Interazzjonijiet Fost RNAs twal mhux kodifikanti u mikroRNAs jinfluwenzaw il-fenotip tal-mard fid-dijabete u l-mard tal-kliewi tad-dijabete

edmund.chen@wecistanche.com

Astratt:Is-sekwenzjar tal-RNA fuq skala kbira u d-dejta tal-profil tal-ġenoma kollu żvelaw l-identifikazzjoni ta 'grupp eteroġenju ta' RNAs noncoding, magħrufa bħala RNAs long noncoding (lncRNAs). Dawn il-lincRNAs għandhom rwoli ċentrali fis-saħħa u l-proċessi tal-mard fid-dijabete u l-kanċer. L-assoċjazzjoni kritika bejn espressjoni aberranti ta 'lncRNAs fid-dijabete u dijabetikamard tal-kliewiġie rrappurtat. LncRNAs jirregolaw miri differenti u jistgħu jaħdmu bħala sponoż għal microRNAs regolatorji, li jinfluwenzaw il-fenotip tal-mard fil-kliewi.Importanti, lncRNAs u microRNAs jistgħu jirregolaw mekkaniżmi bidirezzjonali jew crosstalk, li jeħtieġ li jiġu investigati aktar. Dawn l-istudji joffru l-possibbiltà ġdida li lncRNAs jistgħu jintużaw bħala miri terapewtiċi potenzjali għad-dijabete u d-dijabete.mard tal-kliewi. Hawnhekk, niddiskutu l-funzjonijiet u l-mekkaniżmi ta 'azzjonijiet ta' lncRNAs, u l-interazzjonijiet ta 'crosstalk tagħhom ma' microRNAs, li jipprovdu għarfien u wegħda bħala miri terapewtiċi, u jenfasizzaw ir-rwol tagħhom fil-patoġenesi tad-dijabete u d-dijabete.mard tal-kliewi.

Kliem ewlieni:RNAs twal mhux kodifikanti; mikroRNAs fil-kliewi; fibrożi tal-kliewi; EMT; EndMT; dijabete mellitus; mard tal-kliewi dijabetiku; renali

CISTANCHE SE TTEJJEB IL-MARD TAL-KLIEWA/KLIEWA

Long Non-Coding RNA (lncRNA)RNAs twal mhux kodifikanti (LncRNAs) jammontaw għall-klassi ewlenija tal-RNAs mhux kodifikanti fil-ġenoma u huma traskrizzjonijiet lineari itwal minn 200 sekwenza tan-nukleotidi li jaqsmu karatteristiċi simili.bl-mRNAs [1]. Il-biċċa l-kbira tal-LncRNAs huma traskritti mill-RNA polymerase II u għandhom limitu fuq il-50 truf u t-twaqqigħ u d-denb polyadenylated fit-30 truf. LncRNAs għandhom reġjuni promoturi definiti [1]. Madankollu, meta mqabbla ma 'mRNA, lncRNAs m'għandhomx frejms ta' qari miftuħa (ORFs) u għandhom exons inqas (lncRNAs fihom madwar 2.8 exons filwaqt li l-mRNA fih 11 exons). LncRNAs jistgħu jiġu traskritti bħala traskrizzjoni antisens naturali (NAT) sħiħa jew parzjali għal ġeni ta 'kodifikazzjoni, jew jinsabu bejn il-ġeni jew fi ħdan introni [1]. Xi lncRNAs joriġinaw minn pseudogenes [2]. LncRNAs jistgħu jinqasmu f'diversi sottotipi skont il-pożizzjoni tagħhom (bħal antisens, interġeniċi, li jikkoinċidu, introniċi, bidirezzjonali u minquxa) u d-direzzjoni tat-traskrizzjoni fir-rigward ta 'ġeni oħra [3,4].

Proċedura ta' Sinteżi u PostStudji tal-profil tal-espressjoni tal-ġeni u l-ibridizzazzjoni in situ wrew li l-espressjoni tal-lncRNAs tista 'tkun speċifika għat-tessuti u ċ-ċelluli, u tista' tvarja spazjalment, temporalment jew b'reazzjoni għal stimuli [5]. Ħafna lncRNAs jinsabu esklussivament fin-nukleu, madankollu, xi wħud huma ċitoplasmiċi jew jinsabu kemm fin-nukleu kif ukoll fiċ-ċitoplasma. LncRNAs huma regolaturi kritiċi tal-espressjoni tal-ġeni u għandhom funzjonijiet f'firxa wiesgħa ta 'proċessi ċellulari u ta' żvilupp [5]. LncRNAs jiffunzjonaw kemm permezz tal-inibizzjoni kif ukoll tal-attivazzjoni tal-ġeni [6]. LncRNAs huma kklassifikati f'erba 'gruppi bbażati fuq il-post tagħhom fil-ġenoma: (1) l-lncRNAs interġeniċi, (2) l-lncRNAs sens jew antisens, (3) l-lncRNAs intrronic u (4) it-traskrizzjonijiet ipproċessati; dawn l-lncRNAs jirrisjedu f'ġene-loci li m'għandux ORF [6,7]. Ibbażat fuq il-funzjonijiet tagħhom, lncRNAs ġew ikkaratterizzati bħala sinjal, decoy, scaffold, gwida, RNAs enhancer u peptidi qosra [8,9]. Sinjal lncRNA jaġixxi bħala sinjal molekulari li jirregola l-proċessi ta 'traskrizzjoni [10]. Decoy lncRNAs jaġixxu billi jnaqqsu d-disponibbiltà ta 'molekuli ewlenin li huma involuti fir-regolamentazzjoni tal-ġeni. Dawn l-lncRNAs ibiddlu l-livell ta 'traskrizzjoni billi jissekwestraw fatturi regolatorji, u microRNAs, u għalhekk jimminimizzaw il-livell ta' espressjoni tagħhom [11]. Il-klassi scaffold ta 'lncRNAs tipprovdi appoġġ strutturali għal proteini kumplessi [12] u l-attivazzjoni jew ripressjoni tat-traskrizzjoni hija kkonferita skont it-tipi ta' proteini regolatorji u RNAs li jeżistu [13]. LncRNAs gwida jinteraġixxu mal-kumpless ribonucleoproteins u jinfluwenzaw il-livell traskrizzjoni tal-ġene [14].

