Jista' s-SARS-CoV-2 Jikkawża Infezzjoni Diretta tal-Kliewi U tal-Kliewi?

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Diviżjoni ta 'Nefroloġija, Pressjoni għolja u Trapjant tal-Kliewi, Università ta' California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; bDipartiment tal-Patoloġija u Mediċina tal-Laboratorju, David Geffen School of Medicine fl-Università ta’ California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Kliem ewlieni:COVID-19, SARS-CoV-2, Patoloġija tal-kliewi, Immunoistokimika, Aċidu ribonuklejku

Astratt

Kuntest: Huwa diffiċli li jiġi ddeterminat jekk SARS-CoV-2 jikkawżax infezzjoni diretta tal-kliewi minħabba limitazzjonijiet fl-għodod tal-immaġini u molekulari.

Suġġett tar-Reviżjoni: Numru dejjem jikber ta’ rapporti konfliġġenti ta’ bijopsija u awtopsja tal-kliewi jenfasizzaw din il-kwistjoni kontroversjali.

It-Tieni Opinjoni: Ibbażat fuq l-evidenza kollettiva, terapiji li jtejbu l-istabbiltà emodinamika u l-ossiġenazzjoni, jew inaqqsu l-attivazzjoni tal-kompliment, x'aktarx li jtejbu l-akutkorriment fil-kliewi fil-COVID-19. F'dan iż-żmien, jekk l-inibizzjoni ta 'infezzjoni virali u r-replikazzjoni jimmodula direttamentkliewi ħsarahuwa inkonklussiv.

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Introduzzjoni

It-tifqigħa tal-virus tas-sindromu respiratorju akut sever tal-koronavirus 2 (SARS-CoV-2) fiċ-Ċina fl-aħħar tal-2019 wasslet għall-pandemija tal-COVID-19, li ħasdet aktar minn miljun ħajja mill-1 ta’ Ottubru, 2020 SARS-CoV-2 juri organotropiżmu wiesa', jiġifieri, ċelloli f'ħafna sistemi ta' organi jistgħu jiġu infettati direttament u jistgħu jaġixxu bħala ġibjun għall-virus. L-enżima 2 li tikkonverti l-anġjotensin (ACE2) hija r-riċettur funzjonali tas-SARS-CoV-2 u hija espressa fil-biċċa l-kbira tal-organi, bl-ogħla espressjoni fil-kliewi (ċelluli tubulari prossimali u podoċiti) u ileum [1]. Minħabba dak li hu magħruf dwar id-distribuzzjoni tat-tessuti ACE2, l-assoċjazzjoni bejn akutakliewi korrimentu żieda fir-riskju tal-mortalità fil-COVID-19, u l-ħtieġa urġenti li jiġu identifikati miri terapewtiċi, mhix sorpriża li s-SARS-CoV- 2-assoċjakorriment fil-kliewihija qasam ta’ riċerka attiva.

Diversi mogħdijiet indiretti ta' SARS-CoV-2 akutikliewikorrimentġew spjegati. Il-patoloġija tal-kliewi turi grad differenti ta 'korriment tubulari akut li jinkludi nekrożi meta severa, minħabba taħlita ta' maltempata taċ-ċitokini kkaġunata mill-virus, ipoxemia u polifarmaċija. Il-kumpliment u l-kaskati tal-koagulazzjoni jiġu attivati ​​u jistgħu jattivaw lil xulxin [2]; madankollu, il-mikroanġjopatija trombotika tal-kliewi hija preżenti biss f'sottosett ta' każijiet [3–6]. Ġew irrappurtati ftit każijiet ta’ mard glomerulari, bl-aktar komuni tkun glomerulopatija li tikkollassa [6–10] li tista’ tkun assoċjata ma’ varjanti ta’ ġene APOL1 ta’ riskju għoli [7–9]. Mard ta' tibdil minimu, glomerulopatija membranuża, mard kontra l-GBM, glomerulonefrite assoċjata ma' infezzjoni, u vaskulite assoċjata ma' ANCA ġew ukoll irrappurtati flimkien ma' infezzjoni SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Tabella 1. Sommarju ta' studji mit-30 ta' Novembru 2020, li investigaw infezzjoni diretta tal-kliewi minn SARS-CoV-2

Kemm jekk virali direttinfezzjoni tal-kliewiisseħħ bis-SARS-CoV-2 huwa suġġett kontroversjali. Il-metodi ta’ skoperta jinkludu l-istoloġija, jiġifieri, l-immunoistokimika (IHC) u l-mikroskopija elettronika ta’ trażmissjoni (TEM), u analiżi tal-aċidu ribonuklejku (RNA), jiġifieri, ibridizzazzjoni in situ (RNA-ISH) u reazzjoni kwantitattiva f’ħin reali reverse transcriptase-polymerase katina (RT-PCR). Dawn il-metodi għandhom limitazzjonijiet inerenti.

