Żbalji Wirtu u Akkwistjati Ta' Immunità ta' Interferon tat-Tip I jirregolaw is-Suxxettibilità għall-COVID-19 u s-Sindrome Infjammatorju Multisistemi fit-Tfal
Oct 18, 2023
Mill-bidu tal-pandemija tas-sindromu respiratorju akut sever tal-koronavirus 2 (SARS-CoV-2)/marda tal-coronavirus 2019 COVID- 19), l-isforzi globali tas-sekwenzjar wasslu fil-qasam tal-iżbalji tat-twelid tal-immunità, u ispiraw partikolarment minn riċerka preċedenti dwar l-influwenza li thedded il-ħajja, wrew li żbalji magħrufa u ġodda li jaffettwaw l-immunità ta' interferon tat-tip I huma l-bażi ta' COVID-19 kritiku sa 5% tal-każijiet. Barra minn hekk, awtoantikorpi newtralizzanti kontra interferoni tat-tip I ġew identifikati f'sa 20% tal-pazjenti b'COVID kritiċi-19 li għandhom aktar minn 80 sena u 20% tal-każijiet fatali, b'prevalenza ogħla fl-irġiel u individwi akbar minn 70 sena. Ukoll, żbalji imnisslin li jfixklu r-regolamentazzjoni tar-risponsi tal-interferon tat-tip I u d-degradazzjoni tal-RNA nstabu bħala kawżi ta’ sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal, kundizzjoni iperinfjammatorja ta’ theddida għall-ħajja li tikkomplika l-infezzjoni inizjali ħafifa ta’ SARS-CoV-2 fi tfal u żgħażagħ. adulti. Fehim aħjar ta’ dawn il-mekkaniżmi immunoloġiċi jista’ jgħin fit-tfassil ta’ trattamenti għal COVID sever-19, sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal, COVID fit-tul, u newro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)
cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni
Kliem ewlieni: COVID-19, SARS-CoV-2, sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal, interferon tat-tip I
Fit-2019 ta' Diċembru, is-sindromu respiratorju akut tal-koronavirus koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ħareġ bħala patoġenu uman ġdid li jikkawża l-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19), infezzjoni kkaratterizzata bi pnewmonja u insuffiċjenza respiratorja akuta fi proporzjon sinifikanti tal-każijiet (5%-15%).1-3 Bħal viruses respiratorji oħra, SARS-CoV{-2 jidħol u jinfetta ċ-ċelloli epiteljali respiratorji, l-aktar billi jorbot mar-riċettur tal-enzima li jikkonvertu angiotensin 2 (ACE2), fejn jirreplika. Imbagħad jista 'jinfirex għal organi oħra, prinċipalment permezz ta' fażi viremika. Is-sejbien ta' komponenti virali permezz ta' riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell (inklużi riċetturi li jixbħu Toll [TLRs], riċetturi simili tal-ġene I [RIG-I] li jinduċibbli mill-aċidu retinojku, u riċetturi simili ta' dominju ta' oligomerizzazzjoni li jorbtu nukleotidi [NOD] [NLRs]) u sensors cytosolic (bħal cyclic guanosine monophosphate–AMP synthase), jattiva rispons antivirali f'ċelluli epiteljali infettati kif ukoll f'lewkoċiti li jirregolaw ir-rispons immuni intrinsiku, bħal makrofaġi, monoċiti, ċelluli dendritiċi, newtrofili u ċelluli limfoid innate44. ,5 Sinjal tal-interferon tat-Tip I u tat-Tip III permezz tar-riċetturi tal-interferon (IFNAR1/2 għal interferon tat-tip I u IFNLR1/IL10RB għal interferon tat-tip III) u transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni (STAT) 1 u 2, li jikkombinaw mal-fattur regolatorju tal-interferon 9 (IRF9) biex jinduċi l-espressjoni ta 'ġeni stimulati mill-interferon responsabbli għad-difiża antivirali. Ir-rispons tal-interferon jeħtieġ li jiġi rfinat biex jintlaħaq bilanċ bejn