l-ebda rwol sostanzjali ħlief f'każijiet ta' funzjoni indebolita tal-barriera tad-demm u l-moħħ. F'dawn il-każijiet kollha, l-attivazzjoni tal-mikroglia/makrofaġi hija kkunsidrata newroinfjammazzjoni. Xi awturi jippreferu jitkellmu dwar attivazzjoni tal-mikroglia u, eventwalment, psewdoinfjammazzjoni [6], għax l-attivazzjoni tal-mikroglia mhix neċessarjament assoċjata ma 'xi patoloġija; pereżempju, il-moħħ li qed jiżviluppa mhuwiex ikkunsidrat infjammat.

Għandu jiġi nnutat li hemm evidenza ta 'attivazzjoni tal-mikroglia bħala konsegwenza tal-istress tal-istil tal-ħajja [7]. Waħda mill-ewwel dokumenti dwar iskemija u mikroglia deskritta, fl-ippokampus, kif attivat in-newroni li jiddeġeneraw il-fagoċitosi tal-mikroglia u jesprimu l-antiġeni tal-kumpless MHC-II ta' majorhistokompatibilità. [8].

Filwaqt li avveniment trawmatiku akut jew puplesija x'aktarx jikkawża l-attivazzjoni tal-mikroglia, instabu mikroglia attivata fil-moħħ jew pazjenti li jbatu minn mard newrodeġenerattiv [9], fost oħrajn, mill-marda ta' Parkinson (PD) [10,11], marda ta' Alzheimer (AD) [12–14], u l-marda ta’ Huntington [15,16].L-indirizzar tar-rwol eżatt tal-mikroglia f’dan il-mard hija sfida li żiedet l-għarfien dwar il-potenzjal ta’ dawn iċ-ċelloli minħabba li jistgħu jippreżentaw żewġ fenotipi ewlenin, magħrufa bħala M1. u M2, l-ewwel huwa pro-infjammatorju u t-tieni newroprotettiv [2].

L-istandard tad-deheb fil-qasam ikun li jinstab mod kif tikkonverti l-mikroglia M1 għal M2 bl-għan aħħari li titnaqqas il-progressjoni tal-mard newrodeġenerattiv [17]. L-attivazzjoni tal-mikroglia l-ewwel ġiet evalwata permezz tal-kapaċità fagoċitika, studji immunokimiċi, u billi tiddetermina r-rilaxx ta 'ċitokini pro-infjammatorji. Fl-aħħar żewġ deċennji, ġew inkorporati għodda ġodda biex jikkaratterizzaw il-fenotip mikrogliali (M1, M2, u fenotipi intermedji) fil-livell molekulari. Dawn l-għodda l-ġodda prinċipalment iqisu l-espressjoni ta 'proteini li l-preżenza tagħhom hija abbundanti f'fenotip wieħed u skarsa fl-ieħor (ara [18]).

Fil-preżent, huma magħrufa bħala markaturi M1 jew M2 u numru sinifikanti minnhom ġew identifikati b'antikorpi kummerċjali ad hoc diġà disponibbli biex jinstabu l-espressjoni anke f'sorsi naturali (bħal slices tal-moħħ).

Inqalgħu kontroversji relatati mal-polarizzazzjoni tal-mikroglia attivata, li saħansitra wasslu biex tiċħad l-eżistenza taċ-ċelloli M1 u M2. [19]. Ġie ssuġġerit li l-fenotip ta 'makrofaġi u mikroglia attivati ​​huwa kkostitwit minn repertorju ta' ċelloli b'funzjonijiet u markaturi li jikkoinċidu [20]. Madankollu, in-nomenklatura M1/M2 kienet u hija, illum, fundamentali kemm fl-oqsma tar-riċerka tal-makrofagi kif ukoll tal-mikroglia. Għandu jiġi nnutat li l-makrofaġi jew il-mikroglia M2 jistgħu jiġu suddiviżi aktar f'2a, 2b, 2c, u 2d (ara [21-26] għal reviżjoni).

Bħala eżempju, rapport reċenti juri li t-trapjant ta' M2-mikroglia distorta, prodott fuq trattament ta' interleukin-4, wassal għal rkupru sinifikanti tal-funzjoni tal-mutur f'mudell ta' korriment tas-sinsla tad-dahar (SCI). L-awturi kkonkludew: "Ir-riżultati tagħna indikaw li l-mikroglia M2 miksuba mill-istimulazzjoni IL-4 tista 'tkun kandidat promettenti għal terapija ta' trapjant taċ-ċelluli għal SCI" [27].

Riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs) jimmodulaw avvenimenti ta 'attivazzjoni fil-mikroglia. F'din ir-reviżjoni, għażilna sottofamilja ta 'GPCRs, jiġifieri riċetturi ta' adenosine (ARs) minħabba li huma atturi rilevanti fil-funzjoni mikrogliali u minħabba li hemm mediċini mmirati lejn l-ARs li reċentement ġew approvati għat-terapija ta 'mard newrodeġenerattiv (ara hawn taħt).

2. Riċetturi Purinerġiċi P1 u P2

In-nervituri purinerġiċi ġew skoperti mill-mibki Prof Geoffrey Burnstock, xjenzat tassew ispiranti [28–30]. In-nukleotide purina, ATP, jista' jiġi rilaxxat minn ċelluli differenti tas-sistema nervuża (ara [31]); madankollu, f'xi newroni, jista 'jinħażen f'vesikoli u rilaxxat fuq stimolu (ara l-perspettiva storika f'[32]).

