Mogħdija Kynurenine Fil-Mard tal-Kliewi Parti 1

Abstratt

Mard tal-kliewisaru waħda mill-aktar problemi komuni tal-kura tas-saħħa. Minħabba numru dejjem jikber ta 'pazjenti ta' età avvanzata b'disturbi konkomitanti, il-prevalenza ta 'dan il-mard se tiżdied matul l-għexieren ta' snin li ġejjin. Minkejja t-testijiet tal-laboratorju disponibbli, dijanjosi preċiża u rapida ta 'disfunzjoni renali għad trid tiġi realizzata, u l-pronjosi hija inċerta. Barra minn hekk, dejta dwar markaturi dijanjostiċi u pronjostiċi fimard tal-kliewihuma neqsin. Il-mogħdija tal-kynurenine (KYN) hija waħda mir-rotot tad-degradazzjoni tat-tryptophan (Trp), b'sustanzi bijoloġikament attivi li jippreżentaw proprjetajiet ambigwi. Il-mogħdija KYN hija magħrufa li tiddependi ħafna fuq l-attività tas-sistema immunoloġika. Bħala l-kliewihuma wieħed mill-organi ewlenin involuti fil-formazzjoni, id-degradazzjoni u l-eskrezzjoni tal-prodotti finali Trp, patoloġiji li jinvolvu l-kliewi jirriżultaw f'disturbi fl-attività tal-mogħdija KYN. Din ir-reviżjoni għandha l-għan li tiġbor fil-qosor il-bidliet fil-passaġġ KYN osservati fl-aktar mard komuni tal-kliewi,mard kroniku tal-kliewi (CKD), b'fokus speċjali fuqmard tal-kliewi dijabetiku, korriment akut fil-kliewi (AKI), glomerulonefrite, u monitoraġġ tal-funzjoni tat-tilqim tal-kliewi. Barra minn hekk, l-importanza tal-attività tal-mogħdija KYN fikliewiil-patoġenesi tal-kanċer hija diskussa, kif huma l-aġenti farmakoloġiċi disponibbli li jaffettwaw l-attività tal-mogħdija KYN fil-kliewi. Minkejja dejta klinika limitata, il-mogħdija KYN tidher li hija mira promettenti fid-dijanjosi u l-pronjosi ta'mard tal-kliewi.Il-modulazzjoni tal-attività tal-mogħdija KYN minn aġenti farmakoloġiċi għandha tiġi kkunsidrata fit-trattament tamard tal-kliewi.

Kliem ewlieni

Triptofan · Kynurenine · Aċidu Kynurenic ·Mard kroniku tal-kliewi · Korriment akut tal-kliewi· Trapjant tal-kliewi

Abbrevjazzjonijiet

XA Aċidu xanthurenic

Introduzzjoni

Mard tal-kliewijirrappreżentaw diversi kundizzjonijiet mediċi, li jaffettwaw aktar minn 850 miljun ruħ madwar id-dinja. Fost il-każijiet irrappurtati,mard kroniku tal-kliewi(CKD) tibqa’ l-aktar komunikliewidiżordni, b'riżultati ħżiena. B'mod ġenerali, il-mard kardjovaskulari huwa l-kawża predominanti tal-mewt f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewiindeboliment, u hemm ħtieġa importanti għal prevenzjoni effettiva u l-introduzzjoni ta 'bikrijaħsara fil-kliewibijomarkaturi. Stress ossidattiv, ħsara endoteljali, u attività eċċessiva tal-sistema renin-angiotensin (RAS)u sistema adrenerġika huma l-proċessi ewlenin involuti fil-patoġenesi tamard tal-kliewi.Għalkemm dejta limitata hija disponibbli, ġie rrappurtat rwol għas-sistema glutamaterġika f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi fil-kliewi.

Il-mogħdija tal-kynurenine (KYN) hija r-rotta ewlenija tal-metaboliżmu tat-tryptophan (Trp), li twassal għall-formazzjoni ta 'ħafna aġenti bijoloġikament attivi (Fig. 1). Il-konverżjoni ta' Trp minn indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), li tiddependi ħafna fuq l-istat immuni, u tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), li hija espressa prinċipalment fil-fwied, hija essenzjali. pass fit-triq KYN. TDO jista 'jiġi attivat permezz ta' disponibbiltà ogħla ta 'sottostrat, glukokortikojdi, forom imnaqqsa ta' nikotinamide adenine dinucleotide phosphate, u kynurenic acid (KYNA). IDO jista 'jinstab fil-biċċa l-kbira tat-tessuti, u taħt kundizzjonijiet normali, l-attività tiegħu hija baxxa; madankollu, l-attività tagħha tista 'titjieb bi proinflammatory

aġenti, bħal fattur-alfa tan-nekrożi tat-tumur (TNF-), interleukin (IL)-6, u interferon-gamma (IFN- ).

Fig. 1Mogħdija Kynurenine. Tryptophan huwa degradat minn IDO jew TDO għal serotonin jew N-formylKYN. Aktar tard, il-KYN iffurmat jista' jiġi katabolizzat f'3-OHKYN, KYNA, jew AA. L-3-OHKYN jiġi kkonvertit f'XA u QA, bil-prodott finali NAD. 3-OHKYN 3-hydroxykynurenine, AA anthranilic acid, HAAO 3-hydroxy anthranilic acid dioxygenase, IDO indoleamine 2,3-dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KMO kynurenine 3- monoossiġenażi (kynurenine 3-hydroxylase), KYN kynurenine, KYNA kynurenic acid, KZ kynureninase, NAD nicotinamide adenine dinukleotide, N-formylKYN N-formyl kynurenine, QA quinolinic acid, QPRT quinolinic acid phosphoribos,{transferasephan phosphoribos3DO{1} }}dioxygenase, Trp tryptophan, XA xanthurenic acid. Maħluq ma 'BioRender.com