it-tneħħija tal-virus u l-prevenzjoni ta 'infjammazzjoni eċċessiva, li tista' tiġi aggravata aktar mill-attivazzjoni indotta mill-virus tal-inflammasome u tikkawża maltempata ta 'ċitokini medjata minn mewt taċ-ċelluli infjammatorji.5 Mill-bidu. tal-pandemija, madwar 0.5% sa 1% tal-pazjenti mietu u 2% sa 4% esperjenzaw mard kritiku globalment.6,7 Fatturi ta’ riskju għal COVID kritiku-19 huma l-età (b’irduppjar tar-riskju kull 5 snin ta età), sess maskili, u komorbiditajiet bħall-obeżità, dijabete tat-tip 2, u mard kroniku tal-pulmun. severità tal-marda wara l-infezzjoni tas-SARS-CoV-2. F'tentattiv biex jispjegaw din il-varjabbiltà, diversi konsorzji internazzjonali fittxew varjanti ġenetiċi umani rari jew komuni fuq skala kbira li jistgħu jimmodifikaw ir-riskju ta' infezzjoni jew COVID sever-19.9-14, B'mod partikolari, il- L-Isforz Ġenetiku Uman tal-COVID (www.COVIDHGE.com) għamel skoperti importanti biex jispjega l-COVID kritiku-19. Konsegwentement, fehim aħjar tal-atturi ewlenin fid-difiża tal-bniedem kontra s-SARS-CoV-2 wassal għas-sejba ta' fatturi oħra ta' riskju immunoloġiċi miksuba. Fl-aħħarnett, ir-riċerka kkonċentrat ukoll fuq kumplikazzjonijiet mħawda tal-COVID-19, bħal mard infjammatorju multisistemiku fit-tfal (MIS-C), COVID twal, u ''saqajh tal-COVID.'' Hawnhekk, aħna nirrevedu s-sejbiet li tefgħu. dawl fuq difetti tal-immunità intrinsika li jikkawżaw suxxettibilità għal COVID-19 u MIS-C (miġbura fil-qosor fit-Tabelli IIII14-36 u Fig 1). L-implikazzjoni ta’ dawn is-sejbiet fuq l-implimentazzjoni ta’ trattament immirat f’pazjenti bi żbalji inborn ta’ immunità jew il-fenokopji tagħhom hija lil hinn mill-ambitu ta’ din ir-reviżjoni, u nirreferu lill-qarrejja għal reviżjoni preċedenti dwar dan is-suġġett.37
cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni
DIFETTI MONOĠENIĊI TA' TIP I INTERFERON U COVID SEVERI-19
Il-fokus inizjali tal-Isforz Ġenetiku Uman tal-COVID kien iċċentrat fuq żbalji traġitti tal-immunità tal-interferon tat-tip I f'pazjenti b'COVID-19 ta' theddida għall-ħajja.15,27,38,39 SARS-CoV-2 u l-influwenza huma iż-żewġ viruses RNA li jaffettwaw il-passaġġ respiratorju u jikkawżaw pnewmonja ta 'theddida għall-ħajja. Għalhekk, kien ipotizzat li l-predispożizzjoni għal COVID-19 kritiċi u influwenza jistgħu jkunu alleliċi. Zhang et al, għalhekk, analizzaw 3 loci ġenetiċi sottostanti suxxettibilità għall-influwenza (TLR3, IRF7, u IRF9) u 10 loci addizzjonali relatati mill-qrib involuti fir-risponsi antivirali (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, u NEMO) f’659 pazjent ta’ kull età b’COVID kritiku-19 u grupp ta’ kontroll ta’ 534 individwu b’COVID ħafif jew asintomatiku-19.15 Sabu arrikkiment f’varjanti patoġeniċi monoalleliċi u bialleliċi fi 8 ġeni (TLR3). , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1, u IFNAR2) fil-pazjenti iżda mhux fil-grupp ta 'kontroll. Intwera difett tal-immunità tal-interferon tat-tip I dipendenti fuq TLR3- u IRF7-f'ċelluli b'defiċjenza sħiħa ta' IRF7 u IFNAR1, bħalma kien hemm rispons intraċellulari indebolit għal infezzjoni b'SARS-CoV-2 f' vitro u tbaxxi b'mod sinifikanti l-livelli ta' interferon tat-tip I tas-serum in vivo. 15 Dawn is-sejbiet ġew ikkonfermati minn diversi rapporti addizzjonali ta' defiċjenza awtosomali reċessiva IRF7, IFNAR1, TBK1, u TYK2 f'pazjenti bi pnewmonja COVID kritika, inkluż