LNCs fil-Mard Dijabetiku tal-KliewiL-evidenza disponibbli indikat ir-rwoli importanti tal-lncRNAs fil-patofiżjoloġija tad-dijabetemard tal-kliewi(DKD), u l-crosstalk bejn lncRNAs u DKD ġew irrappurtati fis-snin riċenti [15-19]. Livelli ta 'espressjoni mibdula ta' lncRNAs għandhom rwoli ewlenin fl-iżvilupp ta 'proteinurja u nefropatija dijabetika assoċjata (DN) [15,20]. LncRNAs huma involuti fil-progressjoni tamard tal-kliewipermezz tar-regolamentazzjoni ta 'ħafna fatturi importanti, bħal proċessi patoloġiċi f'ċelluli mesanġjali, podoċiti, speċi ossidattivi reattivi, transizzjoni epiteljali għal mesenkimali (EMT), transizzjonijiet endoteljali għal mesenkimali (EndMT) u azzjonijiet fuq mikroRNAs [21-23] .

Diversi lncRNAs jipparteċipaw fir-regolament ta 'mard tal-kliewi(Tabella 1). Pereżempju, it-traslokazzjoni tal-varjant tal-plasmacytoma (PVT1) tipparteċipa fl-iżvilupp ta 'DN billi tirregola l-akkumulazzjoni tal-ECM. PVTI huwa l-ewwel RNA li ma jikkodifikax irrappurtat li huwa assoċjat miegħumard tal-kliewi, li huwa espress ħafna fil-bniedemrenaliċelluli mesanġjali taħt kundizzjonijiet ta 'glukożju għoli u jippromwovi b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' proteina fibronectin, kollaġen tat-tip IV, TGF- 1 u inibitur attivatur tal-plażminoġen tat-tip I [20,24,25]. Traskrizzjoni 1 tal-adenokarċinoma tal-pulmun assoċjata mal-metastasi (MALAT1) hija regolata b'mod aberranti f'DN bikri [26-28]. MALAT1 jibda l-infjammazzjoni u l-istress ossidattiv; dawn il-mogħdijiet patoġeniċi jirregolaw l-induzzjoni stimulata mill-glukożju taċ-ċitokini proinfjammatorji IL-6 u TNF- billi jattivaw l-antiġen amilojde tas-serum 3. Dawn il-bidliet ibiddlu l-istabbiltà taċ-ċelluli endoteljali f'DN [20,29]. Gm4419 jinsab fil-kromożoma 12 u huwa regolatur tal-fattur nukleari-kappa li jsaħħaħ il-katina ħafifa taċ-ċelluli B attivati ​​(NF-κB), li huwa fattur infjammatorju kruċjali għal DN [20,30]. Gm4419 jinteraġixxi ma 'p50 u jinduċi l-passaġġ ta' trasduzzjoni tas-sinjal inflammasome NF-κB / NLRP3 f'ċelluli mesanġjali, li hija assoċjata ma 'infjammazzjoni, fibrożi u proliferazzjoni f'kundizzjonijiet ta' glukożju għoli [30]. NR_033515 huwa regolat b'mod sinifikanti 'l fuq fis-serum ta' pazjenti DN [31]. L-espressjoni żejda ta' NR_033515 tippromwovi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli mezanġjali u tinibixxi l-apoptożi [31]. NR_033515 intwera li jirregola l-livelli ta' espressjoni tal-ġeni ta' ġeni relatati mal-proliferazzjoni, ġeni assoċjati mal-fibrożi u markaturi EMT billi jimmira miR-743b-5p [31].Kilwa-tħassir speċifiku ta' Erbb4-IR intwera li jagħti effetti protettivi kontra kumplikazzjonijiet tad-DN [32]. Erbb4-IR jinibixxi l-livell ta' espressjoni ta' miR reno-protettiv-29b. Għalhekk, il-livell ta' fibrożi kien imsaħħaħ minn Erbb4-IR i dijabetikukliewi[32]. Antisens mitokondrijali noncoding RNA-2 (ASncmtRNA-2) huwa lncRNA mitokondrijali [33]. ASncmtRNA-2 huwa regolat 'il fuq fit-tixjiħ u s-senescence fiċ-ċelloli endoteljali [33]. ASncmtRNA-2 jinduċi stress ossidattiv u jikkawża korriment tubulari permezz ta' (i) perossidazzjoni aċċellerata tal-lipidi u crosslinking tal-proteini, (ii) ħsara lid-DNA, u (iii) promozzjoni ta' mogħdijiet infjammatorji, bħal NF-κB u fattur tat-tkabbir ta' trasformazzjoni{{ 8}} (TGF 1) [33]. Lnc-MGC huwa rregolat minn fattur ta' traskrizzjoni ER relatat mal-istress, CHOP (proteina omologa C/EBP), u minn mekkaniżmi dipendenti u indipendenti TGF 1-[34]. L-istress ER jiżdied f'pazjenti b'DN progressiv [34]. Traskrizzjoni abbundanti arrikkita nukleari-1 (NEAT1) hija espressa ħafna f'kundizzjonijiet ta 'glukożju għoli u jinteraġixxi ma' mogħdijiet AKT/mTOR [35,36]. L-inibizzjoni ta' NEAT1 twassal għal soppressjoni fil-livelli ta' TGF 1, FN u COL4A1 f'DN [36]. NEAT1 jippromwovi ipertrofija għolja taċ-ċelluli mesanġjali stimulata bil-glukożju billi timmira l-assi miR- 222-3p/CDKN1B [37]. Bl-istess mod, lncRNA ERBB4-IR huwa involut fl-iżvilupp tal-fibrożi renali fid-dijabete u s-sajlenser tiegħu fil-ġrieden dijabetiċi jipproteġi kontra l-albuminurja u l-proċessi fibroġeniċi [32,38].