Fil-passi ta' wara, KYN jiġi metabolizzat b'mod preferenzjali għal 3-hydroxykynurenine (3-OHKYN) u mbagħad għal 3-hydroxy anthranilic acid (3-OHAA), quinolinic acid (QA), u finalment nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). KYNA huwa prodott minn kynurenine aminotransferases (KATs) mill-KYN li jifdal. Kuntrarju għall-biċċa l-kbira tal-metaboliti Trp, li għandhom proprjetajiet tossiċi, KYNA intwera li huwa newroprotettiv, speċjalment minħabba l-inibizzjoni ta' N-methyl-d-aspartate u -amino-3-hydroxy-5-methyl{{10} }isoxazole propionate acid glutamate riċetturi, li huma wkoll imqassma ħafna fil-kliewi. Barra minn hekk, KYNA huwa modulatur allosteriku negattiv tar-riċettur alfa 7-nikotiniku u agonist ta' riċetturi akkoppjati mal-proteini G kif ukoll riċetturi ta' idrokarburi aril (AhRs). Ir-rwol ta 'KYNA fir-regolamentazzjoni ta' l-emodinamika renali u r-rata tal-qalb f'firien b'pressjoni għolja spontanju ġie ssuġġerit reċentement. Minħabba l-modulazzjoni tan-newrotrażmissjoni glutamaterġika u kolinerġika, il-mogħdija KYN ġiet esplorata b'mod wiesa 'fil-kuntest ta' disturbi psikjatriċi u newroloġiċi. Madankollu, ir-rwol tal-metaboliti Trp fit-tessuti periferali, speċjalment fil-kliewi,huwa inqas mifhum tajjeb. L-akkumulazzjoni tal-metabolit tal-mogħdija KYN intweriet f'ħafna rapporti li jikkonċernawkorriment akut tal-kliewi (AKI)jewCKD, u konklużjonijiet xierqa u ċari li jindikaw jekk il-metaboliti KYN għandhomx effett dirett fuqħsara fil-kliewihuma diffiċli biex tiġbed minħabbakliewiil-filtrazzjoni tonqos fil-biċċa l-kbira tad-disturbi nefroloġiċi. Barra minn hekk, dejta li tistabbilixxi rwol għall-mogħdija KYN f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi hija nieqsa. F'din ir-reviżjoni, għandna l-għan li nanalizzaw il-bidliet fl-attività tal-mogħdija KYN irrappurtata f'mudelli ta 'annimali ta'kliewimardu fil-bnedmin. Barra minn hekk, implikazzjonijiet potenzjali għalmard tal-kliewitrattament huma enfasizzati bbażati fuq studji ppubblikati reċentement.

Mard tal-kliewi

Hawnhekk, aħna nirrevedu bir-reqqa r-relazzjoni bejn l-attività tal-mogħdija KYN u l-aktar komunidisturb fil-kliewi, CKD,b'attenzjoni speċjali mogħtija lilmard tal-kliewi dijabetiku, AKI, glomerulonefrite, u monitoraġġfunzjoni tat-tilqim tal-kliewi. Minħabba n-numru dejjem jikber ta 'pazjenti bil-kanċer tal-kliewi, l-involviment potenzjali tal-passaġġ KYN f'din il-kundizzjoni huwa diskuss. Fl-aħħarnett, huwa ppreżentat l-għarfien attwali dwar id-drogi li jaffettwaw l-attività tal-mogħdija KYN.

Skont l-istudju,cistanchehija ħaxixa tradizzjonali Ċiniża li ilha tintuża għal sekli sħaħ biex tikkura diversi mard. Ġie ppruvat xjentifikament li jippossjedi proprjetajiet anti-infjammatorji, anti-aging, u antiossidanti. Studji wrew li ċistanche huwa ta 'benefiċċju għall-pazjenti li jbatu minnmard tal-kliewi.L-ingredjenti attivi ta 'Cistanchehuma magħrufa li jnaqqsu l-infjammazzjoni,ittejjebfunzjoni tal-kliewiu jirrestawraw ċelluli tal-kliewi indeboliti. Għalhekk, l-integrazzjoni ta 'Cistanche fi pjan ta' trattament ta 'mard tal-kliewi tista' toffri benefiċċji kbar lill-pazjenti fil-ġestjoni tal-kundizzjoni tagħhom.

Ikklikkja fuq Fejn Nista 'Nixtri Organic Cistanche Għall-Mard tal-Kliewi

Staqsi għal aktar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchejgħin biex inaqqas il-proteinurja, inaqqas il-livelli tal-BUN u tal-kreatinina, u jnaqqas ir-riskju ta 'aktarħsara fil-kliewi.Barra minn hekk,Cistanchejgħin ukoll biex inaqqas il-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi li jistgħu jkunu perikolużi għal pazjenti li jbatu minn mard tal-kliewi.

Cistanche'sproprjetajiet anti-ossidanti u anti-aging jgħinu biex jipproteġu l-kliewimill-ossidazzjoni u l-ħsara kkawżata minn radikali ħielsa. Dan itejjeb is-saħħa tal-kliewi u jnaqqas ir-riskji li jiżviluppaw kumplikazzjonijiet. Cistanche jgħin ukoll biex issaħħaħ is-sistema immuni, li hija essenzjali fil-ġlieda kontrakliewiinfezzjonijietu l-promozzjoni tas-saħħa tal-kliewi.

Billi tgħaqqad il-mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża u l-mediċina moderna tal-Punent, dawk li jbatu minnmard tal-kliewijista' jkollhom approċċ aktar komprensiv biex jittrattaw il-kundizzjoni u jtejbu l-kwalità tal-ħajja tagħhom. Cistanche għandu jintuża bħala parti minn pjan ta' trattament iżda m'għandux jintuża bħala alternattiva għal trattamenti mediċi konvenzjonali.