Minbarra l-azzjoni tiegħu bħala newrotrasmettitur, l-ATP rilaxxat fil-mezz extraċellulari jeżerċita varjetà ta 'azzjonijiet f'kull sistema tal-ġisem tal-bniedem. Dawn l-azzjonijiet huma medjati mill-hekk imsejħa P2 purinergicreceptors, li jinsabu fuq il-wiċċ taċ-ċellula taċ-ċellula li tirrispondi.

Hemm żewġ tipi ta 'riċetturi P2, dawk li huma kanali joniċi ligand-gated li huma ffurmati minn omotrimeri jew eterotrimeri ta' seba 'subunitajiet differenti skoperti s'issa (P2X1 sa P2X7) [33] u GPCRs, magħrufa bħala P2Y, bi tmien membri [34]. Prattikament, kwalunkwe ċellula fil-ġisem tal-bniedem, pereżempju fil-kliewi [35] jew fil-pulmun [36], għandha wieħed jew aktar minn wieħed minn dawk ir-riċetturi.

Din il-karta ma tiffokax fuq P2 iżda fuq riċetturi P1 (jew adenosine), li huma dawk li jirrikonoxxu d-derivattiv tan-nukleosidi, l-adenosine, prodott wara degradazzjoni extraċellulari ta 'ATP. Ir-riċetturi tal-alladenosine huma espressi fil-moħħ tal-bniedem iżda f'diversi livelli skont ir-reġjun speċifiku (Tabella 1). Interessanti, l-espressjoni tat-traskrizzjonijiet tal-mRNA għat-tipi kollha ta 'riċetturi tal-adenosine hija elevata fil-gangli bażali.

L-ATP extraċellulari jiġi degradat minn ectonucleotidases biex jipproduċi AMP li huwa s-sottostrat ta 'ecto-50nukleotidase (CD73) li l-prodott ta' reazzjoni tiegħu huwa adenosine (extraċellulari). L-adenosine intraċellulari tipparteċipa f'ħafna proċessi metaboliċi. Tabilħaqq, l-adenosine jista' jinħeles miċ-ċelluli għall-ambjent extraċellulari u, reċiprokament, jittieħed biex, eventwalment, jerġa 'jsintetizza l-ATP permezz ta' rotot anaboliċi.

Hemm ukoll il-possibbiltà li tikkonverti extracellularadenosine f'inosina extraċellulari bl-użu ta 'ecto-adenosine deaminase [37-42]. Min-naħa l-waħda, l-adenosine jaġixxi fuq ir-riċetturi P1 li jinsabu fin-newroni iżda ma jiġix rilaxxat permezz ta 'vesicles sinaptiċi; għalhekk, mhuwiex meqjus bħala newrotrasmettitur iżda newromodulatur. Min-naħa l-oħra, ir-riċetturi P1 huma espressi prattikament fiċ-ċelloli kollha tal-ġisem tal-bniedem, mikroglia inkluża.

Ir-riċetturi P1 jew adenosine jappartjenu għas-superfamilja ta' riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs). S'issa ġew skoperti erba': A1, A2A, A2B, u A3. A1 u A3 jgħaqqdu ma' Gi, u b'hekk inattivaw l-adenylate cyclase u jonqsu l-livelli ta' cAMP intraċellulari. A2A u A2B jgħaqqdu ma 'Gs, u b'hekk jattivaw l-adenylate cyclase u jżidu l-cAMPlevels intraċellulari.

Għalhekk, l-attivazzjoni tar-riċettur tal-adenosine (AR) tirregola l-attività tal-proteina kinażi A (PKA). Barra minn hekk, PKC jista 'jiġi attivat permezz ta' mobilizzazzjoni intraċellulari tal-kalċju medjata mir-riċettur A2B [43-45], u mogħdijiet oħra jistgħu jiġu affettwati wkoll, eż., il-mogħdija tal-protein kinase attivat minn mitoġenu (MAPK). Fl-aħħarnett, il-flussi tal-joni huma affettwati b'mod differenzjat minn adenosineacting fuq ARs [46].

Għandu jiġi nnutat li l-GPCRs jistgħu jinteraġixxu li jwasslu għal eteromeri li l-funzjoni tagħhom hija differenti minn dik tar-riċetturi li jinteraġixxu [47]. Hemm bosta eżempji ta' eteromeri ffurmati minn ARs; jistgħu jinteraġixxu ma' xulxin, pereżempju, biex jiffurmaw kumplessi A1-A2A u [48–51] A2A-A2B [52,53], jew ma' membri oħra tas-superfamilja GPCR, pereżempju, biex jiffurmaw A2A-CB1 jew kumplessi A2A-CB2 [54–56].

Hemm evidenza solida tar-rilevanza ta 'eteromeri li fihom AR għall-modulazzjoni tal-mikroglialattivazzjoni u bħala miri terapewtiċi għall-ġlieda kontra l-mard newrodeġenerattiv [57].

L-omeostażi tal-mitokondrija fin-newroni tidher bħala fattur ewlieni fil-prevenzjoni tan-newrodeġenerazzjoni [58]. Minkejja li l-GPCRs huma maħsuba li jaġixxu b'reazzjoni għal stimuli extraċellulari, jistgħu jinstabu wkoll fil-mitokondrija [59-61], fejn jistgħu jipparteċipaw fil-kontroll tal-piż ossidattiv u l-prestazzjoni mitokondrijali.

Il-futur se jgħid jekk il-mitokondrija newronali u/jew glial GPCRsin jistgħux ikunu miri terapewtiċi biex jiġġieldu l-mard newrodeġenerattiv. Interessanti, ir-riskju ta 'mard newrodeġenerattiv jitnaqqas wara l-konsum ta' antagonisti naturali tar-riċetturi ta 'adenosine, jiġifieri theophylline (tè) u kaffeina (xorb tal-kafè u kola) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com