CISTANCHE SE TTEJB ID-DJALIŻI TAL-KLIEWA/RENALI

Bil-maqlub, l-espressjoni ta' CYP4B1-PS1-001, li tirregola 'l fuq il-livell tal-proteina nukleolina, hija mrażżna f'kundizzjonijiet ta' glukożju għoli [39,40]. L-espressjoni żejda ta' CYP4B1-PS1-001 irażżan il-livelli ta' FN, COL4A1 u markaturi ta' proliferazzjoni fil-ġrieden dijabetiċi [40]. Eżempju ieħor ta 'lncRNA reno-protettiv huwa l-lncRNA ENSMUST00000147869, li jimmira l-produzzjoni tal-ECM fil-kliewital-ġrieden dijabetiċi [41]. ENSMUST00000147869 taffettwa s-sinteżi tal-ECM u tnaqqas b'mod drammatiku l-livelli ta 'fibronektin u kollaġen IV fiċ-ċelloli mesanġjali taħt kundizzjonijiet ta' glukożju għoli [41], għalkemm ir-rwol eżatt ta 'dan l-lncRNA mhuwiex magħruf. TUG1 jiffunzjona bħala repressur ta' miR-377. miR-377 jimmira direttament lejn it-30UTR tal-PGC-1 u l-markaturi tal-fibrożi. Għalhekk, TUG1 jirregola 'l fuq il-livell ta' PGC-1 u ttaffi l-produzzjoni tal-ECM u jnaqqas il-livelli ta 'espressjoni ta' ċitokini proinfjammatorji f'ċelluli mezanġjali stimulati b'glukożju għoli [42]. Traskrizzjoni assoċjata ma' infart mijokardijaku (MIAT), magħrufa wkoll bħala RNA noncoding tar-retina 2 (RNCR2), ġiet magħrufa li assoċjata ma' infart mijokardijaku [35]. MIAT jirregola l-vijabbiltà taċ-ċelluli permezz tal-espressjoni tal-fattur eritrojdi tal-fattur nukleari 2-relatat 2 (NRF2) fil-renalitubuli [20]. NRF2 patoloġikament u funzjonalment jipproteġi l-kliewikontra l-ħsara dijabetika [43]. Interessanti, l-espressjoni ta 'Nrf2 tista' tissaħħaħ permezz ta 'espressjoni żejda ta' MIAT f'trattament tal-glukożju.renal linji taċ-ċelluli epiteljali tubulari [44]. Il-kandidat 2 tas-suxxettibilità tal-kanċer (CASC2) għandu funzjonijiet kritiċi fit-tumuriġenesi [45]. Espressjoni downregolata ta' CASC2 ġiet osservata fis-serum ukliewitessuti fid-dijabetiċikliewiu tbassir ta' kumplikazzjonijiet dijabetiċi [46]. Livelli baxxi ta' CASC2 fil-plażma huma assoċjati ma' riskju ogħla ta'insuffiċjenza renalif'pazjenti DN [47,48]. LncRNA ieħor, 1700020I14Rik, li jinsab fil-kromożoma 2 (Chr2: 119594296–119600744), jiffunzjona bħala RNA endoġenu u jirregola l-livelli ta 'espressjoni ta' microRNAs fid-dijabete [20,49]. L-espressjoni żejda ta' 1700020I14Rik irażżan il-livell ta' espressjoni ta' miR-34a-5p permezz tal-mogħdija tas-sinjal Sirt1/HIF-1 u taċċellera l-fibrożi fiċ-ċelloli mezanġjali [49]. CYP4B1-PS1-001 huwa rregolat 'l isfel fil-bidu tad-DN [40]. L-espressjoni żejda tagħha tinibixxi l-fibrożi taċ-ċelluli mesanġjali billi jinteraġixxi man-nukleolin [40]. Gm15645 huwa regolat 'l isfel f'DN u podoċiti kkultivati ​​stimulati bi glukożju għoli [50]. Il-mekkaniżmu ta 'Gm15645 huwa kuntrarju għal dak ta' Gm5524, li jaffettwa l-mewt taċ-ċelluli tal-podocyte u r-regolamentazzjoni tal-awtofaġija fid-DN [50]. LINC01619 jirregola miR-27a/FoxO1 (proteina tal-kaxxa tal-forkhead O1) u korriment taċ-ċelluli podoċiti assoċjati mal-istress ER fid-dijabete [51]. Livelli ta 'espressjoni downregolati ta' LINC01619 huma assoċjati ma 'proteinurja u jonqos fifunzjoni tal-kliewif'pazjenti DN; għalhekk, il-mira LINC01619 hija waħda mill-għażliet terapewtiċi potenzjali għat-trattament tad-DN [51]. Figura 1 turi l-involviment tal-lncRNA fl-influwenzar ta 'EMT, EndMT u korriment glomerulari fin-nefropatija dijabetika.