Mard kroniku tal-kliewi (CKD)

CKD hija waħda mill-aktar problemi komuni tal-kura tas-saħħa, li taffettwa aktar minn 10 fil-mija tal-popolazzjoni ġenerali. L-inċidenza ta' CKD qed tiżdied minħabba popolazzjoni li qed tixjieħ u rata ogħla ta' disturbi konkomitanti. Id-dijabete mellitus hija l-aktar kawża komuni ta 'CKD, li twassal għalkliewiterapiji ta’ sostituzzjoni f’nofs dawn il-pazjenti. Il-mortalità ta' pazjenti b'CKD li qed jirċievu d-dijalisi hija komparabbli ma' dik ta' pazjenti b'xi kanċers ta' organi solidi u hija mbassra li tiżdied fis-snin li ġejjin. Fost il-mekkaniżmi involuti fil-patoġenesi CKD, infjammazzjoni kronika, u disfunzjoni awtonomika huma ta 'importanza speċjali. B'mod ġenerali, tnaqqis fl-eskrezzjoni ta 'prodotti ta' skart u metabolika indebolitakliewifunzjonijikkontribwixxu għal kundizzjonijiet infjammatorji matul il-kors tas-CKD. Għalhekk, il-mogħdija KYN tidher li għandha rwol kruċjali fis-CKD. Għalkemm ġew ippubblikati diversi rapporti dwar dan is-suġġett, l-artikli ppubblikati minn Pawlak et al. wessgħu ħafna l-għarfien tagħna dwar il-bidliet fil-metaboliti tal-mogħdija KYN fis-CKD.

Fil-mudell sperimentali taCKDfil-firien nephrectomized, ġew skoperti livelli aktar baxxi ta 'Trp fil-plażma, filwaqt li l-konċentrazzjonijiet tal-plażma 3-OHKYN, KYNA, xanthurenic acid (XA), anthranilic acid (AA) u QA kienu elevati (Fig. 2). Interessanti, l-akkumulazzjoni tal-metaboliti Trp intweriet li hija proporzjonalikliewitnaqqis fil-funzjoni. Barra minn hekk,kliewiL-attività ta' KAT u kynurenine 3-monooxygenase (KMO) fil-kliewi tal-firien żdiedet, iżda l-attivitajiet ta' kynureninase (KZ) u 3-hydroxy anthranilic acid dioxygenase (HAAO) kienu aktar baxxi b'mod sinifikanti f'insuffiċjenza renali avvanzata. Fi studju ieħor, attività KMO renali għolja kienet ikkonfermata u responsabbli għal livelli għoljin ta' KYN u 3-OHKYN f'mudell ta' insuffiċjenza tal-kliewi.

Fig. 2Bidliet fil-mogħdija tal-kynurenine waqt mard kroniku tal-kliewi. F'mard kroniku tal-kliewi instab konċentrazzjonijiet aktar baxxi fis-serum ta' Trp kienu kemm fi studji fuq l-annimali kif ukoll fil-bniedem. Bil-maqlub, KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA, u QA fis-serum ogħla kienu rrappurtati, li jissuġġerixxu attivazzjoni tal-mogħdija tal-kynurenine f'mard kroniku tal-kliewi. 3-OHKYN 3-hydroxykynurenine, AA anthranilic acid, IDO indoleamine 2,3-dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KYN kynurenine, KYNA kynurenic acid, QA quinolinic acid, TDO tryptophan 2,{6} }}dioxygenase, Trp tryptophan, XA xanthurenic acid. Maħluq ma 'BioRender.com

F'pazjenti b'CKD, instab li Trp fil-plażma naqas b'40-60 fil-mija; KYN u 3-OHKYN żdiedu bi 32–96 fil-mija u 184–306 fil-mija , rispettivament. Il-proporzjon tal-plażma 3-OHKYN/KYN kien irrappurtat li kien ogħla b'madwar 40-154 fil-mija f'pazjenti uremiċi, filwaqt li l-proporzjon KYN/Trp żdied b'mod sinifikanti b'140-240 fil-mija, li jindika attivazzjoni tal-IDO. Barra minn hekk, ġiet osservata elevazzjoni sinifikanti ta 'attività ta' Cu/Zn superoxide dismutase, perossidu totali, u livelli ta 'proteina C-reattiva ta' sensittività għolja, u KYN ma' 3-OHKYN ikkorrelata b'mod pożittiv ma 'dawn il-markaturi ossidattivi f'pazjenti CKD. Bl-istess mod, Schefold et al. irrapporta attività IDO ogħla f'pazjenti CKD f'assoċjazzjoni mas-severità tal-marda u l-livelli ta 'markaturi infjammatorji, bħal proteina C-reattiva jew riċettur solubbli tat-TNF-1, kif imqassar f'Fig. 2. Amministrazzjoni ta' mediċini li jbaxxu l-lipidi, li għandhom proprjetajiet anti-infjammatorji, naqas b'mod sinifikanti l-KYN fil-plażma u l-proporzjon KYN/Trp f'pazjenti b'CKD.

Minbarra disturbi osservati fl-attività tal-mogħdija KYN waqt CKD, ir-rabta bejn il-kumplikazzjonijiet CKD u l-metaboliti Trp ġiet ippreżentata fi studji multipli (Tabella 1). Il-livelli ta 'metaboliti KYN huma relatati ma' sintomi newroloġiċi, eritropojesi indebolita u struttura eritroċita, aterosklerożi, trombożi, iperfibrinoliżi, u ħsara fl-għadam waqt CKD.

