Medjaturi Ta 'l-Effetti Ta' Canagliflozin Fuq il-Protezzjoni tal-Kliewi f'Pazjenti bid-Dijabete tat-Tip 2
Mar 05, 2022
Kuntatt: emily.li@wecistanche.com
JingWei Li1,2,3, et.al
Canagliflozin imnaqqasmard tal-kliewiprogressjoni f'parteċipanti bid-dijabete tat-tip 2 fil-Programm ta' Studju ta' Valutazzjoni Kardjovaskulari CANagliflozin (CANVAS). Din l-analiżi esplorat medjaturi potenzjali tal-effetti ta’ canagliflozin fuqkliewiriżultati. L-effett ta 'medjazzjoni perċentwali ta' 18-il bijomarkatur indikattiv tal-marda ġie determinat billi tqabbel il-proporzjonijiet tal-periklu għall-effett ta 'trattament randomised minn mudell mhux aġġustat u minn mudell li jaġġusta għal-livell medju ta' wara randomizzazzjoni ta 'kull bijomarkatur. Analiżi multivarjabbli evalwaw l-effetti konġunti tal-bijomarkaturi li medjaw l-aktar b'mod qawwi f'analiżi univarjabbli. Ir-riżultat tal-kliewi kien definit bħala kompost ta '40 fil-mija stmat tnaqqis tar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari, mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, jew mewt minħabba mard tal-kliewi. Disa 'bijomarkaturi (pressjoni tad-demm sistolika [8.9 fil-mija tal-effett spjegat], albumina urinarja: proporzjon tal-krejatinina [UACR; 23.9 fil-mija], gamma-glutamyltransferase [4.1 fil-mija], ematokrit [51.1 fil-mija], emoglobina [41.3 fil-mija], albumina tas-serum [195. fil-mija ], eritroċiti [56.7 fil-mija], urat tas-serum [35.4 fil-mija], u pH tal-awrina [7.5 fil-mija]) individwalment medjaw l-effett ta 'canagliflozin fuq ir-riżultat tal-kliewi. F'mudell multivarjabbli parsimonious, il-konċentrazzjoni ta 'eritroċiti, urate tas-serum, u pressjoni tad-demm sistolika massimizzati medjazzjoni kumulattiva (115 fil-mija). Effetti ta 'medjazzjoni ta' UACR, iżda mhux medjaturi oħra, kienu dipendenti ħafna fuq il-livell ta 'linja bażi ta' UACR: UACR medja 42 fil-mija u 7 fil-mija tal-effett f'dawk b'UACR linja bażi 30 mg/g jew aktar u taħt 30 mg/g, rispettivament. Il-medjaturi identifikati jappoġġaw mekkaniżmi ipoteżiti eżistenti għall-prevenzjoni ta' riżultati tal-kliewi b'inibituri ta' sodium-glucose cotransporter 2. Għalhekk, id-disparità fl-effetti ta 'medjazzjoni bejn is-sottogruppi tal-linja bażi UACR tissuġġerixxi li l-mekkaniżmu għalprotezzjoni tal-kliewib'canagliflozin jista' jvarja bejn is-sottogruppi ta' pazjenti.
KELMI EWLENIN: Mard kroniku tal-kliewi; dijabete; nefropatija dijabetika Copyrightª2020, Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija. Ippubblikat minn Elsevier Inc.
Il-Programm ta' Studju ta' Valutazzjoni Kardjovaskulari CANagliflozin (CANVAS) irrapporta li l-inibitur ta' sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) canagliflozin inaqqas ir-riskju ta' riżultati klinikament importanti fil-kliewi f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 b'mard kardjovaskulari stabbilit jew dawk b'riskju kardjovaskulari għoli.1L-inibitur SGLT2 jipprevjeni li l-glukożju u s-sodju jerġgħu jassorbu fit-tubuli prossimali,2li jippromwovi glycosuria u natriuresis u jirriżulta fi gliċemija mtejba, telf ta 'piż, pressjoni tad-demm, u albuminurja.3Dawn l-effetti jistgħu jispjegaw individwalment jew flimkien għaliex canagliflozin jagħti fit-tulbenefiċċji tal-kliewi, kif osservat fil-Programm CANVAS u sussegwentement ikkonfermat fil-prova Canagliflozin u Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).4-6
Il-mekkaniżmi ta' azzjoni għalprotezzjoni tal-kliewima’ canagliflozin huma qasam ta’ interess kbir. Fir-riċerka epidemjoloġika, l-analiżi tal-medjazzjoni jintużaw biex jinvestigaw il-mekkaniżmu li huwa l-bażi ta' effett osservat ta' intervent fuq riżultat.7Il-metodoloġija standard tikkwantifika l-grad ta 'attenwazzjoni tal-effett tat-trattament fuq ir-riżultat ta' interess wara l-inklużjoni tal-medjatur (jiġifieri, bijomarkatur) fil-mudell tal-istima tal-effikaċja. L-għażla tal-bijomarkaturi għall-investigazzjoni bħala medjaturi potenzjali tista' tkun ibbażata fuq ipoteżi preċedenti, billi jiġu ttestjati b'mod sistematiku l-bijomarkaturi kollha disponibbli, jew b'xi kombinazzjoni tat-tnejn. Biex jikkwalifika bħala medjatur potenzjali, bijomarkatur irid jiġi affettwat kemm mill-mediċina taħt investigazzjoni kif ukoll assoċjat mar-riżultat ta 'interess. Madankollu, anke meta jintlaħqu dawn il-kriterji, il-bidla fil-bijomarkatur mhux dejjem tiddeduċi assoċjazzjoni kawżali.8
Analiżi ta' medjazzjoni reċenti tal-effetti ta' canagliflozin issuġġeriet li l-aċidu uriku, l-albuminurja, u l-markers tal-volum tal-plażma u l-ematopoiesi kienu l-aktar medjaturi importanti għall-effetti fuq insuffiċjenza tal-qalb.9 Mhux magħruf jekk l-istess medjaturi jew medjaturi oħra huma l-bażi tal-effetti protettivi fuq il-kliewi fit-tul ta' canagliflozin. L-għan tal-analiżi preżenti, għalhekk, kien li jesplora medjaturi potenzjali tal-effetti ta 'benefiċċju ta' canagliflozin fuq riżultati ewlenin tal-kliewi fil-Programm CANVAS.