IHC huwa validu biss jekk is-sonda tal-antikorpi hija speċifika; sfortunatament, l-antikorpi disponibbli kummerċjalment li jimmiraw l-antiġeni tal-proteina nukleokapsid (NP) u spike (S) tas-SARS-CoV-2 ma ġewx validati tajjeb. B'mod partikolari, hemm tħassib dwar l-antikorp anti-SARS-NP mill-klonu ID: 019 (Sino Biological, Beijing, iċ-Ċina) li ġie ttestjat taħt bosta kundizzjonijiet u wera tbajja pożittiva mhux speċifika fil-parenkim tal-kliewia [8]. Barra minn hekk, it-tubuli prossimali huma suxxettibbli għal tbajja mhux speċifika ta 'ħafna antikorpi minħabba l-kapaċità ta' assorbiment intensa tagħhom.

It-TEM huwa ta’ sfida peress li bosta ultrastrutturi (imsejħa partiċelli simili virali) jistgħu jimitaw viruses [14]. Pereżempju, korpi multivesicular fiċ-ċitoplasma ta 'podocyte u vesicles endocytosed miksija b'clathrin f'ċelloli epiteljali tubulari jista' jkollhom id-dehra ta 'korona virali [8, 15]. Diversi investigazzjonijiet ta' bijopsiji ta' qabel l-era COVID urew strutturi morfoloġikament identiċi għal dawk irrappurtati bħala "partiċelli virali tas-SARS-CoV-2" [16, 17]. Sal-lum, ma ġew irrappurtati l-ebda studji li jużaw mikroskopija immunoelettroniċi għal antiġeni virali speċifiċi.

L-analiżi tal-RNA huma meqjusa bħala l-aktar sensittivi u speċifiċi, iżda jistgħu jkunu limitati jekk il-virus ikun preżenti taħt il-livell ta' skoperta. RT-PCR jeħtieġ omoġenizzazzjoni ta' kampjun tat-tessut u jista' jirrapporta pożittiv falz jekk id-demm ma jinħaselx bir-reqqa mill-kampjun, b'tali mod li t-test ikun fil-fatt jikxef virus li jiċċirkola extraċellulari. Barra minn hekk, jekk il-kampjuni tat-tessut jinkisbu fil-ħin tal-awtopsja, il-firxa tal-awtoliżi postmortem u d-deġenerazzjoni taċ-ċelluli jistgħu jikkomplikaw l-interpretazzjoni tal-analiżi tal-iskoperta virali.

Cistanche jista 'tonify kliewi

Studji kunfliġġenti ppubblikati bejn April u Novembru 2020 qajmu dibattitu kontinwu dwar jekk is-SARS-CoV-2 jikkawżax infezzjoni diretta tal-kliewi (Tabella 1). Diversi studji postmortem rrappurtaw skoperta ta' SARS-CoV-2 permezz ta' mikroskopija elettronika, IHC, u/jew analiżi RNA [18–23] (inkluż preprint wieħed medRxiv minn Diao et al.). Ta 'min jinnota, 2 minn dawn l-istudji utilizzaw l-antikorp anti-SARS-NP li qajjem tħassib għal sinjal mhux speċifiku kif diskuss hawn fuq [8]. Puelles et al. [22] ipprovdew evidenza konvinċenti ta 'tbajja' punteġġjata ta' RNA virali fil-glomeruli u t-tubuli permezz ta 'ibridizzazzjoni in situ, u l-istudju tagħhom inkluda kontrolli negattivi multipli ta' SARS-CoV-2. L-istudju minn Braun et al. [20] wera infezzjoni b'suċċess ta 'ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi tal-primati kkultivati, bl-użu ta' kampjuni tal-kliewi omoġenizzati miksuba fil-ħin tal-awtopsja minn pazjenti SARS-CoV-2; madankollu, il-possibbiltà ta' virus preżenti fid-demm residwu fit-tessut tal-kliewi tista' wkoll tispjega din l-osservazzjoni.

Ta' min jinnota, ġiet irrappurtata diffikultà biex tinterpreta RNA-ISH fit-tessut tal-awtopsja [5] fejn hemm pożittività tubulari rari kemm f'pazjenti pożittivi u negattivi tas-SARS-CoV-2-. Għalhekk, fit-tessut tal-awtopsja, RNA-ISH jista 'juri pożittivi foloz, u l-limitu kif ukoll il-karatteristiċi għal tbajja pożittiva vera għad iridu jiġu stabbiliti.

B'kuntrast, dejta tal-bijopsija minn pazjenti ħajjin u studji oħra tal-awtopsja ma sabux SARS-CoV-2 fil-kliewi permezz ta' IHC, RT-PCR, u RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Huwa possibbli li n-nuqqas ta' skoperta tal-virus jista' jirrifletti t-tneħħija virali mill-kliewi peress li spiss ikun hemm dewmien bejn l-infezzjoni inizjali tas-SARS-CoV-2 u jew bijopsija renali jew awtopsja. Madankollu, ir-rapporti negattivi huma aktar konsistenti mal-fatt li SARS-CoV-2 rarament jinstab fl-awrina, u l-livelli fl-awrina ma jikkorrelatawx mal-grad ta'kliewikorriment[26, 27]. Barra minn hekk, il-livelli tad-demm huma wkoll ġeneralment baxxi jew ma jinstabux [27]. Din id-dejta tappoġġja l-idea li l-maġġoranza tal-kumplikazzjonijiet tal-kliewi SARSCoV-2 x'aktarx jirriżultaw minn mekkaniżmi indiretti, anki jekk minoranza ta' każijiet jistgħu tabilħaqq juru infezzjoni virali diretta fil-kliewi.