Ġie diskuss ukoll kunċett ġdid li jgħaqqad il-mogħdija KYN u mard relatat mas-CKD. Il-metaboliti Trp, speċjalment KYNA, huma ligandi AhR endoġeni magħrufa. Minħabba li l-attivazzjoni AhR timmedja l-kardjotossiċità u l-ħsara vaskulari permezz ta 'fenotipi prokoagulanti u proossidanti, l-effetti tal-akkumulazzjoni tal-metaboliti KYN fuq is-sistema kardjovaskulari f'pazjenti CKD jistgħu parzjalment jiġu spjegati mill-modulazzjoni tal-attività AhR. Rabta bejn l-attivazzjoni tal-AhR u l-ħsara fl-għadam f'CKD intweriet f'mudell tal-annimali. Interessanti, rwol potenzjali tal-mikrobijota tal-musrana fid-degradazzjoni ta 'Trp, attivazzjoni ta' AhR, ukliewifibrożi ġiet diskussa reċentement. Disturb fil-fora imsaren jista 'wkoll ikollu effett bidirezzjonali fuqkliewifunzjonibilli attenwaw il-kundizzjonijiet infjammatorji minn naħa waħda u jwasslu għal reżistenza għall-insulina, disturbi immuni, u aterosklerożi min-naħa l-oħra.

Fl-aħħarnett, ir-rwol ta 'tip speċifiku ta'kliewiterapija ta' sostituzzjoni fit-tnaqqis tal-livelli ta' KYN fis-serum u l-metaboliti tagħhom ġiet analizzata. Għalkemm kemm l-emodijalisi kif ukoll id-dijalisi peritoneali intwerew li jnaqqsu l-livelli tal-metaboliti Trp, l-effettività tagħhom tidher li hija differenti. Dan jindika li ż-żewġ tipi ta 'dijaliżi ma jirrestawrawx kompletament l-anormalitajiet tal-mogħdija KYN f'pazjenti CKD u ma jipproteġuhomx bl-istess mod minn kumplikazzjonijiet possibbli ta' CKD. Importanti, Yilmaz et al. irrapporta attività IDO ogħla u stress ossidattiv f'pazjenti li jkunu għaddejjin minn dijalisi peritoneali meta mqabbla ma 'emodijalysis, li jista' jkollhom effetti detrimentali fuq il-kors ta 'CKD.

Fig. 3Drogi li jaffettwaw il-mogħdija tal-kynurenine fil-kliewi. Żewġ inibituri IDO—BMS-98620 u 1-methyl-d-Trp, kif ukoll inibituri KAT—inibituri tal-enżimi li jikkonvertu angiotensin, antagonisti tar-riċetturi tat-tip 1 tal-angiotensin II, diclofenac u gemfibrozil, huma deskritti reċentement modulaturi ta' il-mogħdija tal-kynurenine fil-kliewi. IDO indoleamine 2,3 dioxygenase, KAT kynurenine aminotransferase, KYN kynurenine, KYNA kynurenic acid, Trp tryptophan. Maħluq ma 'BioRender.com

Nefropatija dijabetika

Id-dijabete mellitus hija l-kawża predominanti ta 'CKD madwar id-dinja. Tabilħaqq, madwar 30-40 fil-mija tal-pazjenti bid-dijabete se jiżviluppaw dmard tal-kliewi iabetiku.L-albuminurja tibqa' test inizjali ta' screening għan-nefropatija dijabetika. Analiżi proteomika, inklużi metaboliti mogħdija KYN, hija għodda dijanjostika interessanti u promettenti għal dan it-tip ta 'kliewiħsara. L-ewwel sejbiet li jikkonċernaw anormalitajiet fil-mogħdija KYN fil-firien dijabetiċi indotti minn streptozocin ġew irrappurtati minn Smith u Pogson, li osservaw żieda fl-attività ta' TDO u KZ f'ċelluli iżolati tal-fwied ta' annimali dijabetiċi ta' 2.5-darbiet u 3.{. {4}} darbiet, rispettivament, li jissuġġerixxi degradazzjoni ogħla ta 'Trp għal metaboliti KYN. Studju ieħor irrapporta li XA, li jeħel mal-insulina, u QA, li jnaqqas is-sekrezzjoni tal-proinsulina u jrażżan ir-rilaxx tal-insulina għandhom rwol kruċjali fil-patoġenesi tad-dijabete. Interessanti, l-espressjoni IDO u l-attività enżimatika tagħha nstabu li kienu regolati 'l fuq fi gżejjer iżolati mill-bniedem minn IFN-, li wassal għal żieda fil-produzzjoni ta' KYN. Dawn l-effetti ġew inibiti minn IL-4 u 1-alpha-methyl-Trp, inibitur tal-IDO. Madankollu, l-awturi ffukaw fuq il-ħin tal-islet IFN-espożizzjoni. Effetti ta' IFN għal żmien qasir jistgħu jipprevjenu ħsara ċitotossika, iżda espożizzjoni itwal ta' IFN u produzzjoni żejda ta' metaboliti Trp jistgħu jkunu responsabbli għall-qerda taċ-ċelluli. Opinjoni simili kienet ippreżentata minn Oxen rug, li tissuġġerixxi li infjammazzjoni kronika, involuta fil-patoġenesi tal-komponenti kollha tas-sindromu metaboliku, inkluża d-dijabete mellitus, twassal għal 'superinduzzjoni' ta 'IDO, kif ukoll TDO, u attivazzjoni żejda tal-mogħdija KYN.