RIŻULTATI
Ġew evalwati l-effetti ta' medjazzjoni potenzjali ta' 21 bijomarkatur, li 18 minnhom kienu disponibbli għall-Programm CANVAS kollu u 3 minnhom kienu disponibbli għall-parteċipanti fil-prova CANVAS iżda mhux f'CANVAS-Renal. Għal valutazzjonijiet tal-livelli medji ta' bijomarkaturi, in-numru medju ta' kejl magħmul huwa muri fit-Tabella Supplimentari S1. In-numru medju ġenerali ta' kejl tal-bijomarkaturi kien 14 u kien l-inqas għall-ematokrit, l-emoglobina, l-eritroċiti, il-pH tal-awrina u l-ketoni (medja, 8 kejl matul il-perjodu ta' segwitu). L-aktar miżuri tal-bijomarkaturi nkisbu għall-pressjoni tad-demm, ir-rata tal-polz, il-piż, u l-indiċi tal-massa tal-ġisem (medja, 19-il kejl matul il-perjodu ta 'segwitu).
Effetti ta' canagliflozin meta mqabbla ma' plaċebo fuq medjaturi potenzjali
Kien hemm effetti ċari ta’ canagliflozin, meta mqabbel mal-plaċebo, fuq medjaturi potenzjali multipli tal-effett (Tabella 19 u Tabelli Supplimentari S2, S3, u S4): emoglobina A1c, glukożju fil-plażma waqt is-sawm, pressjoni tad-demm sistolika (SBP), pressjoni tad-demm dijastolika, piż. , indiċi tal-massa tal-ġisem, pH tal-awrina, bikarbonat tas-serum, urat tas-serum, gamma-glutamyltransferase tas-serum (GGT), kolesterol ta’ lipoproteini ta’ densità baxxa, kolesterol ta’ lipoproteini ta’ densità għolja, kolesterol totali, ematokrit, emoglobina, konċentrazzjoni ta’ eritroċiti, albumina fis-serum, ketonurja, u albumina urinarja: proporzjon tal-krejatinina (UACR).
Assoċjazzjonijiet ta' livelli ta' wara randomizzazzjoni ta' medjaturi potenzjali b'riskju ta' riżultat kompost tal-kliewi
Għal 10 mit-18-il medjatur potenzjali (SBP, trigliċeridi, UACR, GGT, ematokrit, emoglobina, albumina tas-serum, eritroċiti, bikarbonat tas-serum, u urat tas-serum) evalwati fil-Programm CANVAS ġenerali, kien hemm assoċjazzjoni sinifikanti ta' il-livell medju ta 'wara randomizzazzjoni bir-riskju ta' riżultati tal-kliewi fil-mudelli ta 'rigressjoni tal-periklu proporzjonali Cox (kollha P < 0.05)="" (tabella="" 2).="" l-analiżi="" supplimentari="" tal-bijomarkaturi="" mkejla="" biss="" f'kanvas="" identifikaw="" assoċjazzjonijiet="" sinifikanti="" addizzjonali="" tal-livelli="" medji="" ta="" 'segwitu="" tal-ph="" tal-awrina="" mar-riskju="" ta'="" riżultati="" tal-kliewi="" (tabella="" supplimentari="">
Medjazzjoni stmata ta' l-effetti ta' canagliflozin fuq ir-riżultat tal-kliewi
Għall-10 bijomarkaturi kollha (1 f'CANVAS biss) modifikati b'kanagliflozin kontra plaċebo, kien hemm ukoll assoċjazzjonijiet tal-bidliet tal-bijomarkaturi mar-riskju sussegwenti tal-kliewiriżultat (SBP, trigliċeridi, UACR, GGT, ematokrit, emoglobina, albumina fis-serum, eritroċiti, bikarbonat fis-serum, urat fis-serum, u pH tal-awrina). Disgħa minn dawn il-bijomarkaturi ġew identifikati bħala medjaturi sinifikanti individwalment tal-effett ta’ canagliflozin fuq ir-riżultat tal-kliewi meta l-livelli medji ta’ wara randomizzazzjoni ġew evalwati fil-mudelli primarji (SBP, UACR, GGT, ematokrit, emoglobina, albumina fis-serum, eritroċiti, urat fis-serum, u l-pH tal-awrina). It-3 bl-akbar kobor ta 'effett ta' medjatur kienu l-konċentrazzjoni ta 'eritroċiti (57 fil-mija), ematokrit (51 fil-mija), u emoglobina (41 fil-mija) (Figura 1). Valutazzjoni tal-effetti konġunti f'mudell multivarjabbli tal-aktar medjaturi b'saħħithom 3 li jirrappreżentaw modi differenti ta 'azzjoni rriżultat fl-inklużjoni ta' konċentrazzjoni ta 'eritroċiti, urat tas-serum, u SBP, u medjazzjoni kumulattiva stmata ta' 115 fil-mija (intervall ta 'kunfidenza ta' 95 fil-mija [CI],95). –159) tal-effetti ta’ canagliflozin fuqkliewiriżultat (Figura 2).
Għall-bidla bikrija fil-livelli ta 'medjaturi potenzjali, kien hemm assoċjazzjonijiet sinifikanti bejn medjaturi potenzjali ukliewiriżultat għal 9 mit-18-il bijomarkatur (Tabella 3 u Tabella Supplimentari S3). L-istess bijomarkaturi identifikati bħala medjaturi possibbli fl-analiżi tal-livelli medji ta’ wara randomizzazzjoni, bl-eċċezzjoni tal-albumina tas-serum, kienu medjaturi potenzjali f’analiżi ta’ bidla bikrija fil-bijomarkatur ta’ interess, għalkemm il-kobor tal-effett medjatur fil-bidla bikrija analiżi kienet kemmxejn iżgħar (Tabella 3).
Analiżi sussidjarji bbażati fuq il-qafas kontrofattwali alternattiv, li għandu l-għan li jistabbilixxi inferenzi kawżali fir-riċerka epidemjoloġika, identifikaw medjatur 11 ibbażati fuq livelli medji (Tabella Supplimentari S4). Fil-mudell multivarjabbli, l-inklużjoni tal-livelli medji ta 'konċentrazzjoni ta' eritroċiti, urat tas-serum, u UACR irriżulta f'medjazzjoni ġenerali stmata ta '96 fil-mija (95 fil-mija CI, 92-104).
Effetti ta 'medjazzjoni f'sottogruppi ta' pazjenti
Fl-analiżi tas-sottogruppi, l-effetti medjaturi tal-bijomarkaturi ġeneralment kienu simili fost is-sottogruppi tal-pazjenti, ħlief għall-UACR. F'pazjenti b'linja bażi UACR inqas minn 30 mg/g, l-effett medjatur ta' UACR kien 7.4 fil-mija (95 fil-mija CI, 2.8-20.1), filwaqt li kien 42.3 fil-mija (95 fil-mija CI, 21.1-113.6) f'pazjenti b'linja bażi UACR ta' 30 mg/g jew akbar (Figura 3). Meta l-medjaturi ġew evalwati b’mod konġunt, l-eritroċiti, l-urat tas-serum u l-UACR kienu l-aktar medjaturi b’saħħithom f’pazjenti b’UACR ta’ inqas minn 30 mg/g, filwaqt li f’pazjenti b’UACR ta’ 30 mg/g eritroċiti jew akbar, l-UACR u l-indiċi tal-massa tal-ġisem kienu l-aktar medjaturi b’saħħithom.