fit-tfal. fil-kromożoma X jista’ jispjega l-proporzjon ogħla ta’ rġiel affettwati minn COVID sever-19 ġie ttestjat bl-użu ta’ approċċ imparzjali.21 Dan wassal għall-iskoperta ta’ defiċjenza ta’ TLR7 reċessiv marbuta mal-X f’madwar 2% tal-irġiel b’COVID kritiku. -19 pnewmonja, inklużi t-tfal.20-23 Il-penetranza ta' infezzjoni severa SARS-CoV-2 tidher li hija għolja, iżda mhux kompluta, għad-difetti reċessivi deskritti u aktar baxxa għal difetti dominanti. Interessanti, pazjenti b'defiċjenza awtosomali reċessiva ta' IFNAR1 jew IRF7 qabel ma kinux żviluppaw mard sever wara l-għoti ta' vaċċin virali ħaj, infezzjoni tal-virus tal-influwenza, jew infezzjonijiet virali oħra,40-45 kif ġie deskritt għal każijiet preċedenti ta' individwi b'varjanti bialleliċi patoġeniċi f' dawn il-ġeni. Din l-osservazzjoni turi l-espressjoni varjabbli tal-fenotip kif ukoll ir-redundancy tar-risponsi tal-interferon tat-tip I għad-difiża tal-bniedem kontra l-biċċa l-kbira tal-viruses. Fl-aħħarnett, ġew irrappurtati wkoll xi każijiet ta 'pnewmonja kritika SARS-CoV-2 f'pazjenti b'fattur ta' differenzjazzjoni majelojde 88 (MyD88) jew defiċjenza IRAK4.26,46,47 MyD88 u IRAK4 huma medjaturi essenzjali tas-sinjalar 'l isfel minn TLR7, u rwol għal MyD88 fil-kontroll tar-replikazzjoni pulmonari ta' SARS-CoV-1 fil-ġrieden kien muri qabel.48 Ukoll, indeboliment fil-produzzjoni ta' interferon tat-tip I/III wara infezzjoni SARS-CoV-2 intwera in vitro fil-plażmaċitojde ċelluli dendritiċi minn pazjent b'defiċjenza IRAK4.49 Ir-rilevanza tal-immunità medjata mill-interferon fil-kuntest tal-COVID-19 ġiet ikkonfermata wkoll mis-sejbiet ta' diversi studji ta' assoċjazzjoni tal-ġenoma kollha bbażati fuq il-popolazzjoni. Pereżempju, analiżi reċenti ta' assoċjazzjoni ta' varjanti rari bbażata fuq il-ġene mifrux mal-ġene kollu kkonfermat arrikkiment f'varjanti rari ta' telf ta' funzjoni f'TLR7, TYK2, u diversi immunità ta' interferon tat-tip I dipendenti fuq IRF7- u TLR3- loci50; barra minn hekk, studji oħra ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu wrew assoċjazzjoni sinifikanti ta' infezzjoni kritika ma' varjanti involuti fis-sinjalar tal-interferon (IFNAR2, TYK2, CCR2, u IL10RB) u sensing ċitosolic double-stranded RNA (dsRNA) (2'-5 '-oligoadenylate synthetase 1 gene [OAS1], OAS2, and OAS3).11,51 Instabu effetti sinifikanti oħra għal loci relatati mal-grupp tad-demm u fir-reġjun 3p21.31 (possibilment li jaffettwa l-espressjoni ACE2) fir-rigward tas-suxxettibilità għall-infezzjoni bis-SARS. -CoV-2, u diversi loci relatati mal-mard tal-pulmun fir-rigward tar-riskju ta' infezzjoni severa.10,11
cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni
FENOKOPIJIET AWTOIMMUNI TA' DIFETTI TA' INTERFERON TIP I
Difetti monoġeniċi tal-immunità antivirali jispjegaw biss proporzjon minuri tal-pazjenti b’COVID kritiku-19 fil-popolazzjoni iżgħar minn 60 sena (stmata bħala 1%-5%).52 L-ipoteżi li l-preżenza ta’ serum- Awtoantikorpi newtralizzanti kontra interferoni tat-tip I jistgħu jimitaw dawn l-iżbalji twelid fi proporzjon akbar ta 'pazjenti affettwati severament imbagħad tqajmet. Dan il-mekkaniżmu tal-fenokopja huwa magħruf sew fil-qasam tal-immunodefiċjenzi. Tabilħaqq, fenokopji awtoimmuni ta’ suxxettibilità mendeliana għal mard mikobatteriku, mard pnewmokokkali invażiv, u kandidjasi mukokutanja kronika ġew attribwiti għal