F'pazjenti dijabetiċi, ġew skoperti livelli ogħla ta' KYN, 3-OHKYN, u aċidu xanthurenic (XA) kemm fil-plażma kif ukoll fl-awrina. Madankollu, ir-riżultati ta 'studji dwar in-nefropatija dijabetika huma differenti minħabba d-diversità tal-gruppi analizzati. L-ewwel, id-dejta ppreżentata kienet differenti fost it-tipi ta 'pazjenti dijabetiċi eżaminati. L-analiżi klinika tal-markaturi tas-serum f'pazjenti b'dijabete tat-tip 1 u tat-tip 2 wriet differenzi importanti bejn dawn il-gruppi ta' pazjenti. Ġiet osservata żieda sinifikanti fil-livelli ta’ Trp u AA f’pazjent tad-dijabete tat-tip 1, għalkemm il-konċentrazzjonijiet ta’ KYN kienu simili bejn il-gruppi eżaminati. Il-livell tas-serum KYNA kien ogħla fiż-żewġ gruppi dijabetiċi. L-awturi ssuġġerew li r-regolazzjoni 'l isfel ta' IDO minn AA sseħħ fid-dijabete tat-tip 1, li twassal għal elevazzjoni ta 'Trp u disregolazzjoni tal-proċess awtoimmuni. It-tieni, riżultati differenti jistgħu jiġu osservati f'pazjenti b'livelli varji ta 'albuminurja ukliewifunzjonitnaqqis. Pereżempju, f'analiżi ta' 30 pazjent b'normoalbuminurja u 55 (33 b'rata normali ta' filtrazzjoni glomerulari [GFR] u 22 b'GFR imnaqqas) b'mikroalbuminurja li bdiet ġdida minħabba dijabete mellitus tip 1, il-livelli ta' N-formyl KYN fis-serum kienu aktar baxxi f' pazjenti mikroalbuminurja, iżda mingħajrkliewifunzjonidecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Fost 289 metabolit analizzati, huma identifikaw 19-il sustanza, inklużi krejatinina, aċidu aspartiku, -butyrobetaine, citrulline, dimethylarginine simmetriku, KYN, aċidu azelaic, u aċidu galactariku li jistgħu jiddistingwu pazjenti bi u mingħajr albuminurja. Il-livell KYN fis-serum kien elevat b'mod sinifikanti f'pazjenti b'nefropatija dijabetika u kkorrelata b'mod pożittiv mal-proporzjon tal-albumina tal-awrina mal-krejatinina u b'mod negattiv mal-GFR. Ta’ min jinnota li l-grupp ta’ pazjenti b’livelli għoljin ta’ albuminurja kellhom ukoll ikbarkliewifunzjonidecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1.73 m2), iżda bl-ebda korrelazzjoni mal-età tal-pazjent. Barra minn hekk, l-attività IDO dehret li kienet aktar elevata fid-dijabete milli f'pazjenti bi glomerulonefrite; madankollu, kien ferm aktar baxx milli f'pazjenti li kienu qed jagħmlu l-emodijalisi, li jindika l-immunizzazzjoni għolja ħafna ta 'dan il-grupp ta' pazjenti. Barra minn hekk, Oxenkrug wera livelli elevati tas-serum ta’ KYN, KYNA, u XA f’pazjenti dijabetiċi, li jindika l-użu possibbli tagħhom bħala bijomarkaturi dijabetiċi. F'pazjenti b'CKD ikkawżata mid-dijabete mellitus, il-livelli ta' Trp fil-plażma huma inversament relatati mal-istadji ta' CKD, filwaqt li KYN, KYNA, u QA jikkorrelataw b'mod pożittiv mas-severità tal-marda u aktar baxxi.kliewifiltrazzjoni. La TNF- u lanqas IL-6 mhuma relatati mal-proporzjon KYN/Trp, iżda TNF- huwa assoċjat mal-livell KYN, li jindika attivazzjoni tas-sistema infjammatorja fin-nefropatija dijabetika. Għalkemm Trp u l-proporzjon KYN/Trp intwerew li huma assoċjati mal-albuminurja, il-proporzjon KYN/Trp biss ġie ppruvat li jbassar rispons għal mediċini li jbaxxu l-livelli tal-albuminurja f’dijabetikukliewimard.

Minbarra l-ittestjar tas-serum, ġew irrappurtati riżultati interessanti f'analiżi tal-awrina f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. Profil ta 'proteina ta' kampjuni ta 'l-awrina ta' filgħodu ttestjati permezz ta 'kromatografija likwida–spettrometrija tal-massa żvela tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta' Trp u KYNA ta 'l-awrina u livelli ogħla ta' KYN f'pazjenti dijabetiċi, probabbilment parzjalment minħabba GFRs differenti u filtrazzjoni aktar baxxa ta 'dawn il-metaboliti. Barra minn hekk, instabet eskrezzjoni għolja ta' XA fl-awrina f'pazjenti b'predijabete u dijabete tat-tip 2. Konċentrazzjonijiet għolja ta' KYN, KYNA, XA u QA fl-awrina u proporzjon għoli KYN/Trp huma wkoll preżenti f'pazjenti b'sindromu metaboliku, speċjalment dawk taħt is-60 sena. ta’ età.

Korriment akut tal-kliewi (AKI)

AKI hija problema klinika komuni ħafna, speċjalment f'pazjenti rikoverati fl-isptar, li taffettwa 57.3 fil-mija tal-pazjenti f'unitajiet ta 'kura intensiva. Il-mortalità tal-AKI hija stmata li hija 26.9 fil-mija u tiżdied sa 55.3 fil-mija fost il-pazjenti li jeħtieġukliewiterapija ta' sostituzzjoni. B'mod ġenerali, il-prevenzjoni u t-trattament ta 'AKI jiddependu ħafna fuq il-fatturi responsabbli għalihomkliewiħsara. Minħabba sintomi mhux speċifiċi u diversi parametri kliniċi li jiddefinixxu l-AKI, dijanjosi xierqa tista’ tittardja, li tista’ twassal għal irreversibblikliewiħsarauCKD.Il-markatur standard tal-laboratorju użat biex jimmonitorja l-funzjoni tal-kliewi, jiġifieri l-krejatinina fis-serum, huwa inutli f’pazjenti anzjani jew malnutriti kif ukoll fi tnaqqis rapidu fil-funzjoni tal-kliewi. Minħabba riżultati inkonklussivi ta’ studji flAKImudelli ta 'annimali u n-nuqqas ta' disponibbiltà tal-biċċa l-kbira tal-bijomarkaturi AKI potenzjali fil-prattika klinika, it-tfittxija għal indikaturi AKI oħra hija kruċjali. Għalkemm l-involviment tal-mogħdija KYN fl-AKI ġie analizzat, il-biċċa l-kbira tad-dejta hija minn studji fuq l-annimali, u mudelli ta’ annimali differenti ta’AKIjista’ jwassal għal diversi konklużjonijiet.