DISKUSSJONI
Aħna identifikajna sett kbir ta' medjaturi potenzjali tal-effett ta' canagliflozin fuq ir-riżultati tal-kliewi. Xi wħud mill-medjaturi identifikati, bħall-UACR, kienu mistennija minħabba r-relazzjoni stabbilita sew bejn il-bidliet tal-UACR u r-riżultati tal-kliewi. Ġew osservati effetti medjaturi dgħajfa għal SBP u GGT, filwaqt li l-ematokrit u l-emoglobina, li jistgħu jkunu markaturi tal-volum u/jew tal-ematopoiesi, ġew identifikati b'mod konsistenti bħala medjaturi fl-analiżi kollha. Miżuri ta' kontroll gliċemiku ma ġewx identifikati bħala medjaturi. L-effetti ta' medjazzjoni tal-bijomarkaturi kollha kienu konsistenti f'sottogruppi ta' pazjenti internati, ħlief għall-UACR. UACR wera effetti ta 'medjazzjoni aktar b'saħħithom f'pazjenti b'UACR miżjuda, li jissuġġerixxi li l-bażiIl-mekkaniżmu ta' protezzjoni tal-kliewi minn canagliflozin jista' jvarja skont il-livell bażi ta' UACR.
Markers tal-istatus tal-volum u eritropojesi kienu medjaturi qawwija fil-mudelli kollha. L-inibizzjoni ta' SGLT2 tikkawża effett natrijuretiku/dijuretiku modest,10li jirriżulta fi tnaqqis modest fil-volum tal-plażma u l-volum extraċellulari, kif ukoll żidiet fl-ematokrit u l-emoglobina. Markers tal-istatus tal-volum, inklużi l-ematokrit u l-emoglobina, ġew irrappurtati preċedentement bħala medjaturi qawwija tal-effetti ta’ benefiċċju tal-inibituri SGLT2 fuq il-mewt kardjovaskulari u l-insuffiċjenza tal-qalb..9,11It-tagħbija żejda tal-fluwidu ġiet assoċjata ma 'riskju ogħla ta' stadju finalimard tal-kliewifi studji ta’ osservazzjoni.12,13Il-korrezzjoni tal-espansjoni tal-volum extraċellulari permezz ta 'natriureżi u dijureżi, li tirriżulta f'titjib tal-mikroċirkolazzjoni fil-kliewi sekondarja għal tnaqqis fil-pressjoni tal-vini u pressjoni interstizjali, għandha xi kredibilità bħala mekkaniżmu li permezz tiegħu l-inibizzjoni SGLT2 tista' ttejjeb ir-riżultati tal-kliewi.14
Minbarra t-tnaqqis fil-volum, żidiet fl-ematokrit u fl-emoglobina jistgħu jirriflettu wkoll żieda fl-eritropojesi. Dapagliflozin intwera li jżid b'mod temporanju l-eritropojetin u l-massa taċ-ċelluli ħomor, li jindika effetti diretti fuq l-eritropojeżi li jistgħu jtejbu l-ossiġenazzjoni tat-tessut tal-kliewi..15Ipoksja fitessuti tal-kliewihuwa tbassir qawwi ta 'riżultati avversi tal-kliewi fit-tul, u l-istimulazzjoni tal-eritropojesi hija passaġġ potenzjali plawżibbli ieħor għall-protezzjoni tal-kliewi b'inibizzjoni SGLT2.
Huwa possibbli wkoll li t-tnaqqis tal-albuminurja bl-inibizzjoni ta' SGLT2 hija rotta oħra li permezz tagħha tinkiseb protezzjoni tal-kliewi fit-tul. Il-mekkaniżmu sottostanti tal-effetti li jbaxxu l-albuminurja tal-inibituri SGLT2 mhumiex kompletament mifhuma, iżda t-tnaqqis fil-pressjoni intraglomerulari sekondarja għar-restawr ta 'feedback tubuloglomerulari ġie propost li jkollu rwol importanti abbażi tas-sejbiet f'pazjenti b'dijabete tat-tip 1.16 Jekk dawn is-sejbiet japplikawx ugwalment għal pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 mhuwiex ċert minħabba li dejta aktar reċenti ssuġġeriet li tnaqqis akut fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari jirriżulta minn vażodilatazzjoni arterjali efferenti, possibbilment permezz ta’ inibizzjoni ta’ prostaglandini.17Titjib fil-funzjoni endoteljali jew funzjoni glycocalyx endoteljali, li jikkontribwixxu għall-proprjetajiet ta 'ċarġ selettivi tal-membrana tal-kantina glomerulari, jista' wkoll jispjega l-effetti li jbaxxu l-albuminurja ta 'inibituri SGLT2.18Irrispettivament mill-mekkaniżmu sottostanti, tnaqqis fl-albuminurja kien assoċjat b’mod konsistenti ma’ tnaqqis fir-riskju fit-tul ta’ insuffiċjenza tal-kliewi,19 u t-tnaqqis fl-albuminurja b’canagliflozin x’aktarx ukoll li jikkontribwixxi għall-protezzjoni kontra tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi.
Cistanche-funzjoni tal-kliewi
Id-disparità fl-effetti ta 'medjazzjoni bejn is-sottogruppi definiti mill-albuminurja tal-linja bażi tissuġġerixxi li l-mekkaniżmu ta'protezzjoni tal-kliewijista’ jvarja f’pazjenti bi gradi baxxi versus għoljin ta’ albuminurja. Il-persentaġġ akbar ta' medjazzjoni fis-sottogrupp ta' pazjenti bi gradi ogħla ta' albuminurja huwa konsistenti mal-ipoteżi li l-mekkaniżmu tal-effett ta' benefiċċju ta' canagliflozin f'dawn il-pazjenti huwa permezz tat-tnaqqis tal-albuminurja.20Madankollu, benefiċċji konsistenti tal-kliewi għal riżultati kliniċi b'canagliflozin ġew osservati wkoll f'parteċipanti normoalbuminuriċi, li jissuġġerixxu mekkaniżmi alternattivi.21Madankollu, aħna ninnotaw li fl-analiżi kollha n-numru ta 'riżultati tal-kliewi fis-sottogrupp ta' albuminurja baxxa kien baxx, li jista 'prekluda valutazzjoni xierqa ta' effetti ta 'medjazzjoni f'dan is-sottogrupp, u din is-sejba tiġġustifika interpretazzjoni kawta.