awtoantikorpi newtralizzanti kontra ċ-ċitokini IFN-g, IL{8}, u IL{9}A/F, rispettivament.53-57 Il-preżenza ta' awtoantikorpi kontra l-interferon tat-tip I f'pazjenti b'varjetà ta' kundizzjonijiet, imwielda u miksuba, ilha magħrufa għal bosta deċennji. Dawn jinkludu pazjenti b'livelli elevati ta' interferon tat-tip I, bħal dawk li qed jirċievu terapija b'IFN-a jew IFN-b għal sklerożi multipla jew pazjenti b'SLE, pazjenti b'mard awtoimmuni wiesa' (bħal timoma u myasthenia gravis), u pazjenti b'immunità. difetti ta’ tolleranza ċentrali jew periferali (bħal sindromu ta’ polyendocrinopathy awtoimmuni 1, immunodefiċjenza magħquda ma’ awtoimmunità minħabba mutazzjonijiet f’RAG1 jew RAG2, u immunodisregolazzjoni polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome). awtoantikorpi ma kienx ċar għal diversi għexieren ta 'snin, u l-ebda assoċjazzjoni ma' infezzjonijiet virali ma ġiet irrappurtata, ħlief f'pazjent b'varicella-zoster u xi pazjenti b'defiċjenza RAG1 jew RAG2 u chickenpox severa.60,65,66 Tabilħaqq, għalkemm il-preżenza ta 'anti-tip. L-awtoantikorpi tal-interferon kienu qed jiġu utilizzati bħala kriterju dijanjostiku għas-sindrome tal-poliendokrinopatija awtoimmuni 1 (APS-1) u kienet ġiet deskritta korrelazzjoni inversa bejn titri għoljin ta’ dawn l-antikorpi u d-dijabete tat-tip 1, korrelazzjoni klinika għal żieda fis-suxxettibilità għall-infezzjoni kienet nieqes.67 Fil-bidu tal-pandemija, rapport bikri wera l-kors kritiku tal-pnewmonja COVID-19 f’pazjent Taljan b’APS-1.68 Bastard et al imbagħad ittestjaw l-ipoteżi li l-awtoantikorpi kontra tip I interferoni jistgħu jkunu l-bażi tal-COVID sever-19 u fil-bidu sabu li mill-inqas 10% tal-pazjenti ta’ kull età bi pnewmonja kritika kellhom awtoantikorpi newtralizzanti kontra IFN-a, IFN-v, jew it-tnejn u li r-rata ta’ pnewmonja severa jew kritika żdiedet għal 86% f'pazjenti b'APS-1 b'dawn l-antikorpi newtralizzanti.27,28 Il-grupp ta' studju kkonferma wkoll li dan irriżulta f'livelli baxxi jew li ma jistgħux jinstabu ta' IFN-a fis-serum waqt SARS CoV akut-2 infezzjoni fil-pazjenti kollha.27 B'mod impressjonanti, 94% ta 'dawn il-pazjenti kienu rġiel, li jistgħu jikkontribwixxu għall-prevalenza ogħla ta' COVID sever-19 fl-irġiel.27 L-assoċjazzjoni ta 'awtoantikorpi newtralizzanti kontra interferoni tat-tip I u COVID kritiċi{{45 }} ġie kkonfermat minn ħafna studji indipendenti.28,29,69-76 Intwera li awtoantikorpi newtralizzanti kontra IFN-a jew IFN-v huma rari fil-popolazzjoni ġenerali (huma preżenti f'inqas minn 1% ta' dawk bejn 20 u 70 sena), li l-prevalenza tagħhom tiżdied bl-età (li tilħaq 4% ta’ individwi akbar minn 70 sena), u li huma preżenti f’madwar 20% taż-żewġ pazjenti b’COVID kritiku-19 li għandhom aktar minn 80 sena. snin u individwi b’każijiet fatali fil-gruppi ta’ età kollha.28,29,69-76 Il-preżenza ta’ awtoantikorpi newtralizzanti ta’ interferon ta’ tip I tikkorrelata ma’ riskju akbar ta’ mewt u rata ta’ fatalità ta’ infezzjoni akbar f’pazjenti infettati b’SARS-CoV -2, u dan ir-riskju jiżdied bl-età.30 Dan l-effett jidher kemm fil-popolazzjoni ġenerali ta’ pazjenti b’COVID-19 kif ukoll f’pazjenti b’APS-1, li wrew riskju ferm ogħla ta’ mard kritiku u fatali minn pazjenti ta’ età mqabbla mingħajr il-kundizzjoni.28 Barra minn hekk, f’koorti ta’ 48 pazjent bi pulmonite severa COVID-19 innovattiva wara 2 dożi ta’ vaċċin mRNA, 24% tas-suġġetti kellhom awtoantikorpi li jinnewtralizzaw interferoni tat-tip I .31 Il-preżenza ta’ awtoantikorpi newtralizzanti tal-interferon tat-tip I tista’ għalhekk tispjega l-infezzjonijiet atipikament severi f’individwi mlaqqma f’mill-inqas kwart tal-każijiet.31 Qed jiġi esplorat aktar rwol għall-awtoantikorpi tal-interferon tat-tip I kontra t-tip I f’mard virali sever ieħor, peress li dawn l-awtoantikorpi jidhru li huma korrelatati ma' infezzjonijiet severi tal-herpesvirus (eż., herpes zoster severa fil-ġilda, pnewmonja tal-variċella, vaskulite tas-sistema nervuża ċentrali tal-variċella, u infezzjoni taċ-ċitomegalovirus), mard assoċjat mal-vaċċin tad-deni isfar li jhedded il-ħajja, u pnewmonja kritika tal-influwenza fi kważi 5. % tal-pazjenti.71,76- 80 Interessanti, fi studju riċenti ta’ 609 pazjent b’SLE, instabu awtoantikorpi kontra l-interferon tat-tip I fi 11.7% tal-pazjenti irrispettivament mill-età jew is-sess.71 20 biss mill-71 kampjun kellhom attività newtralizzanti iżda, u dan kien assoċjat b'mod sinifikanti ma' episodji ta' herpes zoster fil-ġilda u infezzjoni virali severa, inkluż riskju akbar ta' COVID sever-19. B'mod impressjonanti, pazjenti b'awtoantikorpi li jinnewtralizzaw diversi interferoni tat-tip I differenti kellhom l-ogħla riskju, u dawn il-pazjenti kienu kważi unikament nisa.71 Dan huwa konformi mad-dejta ppreżentata minn Manry et al, li turi li l-effett tan-newtralizzazzjoni tal-awtoantikorpi kontra interferoni tat-tip I. dwar ir-riskju relattiv ta’ mwiet u r-rata ta’ fatalità minn infezzjoni huma aktar importanti minn, pereżempju, il-maskil.30
TABELLA I. Żbalji tat-twelid tal-immunità tal-interferon tat-tip I sottostanti suxxettibilità għal pulmonite severa COVID
TABELLA II. Fenokopji awtoimmuni tad-difetti tal-interferon tat-tip I sottostanti suxxettibilità għal pulmonite severa COVID
TABELLA III. Żbalji tat-twelid ta 'immunità sottostanti suxxettibilità għal MIS-C
FIG 1. Żbalji tat-twelid tal-immunità tal-interferon tat-tip I (IFN) u l-fenokopji tagħhom li jikkawżaw suxxettibilità għal COVID sever-19. L-attivazzjoni tar-risponsi IFN tat-tip I fiċ-ċelloli epiteljali respiratorji u ċelloli dendritiċi plażmaċitojdi wara infezzjoni b'SARS-CoV-2 hija illustrata. Partiċelli virali pproċessati permezz ta 'endosomes jattivaw TLR3, TLR7, u TLR9. Sinjali TLR3 permezz ta 'UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1, u NEMO biex jinduċu IRF3. IRF3 huwa wkoll attivat minn RIG-I u MDA5, li jissenjalaw permezz ta 'sinjalazzjoni antivirali mitokondrijali (MAVS) wara sensing intraċellulari ta' aċidi nuklejċi virali. TLR7 u TLR9 sinjal minflok permezz MYD88 u IRAK4 biex jinduċu IRF7. Kemm IRF7 kif ukoll IRF3 huma fatturi ta’ traskrizzjoni li jmexxu l-produzzjoni ta’ IFN tat-tip I li mbagħad jorbtu mar-riċettur tagħhom u jagħmlu sinjal permezz tal-kumpless STAT1-STAT{2-IRF9 biex jinduċu IRF7 u t-traskrizzjoni ta’ ġeni stimulati mill-interferon. , li għandhom attivitajiet antivirali wesgħin. Żbalji monoġeniċi tat-twelid tal-ġeni involuti f'dawn ir-risponsi nstabu f'pazjenti b'COVID kritiku jew fatali-19 u huma indikati bl-aħmar. Fenokopja ta' dawn l-iżbalji twelid hija rappreżentata minn awtoantikorpi newtralizzanti kontra IFN tat-tip I, li jinstab ukoll fi proporzjon sinifikanti ta' pazjenti b'COVID sever-19. (Maħluq b'BioRender.)