AKI medjat mill-immunità u tossiku jibqgħu l-aktar mudelli komuni ta 'AKI. Saito et al. wera li gerbils soġġetti għal ħsara multiorganiċi indotta minn pokeweed mitogen juru żieda fl-attività renali IDO, konċentrazzjoni tas-serum KYN, u livelli ogħla ta’ QA fis-serum u fl-awrina, filwaqt li l-attività ta’ enzimi oħra fil-kliewi, bħal KMO, KZ, KAT, u HAAO, ma nbidlux b'mod sinifikanti. Min-naħa l-oħra, Zheng et al. wera aħjarkliewifunzjoniu mnaqqsa ħsara tubulari u infiltrazzjoni tal-makrofaġi fil-ġrieden KMOnull wara korriment ta 'iskemija-riperfużjoni renali. F'AKI indotta minn cisplatin fil-ġrieden C57BL/6, galectin 3 espress fuq ċelluli dendritiċi renali intwera li jipproteġi kontrakliewiħsarabilli tippromwovi attivazzjoni indipendenti tar-riċettur ta' Toll-2-ta' IDO u l-mogħdija KYN fiċ-ċelloli dendritiċi tal-kliewi. Barra minn hekk, espansjoni ogħla ta 'Tregs fil midrubakliewiinstab, li jindika mekkaniżmu interessanti ta’ AKI indotta minn cisplatin kif ukoll metodi potenzjali oħra ta’ immunomedjatkliewikorrimentprevenzjoni.

Zgoda-Pols et al. wera li l-konċentrazzjonijiet tas-serum KYN u KYNA kienu elevati b'mod sinifikanti f'mudell AKI tossiku ta' ġrieden b'kliewiħsaraikkawżat mill-agonist nikotiniku SCH 900424. Bl-istess mod, livelli elevati ta’ KYN fis-serum kienu rrappurtati f’AKI indotta mill-gliċerol fil-firien, li probabbilment wassal għal elevazzjoni ta’ KYNA, peress li l-attività ta’ proteini assoċjati ma’ reżistenza għal ħafna mediċini, magħrufa li huma mblukkati minn KYNA, ġiet inibita . F'AKI indotta minn gentamicin fil-firien, instab livell ogħla ta 'Trp fl-awrina, filwaqt li l-konċentrazzjoni KYNA fl-awrina naqset, li tista' tkun parzjalment relatata ma 'funzjoni tal-kliewi indebolita u rata ta' filtrazzjoni KYNA aktar baxxa. KYNA ġie identifikat ukoll bħala bijomarkatur ta 'AKI ikkawżat minn aċidu aristokoliku u klorur merkuriku. Minkejja dejta limitata, KYNA jista' jitqies bħala aġent nefroprotettiv. Fl-iskemija-riperfużjoni AKI fil-firien, KYNA, flimkien ma 'ketamine u sulfat tal-manjeżju, intwera li jnaqqas l-indeboliment tal-kliewi u l-istress ossidattiv. KYNA intwera wkoll li jipprevjeni l-AKI fil-firien esposti għal daqqa ta’ sħana.

Kuntrarjament għal studji fuq l-annimali, id-dejta dwar is-sinifikat tal-mogħdija KYN fl-AKI fil-bnedmin hija limitata minħabba konsiderazzjonijiet etiċi. Riżultati interessanti li jikkonċernaw il-mogħdija KYN b'kuntrast man-nefropatija ġew ippubblikati minn Reichetzeder et al.. Fi studju prospettiv ta 'koorti, 245 pazjent ġew segwiti għal 120 jum wara l-amministrazzjoni tal-midja tal-kuntrast waqt anġjografija koronarja. Għalkemm il-livelli ta’ KYN fis-serum ta’ qabel l-intervent ma kinux relatati ma’ riskju ogħla ta’ AKI, il-konċentrazzjoni ta’ KYN kienet assoċjata b’mod sinifikanti ma’funzjoni tal-kliewiindeboliment fl-osservazzjoni fit-tul. Min-naħa l-oħra, fost pazjenti morda b'mod kritiku b'AKI, Trp fl-awrina, KYN, AA, konċentrazzjoni ta' serotonin, u proporzjon KYN/Trp kienu aktar baxxi b'mod sinifikanti fi grupp bi rkupru tard/mingħajr rkupru.funzjoni tal-kliewi, għalkemm kien osservat livell għoli ta' KYNA fl-awrina. Barra minn hekk, KYNA kien assoċjat ma' stadju ogħla ta' AKI, tul ta' żmien itwal ta' AKI, il-ħtieġa għal terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi, u 30-mortalità ta' ġurnata. Bl-istess mod, Dąbrowski et al. osserva livelli għoljin ta' KYNA fil-plażma f'pazjenti b'xokk settiku b'AKI li huma assoċjati sewwa ma' riżultati u mbassra mortalità ogħla.