L-aċidu uriku ġie implikat fil-progressjoni tad-dijabetemard tal-kliewipermezz tal-attivazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone u effetti proinfjammatorji,22u studji ta 'osservazzjoni wrew li l-aċidu uriku jista' jkun markatur ta 'riskju indipendenti ta' kronikumard tal-kliewiprogressjoni.23Għalkemm dawn l-analiżi jsostnu l-idea li l-effetti protettivi fit-tul tal-inibizzjoni ta’ SGLT2 jistgħu jiġu medjati minn tnaqqis fl-aċidu uriku, provi reċenti kkontrollati randomised ta’ tnaqqis fl-aċidu uriku b’allopurinol ma wrewx tnaqqis fil-progressjoni ta’funzjoni tal-kliewitnaqqis f’pazjenti b’mard kroniku tal-kliewi jew f’pazjenti b’dijabete tat-tip 1.24,25
Kien hemm xi evidenza għal medjazzjoni b'miżuri ta' aċidożi, għalkemm mhux speċifikament għal ketożi. Ġie ipotetizzat li, taħt ketożi ħafifa persistenti kkawżata minn inibizzjoni SGLT2, jista 'jkun hemm teħid preferenzjali ta' b-hydroxybutyrate mill-kliewi, u b'hekk itejjeb il-konsum tal-ossiġnu fil-livell mitokondrijali.26Dan jista' jispjega s-sejbiet reċenti ta' funzjoni mitokondrijali mtejba f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 li qed jirċievu dapagliflozin.27Kejl mhux preċiż tal-ketonurja u l-ġbir tad-dejta fil-prova CANVAS waħdu naqqsu s-setgħa li tittestja għal effett ta 'medjazzjoni tal-ketożi f'dawn l-analiżi. It-tnaqqis osservat fil-pH ta' l-awrina u effett medjatur assoċjat jista' jkun minħabba l-effetti ta' canagliflozin fuq l-iskambjatur ta' l-idroġenu tas-sodju-3.28,29L-attività tal-iskambjatur tal-idroġenu tas-sodju-3 tidher li hija marbuta mal-attività SGLT2 fit-tubuli prossimali, li tista 'tispjega parzjalment l-effetti natriuretiċi u dijuretiċi tal-inibizzjoni ta' SGLT2.
B'mod ġenerali, medjaturi ta 'l-effett ta' canagliflozin fuqkliewiir-riżultati kienu jikkoinċidu ma' dawk osservati qabel għall-insuffiċjenza tal-qalb.9 Din forsi mhix sorpriża fid-dawl tal-interazzjoni qawwija bejn insuffiċjenza tal-kliewi u tal-qalb. Minħabba li l-effetti ta’ benefiċċju ta’ canagliflozin fuq il-funzjoni tal-kliewi ma medjawx l-effetti fuq l-insuffiċjenza tal-qalb fl-istudju preċedenti tagħna, x’aktarx li l-medjaturi identifikati għall-effetti tal-insuffiċjenza tal-kliewi u tal-qalb jirriflettu mogħdijiet mekkanistiċi komuni li bihom canagliflozin jeżerċita protezzjoni kontra dawn l-endpoints. Aħna ninnotaw li l-analiżi attwali ma jeskludux mekkaniżmi potenzjali oħra ta’ benefiċċju ta’ canagliflozin, bħal tnaqqis fl-istress ossidattiv, infjammazzjoni, u titjib fil-ħsara iskemika-riperfużjoni jew funzjoni mitokondrijali, li sa ċertu punt jistgħu jkunu saħansitra speċifiċi għall-qalb jew għall-kliewi. . 30–32.
Dawn l-analiżi tal-Programm CANVAS ibbenefikaw mid-daqs kbir tas-sett tad-dejta, il-kwalità għolja tal-kondotta tal-prova, il-firxa ta 'bijomarkaturi disponibbli għall-analiżi, l-aġġudikazzjoni robusta ta'kliewiir-riżultati, u l-metodi multipli applikati biex tiġi vvalutata l-medjazzjoni. Madankollu, kien hemm ukoll limitazzjonijiet importanti. Dawn l-investigazzjonijiet kollha twettqu post hoc, u r-riżultati huma l-aħjar meqjusa bħala li jiġġeneraw ipoteżi, minħabba t-testijiet statistiċi multipli mwettqa. Konna kapaċi nevalwaw biss l-effetti medjaturi potenzjali tal-bijomarkaturi li tkejlu matul il-prova, u ma kienx possibbli li jiġi vvalutat ir-rwol potenzjali ta 'mogħdijiet li jaġixxu permezz ta' mekkaniżmi putattivi oħra direttament, bħal infjammazzjoni, stress ossidattiv, ebusija arterjali, jew vaskulari. reżistenza. Kien hemm ukoll sfidi sinifikanti inerenti għall-istatistika sottostanti għall-metodoloġiji applikati. L-ewwel, limitazzjoni inerenti għall-analiżi kollha tal-medjazzjoni hija li mhux possibbli li jkun ċert li l-medjaturi identifikati huma tassew fuq il-mogħdija kawżali għall-progressjoni tal-mard tal-kliewi aktar milli epifenomenu assoċjat kemm mal-effetti ta’ canagliflozin kif ukoll mar-riskju futur ta’ mard tal-kliewi. It-tieni, huwa possibbli li l-medjaturi identifikati jistgħu jkunu riflessi tal-progressjoni tal-mard tal-kliewi, għalkemm din is-suppożizzjoni hija inqas probabbli minħabba li l-medjaturi kienu affettwati b’mod differenzjat fil-gruppi tal-plaċebo u canagliflozin u l-medjaturi fl-analiżi tal-bidla bikrija kienu simili għal medjaturi identifikati f’ analiżi bl-użu tal-livell medju ta’ wara randomizzazzjoni. It-tielet, l-analiżi tagħna kienu limitati mill-kapaċità tagħhom li jikkontrollaw l-interazzjonijiet bejn il-medjaturi u li jipprovdu stimi robusti ta 'inċertezza. Sejbiet speċifiċi kienu wkoll kemmxejn dipendenti fuq jekk ittieħidx l-approċċ standard jew kontrofattwali, għalkemm ir-riżultati kienu ġeneralment simili. Il-valutazzjoni tal-effetti konġunti tal-medjaturi rriżultat f'aktar minn 100 fil-mija tal-effett huwa spjegat minn 3 medjaturi biss, u dan jenfasizza l-kapaċità limitata biex tesplora u tikkontrolla għal għadd doppju ta 'passaġġ mekkanistiku li jinqabad minn aktar minn bijomarkatur 1. Huwa possibbli wkoll li hemm mogħdijiet mekkanistiċi oħra li ma nqabdu minn ebda wieħed mill-bijomarkaturi inklużi u li għalihom il-kobor tal-effett medjatur għadu kompletament mhux magħruf. Għandu jiġi nnutat li r-riżultat kompost tal-kliewi kien immexxi mit-tnaqqis sostnut ta '40 fil-mija fil-komponent tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata, u kien hemm ftit okkorrenzi ta 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju.