LncRNAs Involviment fir-Regolament tal-EMTL-EMT tinvolvi serje ta 'proċessi li bihom iċ-ċelluli epiteljali jitilfu l-karatteristiċi epiteljali tagħhom u jiksbu proprjetajiet ta' ċelloli mesenkimali [52-57]. Figura 1 turi l-involviment ta 'lncRNAs fir-regolamentazzjoni ta' EMT, EndMT u ċelluli mesenkimali. Iċ-ċelloli epiteljali huma normalment assoċjati sewwa maċ-ċelloli tal-ġirien tagħhom. B'kuntrast, iċ-ċelloli mesenkimali ma jiffurmawx kumplessi ta 'adeżjoni interċellulari [58]. Iċ-ċelloli mesenkimali huma tawwalija fil-forma u juru polarità minn tarf sa tarf u adeżjonijiet fokali, li jippermettu żieda fil-kapaċità migratorja [58]. Il-funzjoni ewlenija tal-fibroblasti, li huma ċelluli mesenkimali prototipi li jinstabu f'diversi tessuti, hija li tinżamm l-integrità strutturali billi tnixxi matriċi extraċellulari (ECM). Proteina speċifika għall-fibroblast 1 (FSP-1), actin tal-muskolu lixx alfa (SMA), vimentin, fibronectin u collagen I huma l-markaturi li jikkaratterizzaw il-prodotti mesenkimali fid-dijabetiċikliewi[58–60]. L-infjammazzjoni tirriżulta fir-reklutaġġ ta 'tipi multipli ta' ċelloli li huma involuti fl-induzzjoni ta 'proċessi EMT. Livelli elevati ta' TGF 1, fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGF), fattur tat-tkabbir epidermali (EGF) u fattur tat-tkabbir tal-fibroblast-2 (FGF-2) jikkontribwixxu għall-proċessi EMT [59–61]. MALAT1, NR_033515, Erbb4-IR, GAS5 u CJ241444 huma involuti f'korriment tubulari u jikkontribwixxu għall-proċessi EMT filwaqt li MIAT u LncRIAN wrew attività protettiva tubulari u setgħu rregolaw proċessi EMT fid-dijabetiċi.kliewi(Figura 1).

LncRNAs Involviment fir-Regolament ta 'EndMTIċ-ċelloli endoteljali jiffurmaw fibroblasti billi jgħaddu minn transizzjoni, imsejħa EndMT [57, 58,62-65]. EndMT huwa kkaratterizzat mit-telf ta 'fenotipi taċ-ċelluli endoteljali u l-qligħ ta' proteini mesenkimali [58,62,64-67]. u tipparteċipa fi proċessi fibroġeniċi fikliewiu, fid-dijabetiċikliewi,jista 'jbiddel il-fiżjoloġija u l-funzjoni ta' ċelloli ġirien oħra [58,62,65,68]. Stimuli patoloġiċi bħal infjammazzjoni, dijabete u tixjiħ jinfluwenzaw l-avvenimenti EndMT fil-kliewi[69]. SIRT3 endoteljali, ir-riċettur nukleari tal-glukokortikojdi (GR) u l-wiċċ taċ-ċellula FGFR1 huma regolaturi kritiċi tas-sinjalar TGF u EndMT fid-dijabetiċi.kliewi[70–73]. Il-kliewis ta' ġrieden dijabetiċi wrew kemm sklerożi glomerulari progressiva kif ukoll fibrożi tubulointerstizjali, li kienet assoċjata ma' madwar 40 fil-mija taċ-ċelluli pożittivi FSP-1-kollha u 50 fil-mija taċ-ċelloli stromali pożittivi għall-SMA kienu CD31-pożittivi [74] . Bl-istess mod, fil-kliewital-ġrieden knockout COL4A3, 45 fil-mija tal-fibroblasti kollha pożittivi għall-SMA u 60 fil-mija tal-fibroblasti pożittivi FSP-1-pożittivi kollha kienu CD31-pożittivi, li jissuġġerixxu li dawn il-fibroblasti huma ta’ oriġini endoteljali u li EndMT jista’ jikkontribwixxi b’mod kritiku għal l-iżvilupp u l-progressjoni tal-fibrożi renali [74]. Matul il-proċess ta 'EndMT, bidliet bijokimiċi jwasslu għal espressjoni mnaqqsa ta' markaturi endoteljali u l-qligħ ta 'markaturi mesenkimali bħal FSP-1, SMA, muskolu lixx 22-alfa (SM22), N-cadherin, fibronectin , vimentin, kollaġen tat-tipi I u III, nestin, cluster ta' differenzjazzjoni, 73 (CD73), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) u matrix metaloproteinase-9 (MMP- 9 ) [58,75,76]. MALAT1, Erbb4-IR u ASncmtRNA2 jikkawżaw ħsara taċ-ċelluli endoteljali u jistgħu jinvolvu fibrożi renali assoċjata ma' EndMT (Figura 1). LncRNA H19 huwa assoċjat ma 'kliewifibrożi billi jattiva l-proċessi EndMT fid-dijabete (Figura 1).