Glomerulonefrite

Glomerulonefrite hija waħda mill-aktar kawżi komuni ta 'CKD. L-attivazzjoni supplimentari u l-infjammazzjoni kronika li twassal għal fibrożi tat-tessuti huma mekkaniżmi kruċjali ta 'korriment glomerulari. F'ħafna każijiet, il-kawża tal-ħsara glomerulari ma tistax tiġi stabbilita, u l-proċess patoġeniku huwa irriversibbli, minkejja l-użu ta 'mediċini immunosoppressivi ta' spettru wiesa '. Miri glomerulari ġodda jistgħu jgħinu biex itejbu l-approċċi dijanjostiċi u terapewtiċi, flimkien ma 'kliewibijopsija u markaturi seroloġiċi disponibbli, bħal antikorpi tar-riċettur tal-fosfolipase A2 fin-nefropatija membranuża. Elevazzjoni tal-livelli tas-serum KYN f'pazjenti bi glomerulonefrite u normalikliewi funzjoniġie rrappurtat; konċentrazzjoni għolja ta' neopterin kienet osservata simultanjament, li tissuġġerixxi involviment tas-sistema immunoloġika fl-attivazzjoni tal-mogħdija KYN. F'ċelluli mezanġjali kkultivati, Yoshimura et al. wera li AA u 3-OHKYN jrażżnu l-proliferazzjoni iżda QA u KYN jippromwovu l-proliferazzjoni, għalkemm mhux f'konċentrazzjonijiet ogħla. F'mudell ta 'annimali ta' nefropatija ta 'immunoglobulina A (IgA), Yang et al. sabet li l-inibitur IDO 1-methyl-Trp mogħti intraperitonealment żied il-ħsara fil-kliewi u l-akkumulazzjoni ta 'IgA fil-glomeruli u l-espressjoni Th/Treg u r-rilaxx ta' ċitokini regolati 'l fuq. B'kuntrast, l-agonist IDO ISS-ODN naqas b'mod sinifikanti l-ħsara fit-tessut renali u l-akkumulazzjoni ta 'IgA, kif ukoll ċitokini medjati minn Th17-, bidliet f'mudell ta' nefropatija IgA. Fil-bnedmin b'nefropatija IgA ppruvata minn bijopsija, AA urinarja tikkorrelata b'mod sinifikanti mal-proteinurja, u tagħmilha bijomarkatur potenzjali mhux invażiv tas-severità tal-proteinurja.

L-involviment ta' KYN fil-glomerulonefrite mesangioproliferattiva ġie diskuss ukoll. F'mudell ta 'annimal ta' glomerulonefrite crescentic u nefrite tas-serum nefrotossiku, Hou et al. osserva żieda fl-attività IDO (mill-proporzjon KYN/Trp) fis-serum u fit-tessut renali u espressjoni tal-ġeni IDO regolata 'l fuq f'glomeruli u ċelluli epiteljali tubulari. Barra minn hekk, 1-methyl-Trp żied il-formazzjoni tan-nofs tan-nofs glomerulari, l-infiltrazzjoni tal-makrofagi, u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli intrarenali, li stimula b'mod sinifikanti

progressjoni tan-nefrite. Bl-istess mod, instabu livelli għoljin ta’ KYN fis-serum b’konċentrazzjonijiet ta’ Trp mnaqqsa f’pazjenti b’vaskulite assoċjata ma’ antikorpi ċitoplasmika antinewtrofili, waħda mill-kawżi ta’ glomerulonefrite li progressiva malajr b’formazzjoni ta’ qamar tan-nofs. F'mudell ta' glomerulonefrite awtoimmuni fil-firien Wistar–Kyoto, mudell ta' glomerulonefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari, 3-OHAA u 3-OH KYNA intwera li jnaqqas il-ħsara glomerulari u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji, inaqqas il-proteinurja uittejjebkliewifunzjoni. Dawn l-istudji jipprovdu evidenza sinifikanti tal-involviment tal-mogħdija KYN fil-patoġenesi tal-glomerulonefrite; madankollu, hija nieqsa ħafna dejta, speċjalment dwar nefropatija membranuża medjata mill-immunità jew glomerulosclerosis segmentali fokali, li huma disturbi b'manifestazzjonijiet kliniċi severi, sensittività varjabbli għal immunosoppressjoni u pronjosi inċerta.