Bħala konklużjoni, identifikajna sett divers ta' medjaturi potenzjali tal-effett ta' canagliflozin fuq ir-riżultati tal-kliewi. Xi effetti ta 'medjazzjoni kienu antiċipati, oħrajn le. L-analiżi tagħna jipprovdu xi appoġġ għall-biċċa l-kbira tal-mekkaniżmi ipotetizzati għall-prevenzjoni ta 'eżiti avversi tal-kliewi b'inibituri SGLT2.
Cistanche għall-kliewi
METODI
Il-Programm CANVAS integra dejta minn 2 provi randomised (CANVAS u CANVAS-Renal) li qabblu l-effetti ta' canagliflozin ma' plaċebo. Il-provi kienu skedati għal għeluq konġunt u analiżi meta kienu ġew osservati mill-inqas 688 avveniment kardjovaskulari. Il-parteċipanti kollha pprovdew kunsens infurmat bil-miktub, u l-provi ġew irreġistrati fuq ClinicalTrials.gov (identifikaturi: NCT01032629 u NCT01989754). Il-proċeduri kollha segwiti kienu skont id-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki tal-1964, kif riveduta fl-2013.
Parteċipanti
Il-parteċipanti kienu individwi b'dijabete tat-tip 2 u b'riskju kardjovaskulari akbar.33Il-parteċipanti kellhom jew 30 sena jew aktar bi storja ta’ mard kardjovaskulari aterosklerotiku sintomatiku, jew 50 sena jew aktar b’2 jew aktar mill-fatturi ta’ riskju li ġejjin għal mard kardjovaskulari: tul tad-dijabete ta’ mill-inqas 10 snin, SBP ogħla minn 140 mm Hg waqt li tkun qed tirċievi aġent kontra l-pressjoni għolja 1 jew aktar, tipjip kurrenti, mikroalbuminurja jew makroalbuminurja, jew livell ta’ kolesterol ta’ lipoproteini ta’ densità għolja ta’ inqas minn 1 mmol/l (38.7 mg/dl). Il-parteċipanti kienu meħtieġa li jkollhom rata ta 'filtrazzjoni glomerulari stmata fid-dħul ta' aktar minn 30 ml/min għal kull 1.73 m2 tal-erja tal-wiċċ tal-ġisem.
Randomization u trattament ta 'studju
Wara 2-ġimgħa, single-blind, perjodu ta 'run-in tal-plaċebo, il-parteċipanti ġew randomised ċentralment permezz ta' sistema ta 'rispons tal-web interattiv bl-użu ta' skeda ta 'randomizzazzjoni ġġenerata mill-kompjuter ippreparata mill-isponser tal-istudju bl-użu ta' blokki permutati b'mod każwali. Parteċipanti f'CANVAS ġew assenjati fi proporzjon ta' 1:1:1 għal canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg, jew plaċebo li jaqbel, u l-parteċipanti f'CANVAS-Renal ġew assenjati b'mod każwali fi proporzjon 1:1 għal canagliflozin jew plaċebo li jaqbel, mogħtija fi doża inizjali ta' 100 mg kuljum b'titrazzjoni mhux obbligatorja għal 300 mg minn ġimgħa 13. Il-parteċipanti u l-istaff kollu tal-istudju kienu mgħottijin għal allokazzjonijiet ta' trattament individwali sat-tlestija tal-istudju. L-użu ta' terapija ta' sfond oħra għall-ġestjoni tar-riskju gliċemiku u kardjovaskulari sar skont l-aħjar prattiki stabbiliti skont il-linji gwida lokali.
Evalwazzjoni ta' segwitu
Il-parteċipanti ġew segwiti wara randomizzazzjoni permezz ta' evalwazzjoni ta' segwitu wiċċ imb wiċċ bi 3 żjarat skedati fl-ewwel sena u żjarat oħra skedati f'intervalli ta' 6-xahar wara, b'evalwazzjoni alternattiva ta' segwitu bit-telefon u wiċċ imb'wiċċ. jiffaċċjaw valutazzjonijiet. L-okkorrenza ta' dħul fl-isptar għal riżultati tal-kliewi ġiet evalwata f'kull evalwazzjoni ta' segwitu skedata.
Riżultati
Ir-riżultat studjat f'din l-analiżi kien ir-riżultat kompost ta' tnaqqis sostnut ta' 40 fil-mija fir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari, stadju finalimard tal-kliewi, jew mewt li tirriżulta minnmard tal-kliewi. Kumitat tal-endpoint blinded aġġudika b'mod indipendenti r-riżultati potenzjali kollha tal-kliewi bl-użu ta' definizzjonijiet rigorużi li kienu speċifikati minn qabel skont kriterji stabbiliti.34,35
Għażla ta' medjaturi potenzjali
Sett divers ta' bijomarkaturi tkejjel fil-linja bażi u f'diversi punti ta' ħin matul il-perjodu ta' segwitu. Il-medjaturi fil-bidu kkunsidrati għall-investigazzjoni f'din l-analiżi kienu bijomarkaturi li x'aktarx kienu mibdula bit-trattament b'canagliflozin u assoċjati mar-riskju ta' riżultati tal-kliewi. Il-medjaturi potenzjali ġew miġbura f’dawk li x’aktarx jaġixxu permezz ta’ effetti fuq il-gliċemija, it-ton vaskulari, il-lipidi,funzjoni tal-kliewi, adiposità, status tal-volum jew ematopoiesis, bilanċ ta 'aċidu-bażi, u urat tas-serum (Tabella 1). Il-livell tal-glukożju fil-plażma tas-sawm, il-pH tal-awrina u l-ketonurja ġew imkejla f'CANVAS, iżda mhux CANVAS-Renal, u ġew evalwati f'analiżi sussidjarji ristretti għall-parteċipanti CANVAS. Ketonuria ġiet ivvalutata bħala varjabbli dikotomika (l-ebda kontra t-traċċa jew aktar), iżda l-medjaturi potenzjali l-oħra kollha ġew ivvalutati bħala miżuri kontinwi.