CISTANCHE SE TTEJB L-INFEZZJONI TAL-KLIEI/KLIEWA

LNCs Interazzjoni mal-microRNA Il-miRNA u l-interazzjoni lncRNA hija waħda mill-mekkaniżmi għar-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni [77]. Din ir-regolamentazzjoni f'diversi livelli hija involuta fi kważi l-proċessi fiżjoloġiċi u ċellulari kollha fil-livelli ta 'traskrizzjoni, post-traskrizzjoni u post-traduzzjoni [77,78]. F'xi studji, ġie rrappurtat li l-miRNA jikkawża t-tħassir tal-lncRNA [77]. Għall-kuntrarju, lncRNAs jiġġeneraw miRNAs, jaġixxu bħala sponoż tal-miRNA u decoys tal-miRNA, u jikkompetu mal-miRNA għall-irbit mal-mRNAs [77]. Il-ġeni LncRNA jistgħu jħaddnu microRNAs u dawn il-micrRNAs jistgħu jiġu rilaxxati permezz ta 'proċessar ta' wara t-traskrizzjoni. Pereżempju, l-lncRNA PVT1 iservi bħala għadd ta' miR-1207-5p u ġie implikat f'DN [79]. microRNAs ħafna drabi huma preżenti fi gruppi, wara li ġew lokalizzati fil-locus PVT1, u huma regolati 'l fuq minn glukożju għoli u jaffettwaw l-akkumulazzjoni tal-matriċi extraċellulari [80]. Raggruppamenti ta 'miRNA fl-lncRNAs jistgħu jiksbu kbar ħafna kif muri minn mega cluster ta' aktar minn 40 miRNAs miżmuma f'lnc-MGC [34]. Dan il-grupp huwa indott fil-glomeruli dijabetiċi permezz ta 'sinjalazzjoni tal-istress tar-retikulu endoplasmiku, liema rispons għal glukożju għoli u attivazzjoni ta' TGF ukoll [34].

L-interazzjonijiet bejn microRNAs u lncRNAs huma importanti biex jiġu studjati l-passi ewlenin fil-progressjoni tad-DN. Il-ġrieden DN juru interazzjonijiet bejn lncRNA CJ241444-miR{-192 li jinduċi sinjalazzjoni TGF 1/Smad3 [81] u lncRNA Erbb4- IR-miR{-129b jattiva ġeni tal-kollaġen u ECM ġeni u, għalhekk,korriment fil-kliewi[82]. Dawn l-lncRNAs jistgħu jaġixxu bħala sponoż miRNA [32,81]. Bl-istess mod, lncRNA PVT-1 jipparteċipa fl-akkumulazzjoni tal-ECM permezz tal-azzjonijiet tal-miRNAs derivati ​​minnu, miR-1207-5p u miR-1207-3p [25]. F'kundizzjonijiet ta' glukożju għoli, espressjoni ogħla kemm ta' PVT-1 kif ukoll tal-miRNAs tagħha jikkawżaw żieda fis-sinjalar TGF 1/Smad3 u akkumulazzjoni ta' ECM [25]. Bl-istess mod, raggruppamenti miR-379 li huma regolati minn stress ER f'DN u lncMGC huma wkoll ospitati f'dan l-istess cluster [34]. LncMGC jirregola l-espressjoni tar-raggruppamenti miR-379, u r-regolazzjoni 'l fuq tar-raggruppamenti miR-379 tinduċi akkumulazzjoni ta' ECM u ipertrofija renali [34]. Għalhekk, l-antagoniżmu tal-espressjoni lncMGC jista 'jintuża bħala terapewtiku potenzjali għal DN biex jitnaqqsu l-effetti tar-raggruppament miR-379, wara stress ER [34]. Minbarra dan, l-antagoniżmu lncRNA NEAT1 huwa wkoll terapija potenzjali, peress li l-antagoniżmu NEAT1 iwassal għas-soppressjoni tad-depożizzjoni tal-ECM permezz tat-tnaqqis tal-produzzjoni ASK1, FN u TGF 1 [83]. Din is-soppressjoni tal-ECM assoċjata NEAT1- hija dovuta għall-interazzjoni tagħha ma' miR{-27b{-3p, u l-mira tagħha, it-TGF u Zeb1 [83]. L-amministrazzjoni tal-lncRNA antiapoptotiku, TUG-1, irażżan l-espressjoni ta' miR{-377 u l-ġene fil-mira tagħha PPAR u għalhekk tipprevjeni l-akkumulazzjoni tal-ECM fil-ġrieden DN [42]. Għalhekk, it-trattament biex tiżdied l-espressjoni TUG-1 jista' jkun ta' benefiċċju biex jittratta l-fenotip DN u jiġi restawratstruttura tal-kliewi, għalkemm huma meħtieġa aktar studji biex jifhem il-potenzjal tiegħu [42]. Dawn is-sejbiet se jippermettu l-iżvilupp ta 'fehim tal-interazzjonijiet bejn lncRNAs u l-miRNAs fil-mira tagħhom, li jistgħu jkunu utli għall-għażla tal-mira terapewtika biex tiġi evitata d-depożizzjoni tal-ECM u għall-ġestjoni tal-progressjoni tad-DN. Figura 2 turi interazzjonijiet LncRNAs u microRNAs fir-regolamentazzjoni tan-nefropatija dijabetika