Trapjant tal-kliewi

It-trapjant tal-kliewi jibqa' l-aħjar forma ta' terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi għal CKD. Żieda sostanzjali fil-kwalità tal-ħajja u s-sopravivenza warakliewitrapjantmeta mqabbel ma' pazjenti bl-emodijalisi ġie ppruvat ripetutament. Madankollu, ta’ min jinnota li riskju akbar ta’ infezzjonijiet opportunistiċi u kanċers minħabba terapija immunosoppressiva jista’ jillimita l-benefiċċji f’xi pazjenti. Problema kruċjali oħra hijakliewitrapjantrifjut minħabba immunosoppressjoni insuffiċjenti, infezzjonijiet opportunistiċi rikorrenti, u rikorrenza ta’ primarjakliewimard. Dan jenfasizza l-ħtieġa tat-tfittxija għal markaturi seroloġiċi ġodda, derivati ​​mill-awrina u istoloġiċi biex ibassru r-riżultati wara trapjant tal-kliewi. Minħabba li l-attività tal-mogħdija KYN hija regolata mis-sistema immunoloġika, hija mira interessanti li tissorvelja l-funzjoni tat-tilqim tal-kliewi. Pereżempju, Myśliwiec et al. osservaw konċentrazzjonijiet ogħla ta' livelli ta' metaboliti KYN fil-plażma f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi, għalkemm inqas minn f'pazjenti fuq l-emodijalisi. Minkejja korrelazzjoni negattiva bejn Trp u l-konċentrazzjoni tal-krejatinina, instabet korrelazzjoni pożittiva bejn Trp u GFR f’dawn il-pazjenti, li turi degradazzjoni ogħla ta’ Trp metakliewifunzjonitiddeterjora. Barra minn hekk, dan l-istudju wera li t-trapjant tal-kliewi naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta 'KYN meta mqabbel ma' pazjenti b'CKD. Sejbiet simili ġew irrappurtati minn Lahdou et al., li osservaw tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ KYN fil-plażma f’pazjenti warakliewitrapjant. Barra minn hekk, intwera li żieda fil-livelli KYN wara t-trapjant tbassar rifjut akut tat-tilqim renali iżda dik l-elevazzjoni qabelkliewil-impjantazzjoni m’għandha l-ebda rwolkliewi funzjonitbassir. Bl-istess mod, Holmes et al. irrapporta livelli għoljin b'mod sinifikanti ta' KYN fis-serum f'pazjenti b'rifjut akut tat-tilqim jew waqt infezzjoni virali jew batterika. Għalkemm il-konċentrazzjoni KYN tidher li mhix relatata mal-konċentrazzjoni tal-krejatinina u mhix affettwata mit-terapija tal-kortikosterojdi, f'analiżi retrospettiva, KYN ġie ppruvat li huwa markatur effettiv ta 'rifjut akut tal-kliewi flimkien mal-livelli tal-krejatinina fis-serum. Minħabba li l-attivazzjoni IDO minn IFN-tnaqqas Trp u irażżan l-immunità medjata taċ-ċelluli T, ir-rwol possibbli ta 'IDO fil-kontroll tat-tilqim tal-kliewi ġie analizzat minn Brandacher et al.. Proporzjon KYN/Trp elevat kien osservat f'kliewi trapjantpazjenti, għalkemm il-proporzjon KYN/Trp fis-serum u l-awrina żdied ħafna fir-rifjut tat-tilqim. Importanti, immunostaining IDO ogħla kienet skoperta f'riċħudakliewibijopsiji, speċjalment fiċ-ċelloli epiteljali tubulari. Ibbażat fuq segwitu ta' 2-sena, VavrincovaYaghi et al. osserva li kemm il-proporzjonijiet KYN/Trp tas-serum kif ukoll tal-awrina jistgħu jkunu utli għall-monitoraġġ tal-funzjoni tat-tilqim fit-tul. Filkliewibijopsiji mwettqa wara sentejn f'pazjenti b'rifjut ta 'allograft akut, borderline, jew kroniku preċedenti, IDO nstab prinċipalment f'ċelluli infjammatorji u glomeruli, li jikkorrelataw ma' sejbiet fis-serum u fl-awrina. Fi studju ieħor li sar minn de Vries et al., is-serum 3-OHKYN kien l-iktar tbassir b'saħħtu tal-falliment tat-tilqim u l-mortalità tal-pazjent, u Minović et al. irrapporta riskju akbar ta' mewt minħabba kanċer jew infezzjonijiet minbarra r-relazzjoni bejn 3-OHKYN u l-mortalità minn kull kawża li tirċievi t-trapjant tal-kliewi.

Il-korrelazzjoni bejn infezzjonijiet virali warakliewiit-trapjant u l-passaġġ KYN ġew analizzati fi studju minn Sadeghi et al.. Kuntrarjament għal polyomavirus BK, l-infezzjoni ta 'cytomegalovirus kienet assoċjata b'mod qawwi ma' konċentrazzjonijiet ogħla ta 'KYN u QA fil-plażma kif ukoll severità tal-marda. Biex tgħin tiddifferenzja bejn rifjut akut tat-tilqim u infezzjoni severa, Dharnidharka et al. wettaq studju fuq 29 tifel u tifla li rċevew akliewitrapjant f'sena 1 ta 'osservazzjoni; għalkemm il-proporzjon tas-serum KYN/Trp kien ogħla b'mod sinifikanti f'dawk li esperjenzaw rifjut akut tat-tilqim, il-livelli CD4-ATP tad-demm periferali kienu utli fid-dijanjosi differenzjali, minħabba li kienu aktar baxxi fil-grupp b'infezzjonijiet. Barra minn hekk, Kaden et al. wera livelli ogħla ta’ KYN fil-plażma fikliewiriċevituri tat-tilqim b'infezzjoni ta 'cytomegalovirus u r-relazzjoni tiegħu mas-severità tal-marda.

Kuntrarjament għal sejbiet preċedenti, hemm xi dejta li tikkontesta l-konnessjoni bejn il-mogħdija KYN u r-rifjut tat-tilqim. Fi studju retrospettiv li jinvolvi 307kliewiriċevituri tat-tilqim, l-ebda assoċjazzjoni bejn il-konċentrazzjoni KYN u l-mard tal-kliewi primarju, rifjut tat-tilqim, jew sopravivenza ma kienet osservata. Indipendentement, il-livelli ta 'KYN qabel it-trapjant kienu ogħla f'pazjenti pożittivi għall-antikorpi reattivi għall-pannelli u dawk li kienu qed jistennew aktar fuq lista ta' trapjant. Min-naħa l-oħra, konċentrazzjoni aktar baxxa ta 'KYN qabel it-trapjant kienet relatata ma' okkorrenza aktar mgħaġġla tal-funzjoni tat-trapjant. Għalkemm ir-riżultati ta 'dan l-istudju jindikaw ir-rabta bejn il-mogħdija KYN u l-istatus ta' immunizzazzjoni tal-pazjenti qabelkliewitrapjant, L-istudju sar bl-użu ta 'metodu fotometriku biex jikkwantifika l-livelli KYN u mhux kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja ta 'sensittività għolja jew kromatografija likwida-spettrometrija tal-massa, bħal fil-biċċa l-kbira tal-istudji, li tista' tkun limitazzjoni importanti ta 'dan ir-rapport.

Staqsi għal aktar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501