Analiżi statistika
Il-metodu statistiku standard jinvolvi l-kwantifikazzjoni tal-effett ta’ varjabbli medjatur potenzjali fuq l-assoċjazzjoni primarja bejn l-espożizzjoni u r-riżultat ta’ interess.36,37Jekk l-inklużjoni tal-medjatur potenzjali fil-mudell primarju tirriżulta f'attenwazzjoni tas-saħħa tal-assoċjazzjoni bejn droga u riżultat, dan jiġi interpretat bħala l-effett tal-mediċina fuq ir-riżultat li jkun medjat mill-bijomarkatur ta 'interess. Approċċ ieħor użat ħafna għall-valutazzjoni tal-medjazzjoni juża metodu tal-prodott.38 Biex bijomarkatur ikun eliġibbli bħala medjatur, għandhom jiġu ssodisfati diversi kundizzjonijiet. L-ewwel, canagliflozin meta mqabbel mal-plaċebo għandu jeżerċita effett fuq il-bijomarkatur ta' interess u, it-tieni, il-livell ta' wara randomizzazzjoni tal-bijomarkatur għandu jkun assoċjat mar-riskju ta' riżultati tal-kliewi.
L-għażla ta' medjaturi potenzjali seħħet fuq il-bażi li ġie stabbilit l-effett ta' canagliflozin kontra plaċebo fuq il-medjaturi potenzjali bl-użu ta' mudelli mħallta li jinkorporaw miżuri ripetuti tal-medjatur potenzjali. Id-differenza bejn il-gruppi ġiet ivvalutata bl-użu ta' testijiet ta' probabbiltà massima ristretta residwa. L-eċċezzjoni għal dan l-approċċ kienet għall-evalwazzjoni tal-ketonurja fil-KANVAS, li ġiet evalwata bl-użu ta 'mudell ta' rigressjoni loġistika minħabba li ketoni urinarji ġew irreġistrati bħala varjabbli kategoriku. L-assoċjazzjonijiet tal-medjatur potenzjali mar-riżultat tal-kliewi ġew determinati minn mudelli ta' rigressjoni ta' Cox. F'analiżi sussidjarja, l-effett ta' canagliflozin relattiv għall-plaċebo kien iddeterminat fuq il-bidla bikrija fil-medjatur potenzjali billi ġie stmat il-bidla fil-medjatur potenzjali mil-linja bażi għall-ewwel kejl ta' wara randomizzazzjoni, li b'mod differenti sar prinċipalment bejn 6 u 18-il ġimgħa fil- perjodu ta' segwitu.
Varjabbli b'distribuzzjonijiet skewed ġew analizzati wara trasformazzjoni log (trigliċeridi, UACR, GGT). Il-livelli tal-glukożju fil-plażma waqt is-sawm, il-pH tal-awrina, u l-ketonurja kienu disponibbli biss minn CANVAS. Individwi mingħajr kejl ta' linja bażi tal-medjatur ta' interess ġew esklużi mill-analiżi rilevanti, bħalma kienu individwi mingħajr kejl ta' segwitu u dawk b'kejl ta' linja bażi li kellhom riżultati tal-kliewi qabel ma sar kejl ta' segwitu.
L-analiżijiet primarji kienu tqabbil tal-proporzjonijiet tal-periklu. Mudelli ta' sopravivenza Cox għall-assoċjazzjoni bejn trattament randomizzat u r-riskju ta' riżultat tal-kliewi, mhux aġġustati u aġġustati għal kull bijomarkatur imbagħad. F'kull każ, il-medjazzjoni perċentwali kienet stmata kif ġej:
fejn HRc huwa l-proporzjon tal-periklu wara l-aġġustament għall-bijomarkatur u HR huwa l-proporzjon tal-periklu mhux aġġustat.39Il-95 fil-mija CIs għall-medjazzjoni perċentwali stmata nkisbu permezz ta' proċedura ta' kampjunar mill-ġdid ta' 5000-iterazzjoni bootstrap. L-effett medjatur potenzjali kombinat ta 'bijomarkaturi multipli ġie kkwantifikat bl-użu tal-istess ekwazzjoni. Mudelli ta 'medjatur multipli nbnew billi l-ewwel agħżel il-bijomarkatur bl-akbar valur ta' medjazzjoni perċentwali. Kull bijomarkatur li kien fadal imbagħad ġie inkluż, imbagħad, u l-bijomarkatur li jmiss li pproduċa l-akbar medjazzjoni konġunta ġie miżjud mal-mudell eżistenti. Dan ġie ripetut sakemm ġew miżjuda 3 medjaturi, bl-effett tal-medjazzjoni jilħaq il-100 fil-mija, jew ġew miżjuda 4 medjaturi fil-mudell multivarjabbli. Varjabbli 1 biss minn kull grupp ta 'bijomarkaturi ġiet inkluża fl-analiżi multivarjabbli minħabba li l-għan kien li jinqabdu proċessi mekkanistiċi differenti li x'aktarx jimmedjaw l-effetti tal-mediċina.
Biex nittestjaw aktar ir-robustezza tas-sejbiet, għamilna analiżi sekondarja bl-użu tal-metodu tal-prodott taħt l-approċċ tal-qafas kontrofattwali40għal valutazzjonijiet univarjabbli u bl-użu ta 'mudelli mhux lineari (siġar ta' rigressjoni ta 'addittivi multipli u splines ta' smoothing) għal valutazzjonijiet multivarjabbli li aħna kapaċi nikkunsidraw il-kolinearità bejn medjaturi potenzjali. Fil-qosor, il-metodu tal-prodott taħt il-qafas kontrofattwali jaqsam l-effett ġenerali ta’ trattament fuq riżultat determinat minn mudell ta’ rigressjoni Cox f’komponenti diretti u indiretti, li jippermettu stima tal-proporzjon tal-effett medjat mill-bijomarkatur ta’ interess. Għal analiżi multivarjabbli bbażata fuq mudelli lineari, il-korrelazzjoni fost il-medjaturi tista 'twassal għal stimi ta' medjazzjoni effettiva li huma akbar minn 100 fil-mija u jistgħu wkoll iwessgħu CIs. L-użu ta 'mudelli mhux lineari huwa aktar robust għal stimi żejda kkawżati minn kollinearitajiet.41
Għall-evalwazzjoni tal-effetti ta' medjazzjoni tal-effetti bikrija ta' canagliflozin, il-mudelli statistiċi ġew aġġustati għall-valur tal-linja bażi tal-bijomarkatur biex jikkontrollaw ir-rigressjoni għall-medja. Mudelli statistiċi li jesploraw l-effetti medjaturi fit-tul billi jinkorporaw il-livell medju tal-bijomarkatur ma ġewx aġġustati għall-valur tal-linja bażi minħabba li l-valur tal-linja bażi diġà kien inkluż fil-kalkolu tal-effett medju. Biex tesplora aktar l-impatt tal-valuri tal-linja bażi tal-medjatur potenzjali, l-analiżi tal-medjazzjoni ġew ripetuti f'sottogruppi ta' pazjenti definiti minn valuri medjani jew limiti klinikament rilevanti.