LNCs fir-Regolamenti tal-MicroRNAs Antifibrotic CrosstalkTGF jrażżan il-miRNAs antifibrotiċi bħal miR-29 clusters u miR-let-7 clusters [84]. Is-soppressjoni ta' tali crosstalk regolat ta' TGF 1- ta' miRNAs kienet irrappurtata f'suġġetti dijabetiċi tat-tip I li kellhom rati ogħla ta' progressjoni ta' ESRD [85]. Id-dejta mil-laboratorju tagħna tiżvela li raggruppamenti tal-familja miR-29 u l-familja miR-let-7 wrew effett protettiv kontra transizzjoni endoteljali għal mesenkimali (EndMT) u juru regolamentazzjoni bidirezzjonali taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi [ 86–89]. Din ir-regolamentazzjoni bidirezzjonali hija essenzjali għall-omeostażi taċ-ċelluli endoteljali u tipproteġi kontra EndMT fid-dijabetiċi.kliewi[76]. Targeting EndMT hija waħda mill-għażliet terapewtiċi potenzjali għat-trattament tad-dijabetekliewifibrożi [56,58]. Il-clusters miR-29 juru regolamentazzjoni bidirezzjonali negattiva b'riċetturi TGF [76]. miRNAs jirregolaw l-espressjoni tal-ġeni ta 'xulxin direttament jew indirettament. Dan il-fenomenu crosstalk huwa marbut mal-manutenzjoni ta 'attività antifibrotic fil-kliewiu t-tfixkil tiegħu jirriżulta f'fibrożi renali aċċellerata [76]. Interventi li jipprevjenu t-tfixkil ta 'dan il-crosstalk huma ta' benefiċċju fil-protezzjoni kontramard tal-kliewi[56,86]. L-inibizzjoni tad-DPP-4 turi soppressjoni fl-EndMT mmexxi mis-sinjalar TGF fid-dijabetekliewibilli tgħolli r-raggruppamenti miR-29 [67,88]. raggruppamenti miR-29 jimmiraw il-molekula profibrotika DPP-4, u l-inibizzjoni tagħha tgħolli l-livell miR-29; għalhekk, l-inibituri DPP-4 huma wassal potenzjali għat-trattament tan-nefropatija dijabetika [88].

MiR-let-7 jinibixxi TGF riċettur 1 [90], u s-sinjalar TGF -smad3 intwera bħala mogħdija inibitorja għall-espressjoni tal-ġene miR-29 [84,88,91,92]; għalhekk, kif mistenni, miR-let-7 jinduċi l-espressjoni ta' miR-29 fiċ-ċelloli endoteljali. Mekkaniżmu alternattiv ta' espressjoni miR-29-linked-miR-let-7 ġie spjegat mill-assi interferon-gamma (IFN )-FGFR1. miR-29 jimmira IFN- [93] u barra minn hekk, IFN- jinibixxi FGFR1. FGFR1 għandu rwol kruċjali fl-espressjoni ta 'raggruppamenti tal-familja miR-let-7 [90]. Ir-regolazzjoni 'l isfel tar-raggruppamenti ta' miR-29 tikkawża żieda fil-livelli ta' IFN-, li sussegwentement jiskoraġġixxu l-espressjoni assoċjata ta' FGFR1 u FGFR1- ta' raggruppamenti miR-let-7. Din it-trażżin tal-espressjoni miR-let-7 tikkawża l-attivazzjoni tal-espressjoni tal-proteina TGF R1. It-tqanqil tas-sinjalar TGF-/smad3, min-naħa tiegħu, jinibixxi l-espressjoni ta 'raggruppamenti tal-familja miR-29 [88]. AcSDKP huwa peptide ewlieni li huwa parzjalment sintetizzat fir-reġjuni tubulari distali mill-azzjoni enżimatika ta 'polyoligopeptidase fuq thymosin 4 u huwa degradat minn enzima li tikkonverti angiotensin. Għalhekk, l-inibituri ta' l-enżimi li jikkonvertu l-anġjotensin intwerew li jgħollu l-livell ta' AcSDKP fil-plażma ta' ġrieden u suġġetti dijabetiċi [86,89]. Diversi studji ġew analizzati għal kapaċitajiet protettivi renali ta 'AcSDKP u inibituri ACE jistgħu jwettqu attivitajiet antifibrotiċi billi jgħollu parzjalment il-livelli ta' AcSDKP [70,89,94]. L-aktar importanti AcSDKP huwa peptide endoġenu ewlieni li jirrestawrakliewistruttura u jrażżan il-fibrożi tal-kliewi billi jikkontrobattu EndMT assoċjati ta' DPP-4- permezz ta' elevati regolamenti ta' crosstalk tal-mimicroRNA bejn miR-29 u miR-let-7 [86]. Barra minn hekk, l-inibizzjoni ta 'ACE tgħolli l-livell ta' AcSDKP u tikkawża upregulation ta 'microRNAs antifibrotic u tirrestawra l-cross-talk antifibrotic f'ċelloli endoteljali kkultivati, filwaqt li l-imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin għandhom effetti minimi [76,86,89). Dawn l-avvenimenti jikkontrollaw ir-regolazzjoni tal-crosstalk bejn miR-29s u miR-let-7s fil-kliewi fibrotiċi tal-ġrieden dijabetiċi [86]. AcSDKP isostnikliewiomeostażi parzjalment billi tgħolli r-regolament bidirezzjonali bejn miR-29s u miR-let-7s [76,86].

L-espressjoni ta' Lnc-H19 hija regolata 'l fuq fiċ-ċelloli endoteljali indotti minn TGF 2- u f'Fifi- bijotiċikliewital-ġrieden dijabetiċi [22]. Is-soppressjoni H19 tnaqqas b'mod sinifikanti EndMT ukliewifibrożi [22]. L-espressjoni H19 regolata 'l fuq fil-kliewi dijabetiċi hija assoċjata ma' livelli regolati 'l isfel ta' miR-29a [22]. L-assoċjazzjoni H19 u miR-29 tikkontribwixxi għal netwerk regolatorju involut f'EndMT [22]. Mekkaniżmi regolatorji H19 simili ġew irrappurtati qabel, bħall-mogħdija H19/miR675, li jinibixxi t-tkabbir taċ-ċelluli u l-espressjoni Igf1r [95]; H19/Let-7-inibizzjoni medjata ta' transizzjoni epiteljali għal mesenkimali medjata minn HMGA2-[96] u l-assi H19/miR{-675 jinibixxi metastasi tal-kanċer tal-prostata permezz ta' TGF 1 [97]. Xie et al. (2016) sabu wkoll li l-interazzjoni H19 ma 'miR17 ikkontribwiet għal netwerk regolatorju involut fil-fibrożi renali [98]. H19 jaġixxi bħala RNA endoġenu kompetittiv. In-netwerk regolatorju jintegra n-netwerk regolatorju traskrizzjoni u post-traskrizzjoni ta 'EndMT u fibrożi renali [22]. Interessanti, l-inibizzjoni ta' H19 bidlet biss il-livelli ta' miR-29a, mhux miR{-29b jew miR{-29-c, u soppressa s-sinjalar ta' TGF-/Smad sabiex tirregola EndMT u fibrożi renali fid-dijabete [22].