Minħabba din il-kontroversja, studji futuri għandhom jutilizzaw kontrolli rigorużi li jinkludu kemm tessut pożittiv u negattiv tas-SARS-CoV-2-. Strateġiji ta' skoperta b'ħafna mudelli inklużi IHC, RNA-ISH, u mikroskopju immunoelettroniku huma ġġustifikati. Aħna nemmnu mingħajr skoperta immunoelettron, evalwazzjoni morfoloġika mill-mikroskopija elettronika waħedha mhix biżżejjed biex tikkonferma l-preżenza ta 'partiċelli virali. Fortunatament, qed jitfaċċaw studji ta' validazzjoni ppubblikati ta' antikorpi SARS-CoV-2 u RNA-ISH [28] li se jgħinu jiggwidaw l-użu ta' antikorpi xierqa disponibbli kummerċjalment u sondi RNA-ISH.

Il-prova tar-replikazzjoni virali fiċ-ċelloli tal-kliewi umani għad trid tiġi kkonfermata [29, 30]. Ibbażat fuq l-evidenza kollettiva, terapiji li jtejbu l-istabbiltà emodinamika u l-ossiġenazzjoni, jew inaqqsu l-attivazzjoni tal-kompliment, x'aktarx li jtejbu l-ħsara akuta fil-kliewi fil-COVID-19. F'dan iż-żmien, jekk l-inibizzjoni ta 'infezzjoni virali u r-replikazzjoni jimmodula direttamentkliewiħsarahuwa inkonklussiv.

Dikjarazzjoni ta' Kunflitt ta' Interess

WL Lau irċieva onorarja u/jew appoġġ minn Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi, u ZS Pharma. JE Zuckerman huwa konsulent imħallas għal Leica Biosystems. A. Gupta ressqet 3 applikazzjonijiet għal privattivi proviżorji għall-użu ta' antagonisti ta' PGD2 u thromboxane A2, inkluż ramatroban, bħala trattament għal COVID-19 (Applikazzjoni Nri 63/003,286 ippreżentata fil-31 ta' Marzu, 2020; 63/005,205 ippreżentata fil- 3 ta’ April, 2020; u 63/027,751 ippreżentata fit-2 ta’ Mejju, 2020). K. Kalantar-Zadeh irċieva onorarja u/jew appoġġ minn Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate, u ZS Pharma.

Sorsi ta' Finanzjament

L-awturi jirrikonoxxu finanzjament minn NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) u NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur

WLL u JEZ abbozzaw il-manuskritt. WLL, JEZ, AG, u KKZ għamlu reviżjonijiet u approvaw il-verżjoni finali tal-manuskritt.

Cistanche jista 'jipproteġi infezzjoni tal-kliewi

Referenzi

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Il-kliewi hija mira tas-SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Ġunju 1; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Korriment akut tal-kliewi f'COVID-19: evidenza emerġenti ta' patofiżjoloġija distinta. J Am Soc Nephrol. 2020 Lulju;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Korrelazzjoni klinikopatoloġika multiċentrika ta' bijopsiji tal-kliewi mwettqa f'pazjenti COVID-19 li jippreżentaw ħsara akuta fil-kliewi jew proteinurja. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Mikroanġjopatija trombotika f'pazjent bil-COVID-19. Kidney Int. 2020 Awissu;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Sejbiet ta' patoloġija tal-kliewi postmortem f'pazjenti b'COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: korriment fil-kliewi assoċjat: serje ta' każijiet ta' sejbiet ta' bijopsija tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Sejbiet ta' bijopsija tal-kliewi f'pazjenti b'COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Glomerulopatija li qed tiġġarraf f'pazjent bil-COVID-19. Kidney Int Rep. Ġunju 2020;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Sejbiet ta' bijopsija tal-kliewi f'pazjenti b'COVID-19, korriment fil-kliewi, u proteinurja. Am J Kidney Dis. 2020 18 ta’ Novembru.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Korriment akut fil-kliewi minħabba glomerulopatija li qed tiġġarraf wara infezzjoni COVID-19. Kidney Int Rep 2020 Apr 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Korrelazzjoni klinikopatoloġika multiċentrika ta' bijopsiji tal-kliewi mwettqa f'pazjenti COVID-19 li jippreżentaw ħsara akuta fil-kliewi jew proteinurja. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Mard tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari matul il-pandemija tal-COVID-19. Kidney Int. 2020 Settembru; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. Vaskulite assoċjata ma' De Novo ANCA ma' glomerulonefrite fil-COVID-19. Kidney Int Rep 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Korpi multivesicular li jimitaw SARS-CoV-2 f'pazjenti mingħajr COVID-19. Kidney Int. Lulju 2020;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Sejbiet istopatoloġiċi u ultrastrutturali f'materjal ta' bijopsija tal-kliewi postmortem fi 12-il pazjent b'AKI u COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.