L-analiżijiet kollha saru bl-użu tal-verżjoni SAS 9.4 (SAS; Cary, NC) u l-verżjoni tal-istudjo R 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Valuri P inqas minn 0.05 tqiesu sinifikanti.
ŻVELAR
JL hija impjegata full-time tal-George Institute for Global Health. BN huwa appoġġjat minn Fellowship Prinċipali tar-Riċerka tal-Kunsill Nazzjonali Awstraljan tas-Saħħa u r-Riċerka Medika; għandu għotja ta' riċerka għal dan l-istudju minn Janssen; u kellu għotjiet ta' riċerka għal provi oħra ta' riżultat kardjovaskulari fuq skala kbira minn Roche, Servier, u Merck Schering-Plough; u l-istituzzjoni tiegħu rċeviet konsulenza, onorarja, jew appoġġ għall-ivvjaġġar għal kontribuzzjonijiet li jkun għamel lill-bordijiet konsultattivi u/jew il-programmi ta’ edukazzjoni medika kontinwa ta’ Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, u Servier. VP irċieva miżati għal bordijiet konsultattivi, rwoli ta' kumitat ta' tmexxija, jew preżentazzjonijiet xjentifiċi minn AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssenbishi, Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor, u Tricida. DdZ serva fuq bordijiet konsultattivi u/jew bħala kelliem għal Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma, u Mitsubishi Tanabe; serva fuq kumitati ta' tmexxija u/jew bħala kelliem għal AbbVie u Janssen, u serva f'kumitati ta' sigurtà u monitoraġġ tad-dejta għal Bayer. BLN huwa appoġġjat minn Borża ta' Studju ta' Postgraduate tal-Kunsill Nazzjonali Awstraljan tas-Saħħa u r-Riċerka Medika u Premju Università ta' Postgraduate mill-Università ta' New South Wales, u rċieva appoġġ għall-ivvjaġġar mingħand Janssen. CA hija impjegata tal-George Institute. RS hija impjegata full-time ta' Janssen Research & Development, LLC. RO hija impjegata full-time ta' Janssen Research & Development, LLC. KWM irċieva appoġġ għar-riċerka minn Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , San Ġuda, u Tenax; u serva bħala konsulent (miżati tal-kelliema għal avvenimenti ta’ edukazzjoni medika kontinwa biss) għal Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia. , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing, u l-Università ta 'Kalifornja, San Francisco. HJLH huwa appoġġjat minn għotja VIDI (917.15.306) mill-Organizzazzjoni Olandiża għar-Riċerka Xjentifika; serva bħala konsulent għal AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead,Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe, u Retrophin; u rċieva appoġġ ta' għotja minn AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, u Janssen. Il-Programm CANVAS kien sponsorjat minn Janssen Research & Development, LLC. L-assistenza editorjali teknika ġiet ipprovduta minn Kimberly Dittmar, PhD, u Elizabeth Meucci, PhD, ta 'MedErgy, u ġiet iffinanzjata minn Janssen Global Services, LLC.
DIKJARAZZJONI TA' DEJTA
Id-dejta mill-Programm CANVAS hija disponibbli fid-dominju pubbliku permezz tal-Proġett ta’ Aċċess għad-Data Miftuħa tal-Università ta’ Yale.
RIKONOXXIMENTI
L-awturi jirringrazzjaw lill-parteċipanti, l-investigaturi u t-timijiet tal-prova kollha għall-parteċipazzjoni tagħhom fil-prova. Il-Programm CANVAS kien sponsorjat minn Janssen Research & Development, LLC, u tmexxa b'mod kollaborattiv mill-isponsor, kumitat ta 'tmexxija mmexxi minn akkademiku, u organizzazzjoni ta' riċerka akkademika, George Clinical. L-analiżi saru minn George Clinical u kkonfermati b'mod indipendenti mill-isponsor. L-awturi kollha pprovdew input permezz tal-iżvilupp ta’ dan il-manuskritt u approvaw il-verżjoni finali għas-sottomissjoni. L-assistenza editorjali teknika ġiet ipprovduta minn Kimberly Dittmar, PhD, u Elizabeth Meucci, PhD, ta 'MedErgy, u ġiet iffinanzjata minn Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin ġie żviluppat minn Janssen Research & Development, LLC, b'kollaborazzjoni mal-Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
MATERJAL SUPPLIMENTARI
Fajl Supplimentari (PDF)
Tabella S1. Numru ta' kejl waqt l-evalwazzjoni ta' segwitu ta' medjaturi potenzjali.
Tabella S2. Effetti ta' canagliflozin fuq bijomarkaturi li jistgħu jimmedjaw l-effett ta' canagliflozin fuq l-eżitu kompost tal-kliewi għal bijomarkaturi li tkejlu f'CANVAS iżda mhux CANVAS-R.
Tabella S3. Effetti ta' aġġustament multivarjabbli għal medjaturi potenzjali tal-effett ta' canagliflozin fuqmard tal-kliewimeta jitwaħħal bħala bidliet imkejla immedjatament wara li tieħu l-mediċina.
Tabella S4. Analiżi ta 'medjaturi potenzjali tal-effett ta' canagliflozin fuqkliewiriżultat bl-użu ta' bidliet imkejla bħala livelli medji matul l-evalwazzjoni ta' segwitu bl-użu tal-metodu tal-prodott taħt il-qafas kontrofattwali.
Minn: JW Li et al.: 'Medjaturi ta'protezzjoni tal-kliewita 'kanagliflozin'
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
REFERENZI
1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inibituri ta 'SGLT2 għall-prevenzjoni primarja u sekondarja ta' riżultati kardjovaskulari u renali fid-dijabete tat-tip 2: reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta 'provi ta' riżultati kardjovaskulari. Lancet. 2019;393:31–39.
2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impatt ta 'mediċini li jbaxxu l-glukożju fuq mard kardjovaskulari fid-dijabete tat-tip 2. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.
3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Konsiderazzjonijiet renali, metaboliċi u kardjovaskulari ta 'inibizzjoni ta' SGLT2. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin u progressjoni tal-mard tal-kliewi fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effetti ta' dapagliflozin fuq l-iżvilupp u l-progressjoni ta'mard tal-kliewif'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: analiżi mill-prova randomised DECLARE–TIMI 58. Lancet Dijabete Endocrinol. 2019;7:606–617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin u riżultati renali fid-dijabete tat-tip 2 u n-nefropatija. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.