Trattament Ibbażat fuq LncRNA-miRNA għal DKD, direzzjonijiet futuri u PerspettiviĦafna RNAs mhux kodifikanti (miRNAs, lncRNAs u circRNAs) jirregolaw l-espressjoni ta 'ġeni kritiċi involuti fil-fenotipi DN. Dawn l-RNAs mhux kodifikanti (nc RNAs) huma stabbli fil-fluwidi bijoloġiċi u jistgħu joffru bijomarkaturi potenzjali f'firxa diversa ta 'mard. RNAs mhux kodifikanti huma involuti fil-proċessi tal-mard ta 'ipertrofija, sintesi ECM, apoptożi u fibrożi renali. Barra minn hekk, xi riċerka avvanzata biex jiġu sintetizzati trattamenti bbażati fuq ncRNAs, bi ftit minn dawn l-ncRNAs diġà fil-fażi ta 'prova klinika. Għalhekk, dawn it-terapewtiċi bbażati fuq ncRNAs ikunu approċċ alternattiv għat-trattament tad-DN [99]

Terapewtiċi bbażati fuq MiRNA jistgħu jintużaw bħala terapija alternattiva għat-trattament ta 'diversi mard inkluż in-nefropatija dijabetika. L-applikazzjoni ta 'oligonukleotidi sintetizzati artifiċjalment għal mimics (miRNA mimics) jew knockdown microRNAs (antagomiRs) evolviet [99,100]. F'din is-serje, inibitur tal-aċidu nuklejku msakkar (LNA) ġie żviluppat biex jrażżan espressjoni jew azzjoni speċifika ta 'miRNA [99,100]. B'mod drammatiku, it-trattament LNA-miR-192 itejjeb il-fenotip DN u għalhekk jista' jiġi utilizzat bħala terapija DN potenzjali [101]. Xogħol ieħor wera li l-injezzjoni taħt il-ġilda ta’ anti-miR-21 trażżan il-livell ta’ fibrożi f’każijiet kroniċi.mard tal-kliewiġrieden [102]. Il-familja miR-29 ittejjeb b'mod sinifikanti l-istruttura tal-kliewi u l-fibrożi hija ġrieden DN [103], b'hekk terapija bbażata fuq -29-anti-miR tista' potenzjalment tintuża bħala għażla alternattiva għat-trattament tad-DN. It-trattament ibbażat fuq il-miRNA qed jikseb momentum matul l-aħħar għaxar snin. Madankollu, il-problema tinsab fi ħdan il-metodi ta 'kunsinna. miRNAs jirregolaw diversi miri fl-istess ħin; għalhekk, jistgħu jaffettwaw mogħdijiet oħra. Għalhekk, ir-riċerka fit-terapiji bbażati fuq il-miRNA issa qed taqleb biex tiffoka fuq metodi ta’ twassil u effikaċja u sigurtà biex timmira rotta speċifika u lokalizzazzjoni tat-tessuti [104–106].

Barra minn hekk, id-daqs tal-molekula terapewtika għandu jkun żgħir biżżejjed biex jaqsam l-endotelju għall-organu jew is-sit ta 'interess u m'għandux jiġi ffiltrat mill-kliewi[107]. Interessanti, din il-problema ta 'filtrazzjoni hija vantaġġ għat-trattament ibbażat fuq miRNA, peress li ċ-ċelloli epiteljali jassorbu mill-ġdid l-aġenti terapewtiċi mill-ultrafiltrat, u b'hekk inaqqsu t-telf [107,108]. Għalhekk, huwa maħsub li t-trattamenti bbażati fuq miRNA jistgħu jintużaw b'mod sikur għal suġġetti DN, għalkemm għadhom meħtieġa xogħol avvanzat jew provi kliniċi kbar. Diversi trattamenti bbażati fuq miRNA avvanzaw għal provi kliniċi, għalkemm l-ebda wieħed għat-trattament tad-DN. Miravirsen (inibitur ta' miR-122 ibbażat fuq LNA) diġà daħal fi provi kliniċi ta' fażi II biex jikkura l-infezzjoni tal-HCV f'pazjenti [109]. Ħafna terapewtiċi bbażati fuq miRNA bħalissa qed jiġu żviluppati għal diversi mard ieħor; għalhekk, l-użu ta 'trattament ibbażat fuq miRNA għal DN huwa tama ġdida. Għażla oħra ta 'trattament possibbli hija t-trattament medjat minn lncRNAs għal DN. Huwa komparattivament favorevoli biex timmira l-espressjoni tal-lncRNA meta mqabbla ma 'miRNAs, minħabba r-rwol funzjonali tagħha fil-kontroll tat-traskrizzjoni, espressjoni speċifika għat-tessut u alterazzjonijiet speċifiċi għall-mard. LncRNAs huma prinċipalment preżenti fin-nukleu; oligonucleotides antisens sintetiċi (ASOs) huma ssuġġeriti b'mod wiesa 'biex isikket l-espressjoni tal-lncRNA fin-nukleu billi tibda degradazzjoni dipendenti fuq RNase H [110,111]. Id-disinn tal-ASOs huwa importanti ħafna peress li għandu jorbot mas-sit speċifiku tal-LncRNA u jimmira lncRNA wieħed. Barra minn hekk, l-isfida reali hija li jiġi ttrattat bl-ASO in vivo. Simili għal trattamenti bbażati fuq miRNA, il-problemi jinsabu fi ħdan l-effiċjenza u l-effikaċja tal-kunsinna.