7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Analiżi tal-medjazzjoni. Ann Rev Psychol. 2007;58:593–614.
8. Fleming TR, DeMets DL. Punti finali surrogati fi provi kliniċi: qed niġu mqarrqa? Ann Intern Med. 1996;125:605–613.
9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Medjaturi tal-effetti ta’ canagliflozin fuq insuffiċjenza tal-qalb f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. JACC Falliment tal-Qalb. 2020;8:57–66.
10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Inibituri tal-kotransporter tas-sodju-glukożju 2 fit-trattament tad-dijabete mellitus: effetti kardjovaskulari u tal-kliewi, mekkaniżmi potenzjali, u applikazzjonijiet kliniċi. Ċirkolazzjoni. 2016;134:752–772.
11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Empagliflozin kif inaqqas il-mortalità kardjovaskulari? Tagħrif minn analiżi tal-medjazzjoni tal-prova EMPA-REG OUTOME. Kura tad-Dijabete. 2018;41:356–363.
12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Il-volum ta' fluwidu extraċellulari huwa assoċjat ma' l-aħħar stadju inċidentalimard tal-kliewiu l-mortalità f'pazjenti bimard kroniku tal-kliewi.Kidney Int. 2019;96:1020–1029.
13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Assoċjazzjoni ta 'fluwidu tagħbija żejda ma'mard tal-kliewiprogressjoni f'CKD avvanzata: studju ta 'koorti prospettiv.Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.
14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endothelin: fattur importanti f'insuffiċjenza renali akuta? Lancet. 1988;332:1179–1182.
15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin mediċina li tirregola l-glukożju bi proprjetajiet dijuretiċi f'suġġetti b'dijabete tat-tip 2.Diabetes Obes Metab. 2013;15:853–862.
16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Effetti ta' l-inibitur SGLT-2 dapagliflozin fuq markaturi ta' ħsara glomerulari u tubulari.Diabetes Obes Metab. 2018;20:1988–1993.
17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. L-effetti emodinamiċi renali tal-inibitur SGLT2 dapagliflozin huma kkawżati minn vażodilatazzjoni post-glomerulari aktar milli vażokostrizzjoni pre-glomerulari f'pazjenti kkurati b'metformin b'dijabete tat-tip 2 fil-prova RED randomised, double-blind. Kidney Int. 2020;97:202–212.
18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Dapagliflozin itejjeb b'mod akut id-disfunzjoni endoteljali, inaqqas l-ebusija aortika u l-indiċi ta 'reżistenza renali f'pazjenti dijabetiċi tat-tip 2: studju pilota. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:138.
19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Bidla fl-albuminurja bħala endpoint surrogat għall-progressjoni ta'mard tal-kliewi: meta-analiżi tal-effetti tat-trattament fi provi kliniċi randomised. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.
20. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.
21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Effett ta' canagliflozin fuq ir-riżultati tal-kliewi u kardjovaskulari f'livelli differenti ta' albuminurja: dejta mill-Programm CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.
22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Il-każ għal trattament li jbaxxi l-aċidu uriku f'pazjenti b'iperuriċemija u CKD. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.
23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Livell ta' aċidu uriku fis-serum bħala indikatur għar-rigressjoni u l-progressjoni tas-CKD f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2—studju ta' koorti ta' 4.6-snin. Diabetes Metab Res Rev 2016;32:557–564.
24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Tnaqqis tal-urat fis-serum b'allopurinol u funzjoni tal-kliewi fid-dijabete tat-tip 1. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.
25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Effetti ta 'allopurinol fuq il-progressjoni ta' kronikamard tal-kliewi. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.
26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Protezzjoni ta' CV fil-prova EMPA-REG OUTOME: ipoteżi ta' "substrat tfhimt". Kura tad-Dijabete. 2016;39:1108–1114.
27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin isaħħaħ l-ossidazzjoni tax-xaħam u l-produzzjoni tal-ketoni f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. Kura tad-Dijabete. 2016;39:2036–2041.
28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Effetti differenti ta' dapagliflozin fuq fatturi ta' riskju kardjovaskulari fi gradi differenti ta' funzjoni renali. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.
29. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Effetti ta 'inibituri ta' sodium-glucose cotransporter 2 għat-trattament ta 'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb: proposta ta' mekkaniżmu ġdid ta 'azzjoni. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.
30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin inaqqas l-infjammazzjoni u l-bijomarkaturi tal-fibrożi: mekkaniżmu potenzjali ta’ azzjoni għal effetti ta’ benefiċċju ta’ inibituri SGLT2 fid-dijabetiċimard tal-kliewi.Diabetologia. 2019;62:1154–1166.
31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Effetti ta' dapagliflozin fuq metaboliti urinarji f'nies b'dijabete tat-tip 2. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.
32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. L-inibitur SGLT2, canagliflozin, jnaqqas l-infart mijokardijaku fil-qalb dijabetika u mhux dijabetika. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.
33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin u avvenimenti kardjovaskulari u renali fid-dijabete tat-tip 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.
34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Raġunar, disinn, u karatteristiċi tal-linja bażi tal-Istudju ta 'Valutazzjoni Kardjovaskulari Canagliflozin (CANVAS)—prova randomised kkontrollata bi plaċebo. Am Qalb J. 2013;166: 217–223.e11.
35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Raġunar, disinn u karatteristiċi tal-linja bażi tal-Istudju ta' Valutazzjoni kardjovaskulari CANagliflozin – Renali (CANVAS-R): prova randomizzata, ikkontrollata bi plaċebo. Dijabete Obes Metab. 2017;19:387–393.
36. MacKinnon D. Introduzzjoni għall-Analiżi tal-Medjazzjoni Statistika. New York, NY: Routledge; 2012. Disponibbli fuq: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Aċċessat fl-20 ta’ Frar, 2020.
37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Analiżi tal-medjazzjoni fl-epidemjoloġija: metodi, interpretazzjoni u preġudizzju. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.
38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Effetti naturali diretti u indiretti fuq l-espost: effett dekompożizzjoni taħt suppożizzjonijiet aktar dgħajfa. Bijometrija. 2012;68:1019–1027.
39. Hafeman DM. "Proporzjon spjegat": interpretazzjoni kawżali għal miżuri standard ta' effett indirett? Am J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.
40. Valeri L, VanderWeele TJ. Makro SAS għal analiżi ta' medjazzjoni kawżali b'dejta ta' sopravivenza. Epidemjoloġija. 2015;26:e23–e24.
41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Analiżi ta 'medjazzjoni multipla b'riżultati ta' sopravivenza: b'applikazzjoni biex tesplora d-disparità razzjali fis-sopravivenza tal-kanċer tas-sider. Stat Med. 2019;38:398–412.