CISTANCHE SE TTEJB L-UĠIGĦ TAL-KLIEI/KLIEWA

Problema oħra relatata mat-terapewtiċi bbażati fuq lncRNAs hija n-natura eteroġenja u s-sekwenza intron mhux ikkonservata ta 'lncRNAs [1,112]. Hemm bżonn ta 'aktar studji biex jiġu identifikati molekuli żgħar li jinduċu l-espressjoni ta' RNAs mhux kodifikanti protettivi tal-kliewi. Hemm bżonn li jitfittxu komposti li jinduċu l-espressjoni ta' RNAs antifibrotic noncoding fil-kliewi dijabetiċi, bħal flavonoids, chalcones, poly hydro quinolines, derivattivi propiophenone, deoxyandrographolides, 2-methoxy-estradiol u thiazolidine- 4- derivattivi wieħed; dawn il-komposti sintetiċi jew ibbażati fuq il-pjanti wrew effetti protettivi f'mudelli tal-ġrieden tad-dijabete mellitus [113-125], u jistgħu jiġu ttestjati u użati aktar fil-ġestjoni tad-DN. ncRNAs għandhom rwoli kruċjali fil-patoġenesi ta 'tip II DM u kumplikazzjonijiet dijabetiċi; minkejja l-limitazzjonijiet tagħhom, l-espressjoni tal-microRNAs speċifiċi għat-tessut għandha tiġi studjata aktar [56,126,127]. Disfunzjoni fiżjoloġika, alterazzjonijiet metaboliċi, stress u infjammazzjoni huma osservati qabel karatteristiċi aktar tard bħall-proteinurja, li hija kontributur ewlieni għall-iżvilupp ta 'DKD [20]. Proteinurja tiddetermina r-riżultati kardjo-renali ta 'pazjenti b'DKD [128-130]. Proteinurja ogħla twassal għal ħsara tubulari u hija assoċjata ma 'infjammazzjoni renali u fibrożi interstizjali fid-dijabete [129-131]. Minutolo et al. studja r-rwol kruċjali tal-proteinurja f'pazjenti li għandhom dijabetika kronikamard tal-kliewi(DM-CKD), u ddiskuta informazzjoni ġdida dwar pronjosi kardjo-renali f'pazjenti DM-CKD [128]. Fin-nuqqas ta' proteinurja, pazjenti DM-CKD ma kellhomx riskju kardjo-renali miżjud meta mqabbla ma' pazjenti CKD mhux dijabetiċi [128]. Madankollu, f'pazjenti CKD bi proteinurja, ir-riskju ta 'mard renali fl-aħħar stadju kien prinċipalment dovut għal-livell ta' proteinurja indipendenti mid-dijabete [20,132]. Ir-rwoli fiżjoloġiċi u ċellulari ta 'settijiet mibdula ta' microRNAs u lncRNAs huma rilevanti għall-istudju tal-proteinurja u DN assoċjati. Barra minn hekk, lncRNAs bħal GAS5 u GM6135, li huma regolati 'l fuq waqt l-infjammazzjoni tal-kliewi, jistgħu jiġu indirizzati minn inibitur Lnc [133,134]. Bl-istess mod, ir-riċerka dwar l-RNAs ċirkolari u r-rwol tagħhom fis-saħħa u l-mard tal-kliewi dijabetiċi qed tikseb momentum ukoll. circRNA_15698, circLRP6, circACTR2, circHIPK3, u circ_0000491 huma assoċjati ma' infjammazzjoni renali u fibrożi filwaqt li circRNA_010383 huwa reno-protettiv [135–140]. Għalhekk, fehim aħjar tar-rwol ta 'dawn l-RNAs ċirkolari regolatorji fil-fiżjoloġija ta' diversikliewitipi ta 'ċelluli hija meħtieġa. Tabella 1 tippreżenta l-lista ta 'lncRNAs u RNAs ċirkolari u l-miri tagħhom fimard tal-kliewi.Ir-rwol tal-lncRNAs għandu jiġi analizzat f'ambjenti prekliniċi qabel ma jiġi utilizzat il-potenzjal terapewtiku tagħhom fil-ġestjoni tan-nefropatija dijabetika. Għalhekk, riċerka estensiva li turi r-rwol tal-interazzjoni tal-miRNAs u l-LncRNAs hija meħtieġa biex tiġi vvalidata l-possibbiltà li jintużaw dawn it-trattamenti bbażati fuq miRNAs/lncRNAs fil-proteinurja u DN assoċjati.

Konklużjonijiet L-interazzjonijiet miRNAs u lncRNAs jinfluwenzaw il-progressjoni tad-DKD billi jimmiraw ġeni relatati mal-fibrogenesis, stress ER, infjammazzjoni, stress ossidattiv u disfunzjoni metabolika [8,49,110]. Identifikazzjoni ta 'mogħdijiet li jirregolaw karatteristiċi ta' stadju bikri (disfunzjoni fiżjoloġika, alterazzjoni metabolika, stress ER, u infjammazzjoni) u stadju tard (proteinurja) huma ta 'importanza ewlenija fl-istudji tal-patoġenesi tad-DN. L-interazzjonijiet miRNAs u LncRNAs jiftħu żona wiesgħa għar-riċerka bażika u għall-iżvilupp ta 'għażliet terapewtiċi ġodda kontra kumplikazzjonijiet dijabetiċi inkluż DKD.