MIS-C
It-tfal u l-adulti żgħażagħ huma l-aktar meħlusa mill-COVID kritiku-19. Madankollu, ftit xhur wara l-bidu tal-pandemija, MIS-C ħarġet bħala kumplikazzjoni severa li normalment taffettwa lit-tfal ftit ġimgħat wara infezzjoni ħafifa jew mingħajr sintomi bis-SARS-CoV-2 f’reġjuni li fihom l-inċidenza ta’ SARS- L-infezzjoni tal-CoV-2 kienet għolja.81-84 MIS-C juri prevalenza ogħla fl-irġiel u fl-individwi ta’ antenati Afrikani jew Hispani.85 Minkejja karatteristiċi li jikkoinċidu mal-marda Kawasaki, MIS-C spiss jiġi djanjostikat fi tfal akbar ( fi tfal ta’ 7.5-12 snin b’MIS-C kontra fi tfal iżgħar minn 5 snin bil-marda Kawasaki), u għandha kors aktar sever b’disfunzjoni multiorgani f’aktar minn 70% tal-pazjenti u xokk u mijokardite f’50. % u 90% tal-pazjenti, rispettivament.81-84 L-istat iperinfjammatorju huwa kkaratterizzat minn livelli elevati ta' ċitokini u ċitopenja, li ħafna drabi jissodisfaw il-kriterji dijanjostiċi għal limfoistijoċitożi emofagoċitika (HLH).81-84 Bħal fil-każ ta' pulmonite kritika COVID-19, kien ipotizzat li difetti immuni speċifiċi jistgħu jippredisponu għal MIS-C. Studji bikrija rrappurtaw pazjenti b'sindromi ta' disregolazzjoni immuni u mard granulomatoż kroniku (CGD) li jesperjenzaw infjammazzjoni estrema waqt infezzjoni SARS-CoV-2 ikklassifikata bħala HLH jew MIS-C.14,86 Sussegwentement, approċċ ta' sekwenzar immirat prospettiv żvelati żbalji imnisslin tas-soppressor tas-sinjalar taċ-ċitokini 1 (SOCS1; n 5 2), l-inibitur tal-apoptożi marbut mal-X (XIAP; n 5 1), u l-katina b taċ-ċitokrom B-245 (CYBB ; n 5 1) f'koorti ta' tfal b'MIS-C.34,35 SOCS1 huwa regolatur negattiv ta' risponsi ta' interferon tat-tip I u II li jorbot lil Janus kinase 1 u 2, u jimpedixxi l-attivazzjoni ta' STAT1 u STAT2 'l isfel mill- riċetturi tal-interferon. L-aploinsuffiċjenza ta' SOCS1 ġiet deskritta f'suġġetti b'awtoimmunità familjari bikrija mmexxija mill-interferon u limfoproliferazzjoni.87 Mutazzjonijiet ta' telf ta' funzjoni emizygous f'XIAP jikkawżaw disregolazzjoni immuni kkaratterizzata minn HLH, mard infjammatorju tal-musrana, u infjammazzjoni.88 Finalment, is-CGD huwa newtrofili. disturb ikkawżat minn indeboliment f'1 mis-subunitajiet tal-kumpless ta 'ossidasi ta' nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), li jinkludi l-prodott ta 'CYBB. Pazjenti b'CGD huma suxxettibbli għal infezzjonijiet pijoġeniċi u fungali invażivi u infjammazzjoni granulomatoża. Id-difetti NADPH oxidase jippredisponu wkoll għal HLH ikkawżat minn infezzjoni kif ukoll għal manifestazzjonijiet awtoimmuni u awtoinfjammatorji mhux infettivi oħra, probabbilment minħabba influss sostanzjali ta 'newtrofili li, għalkemm indeboliti fil-funzjoni ossidattiva, xorta jistgħu jikkawżaw rispons infjammatorju qawwi.89,90 Chou et al wrew firma infjammatorja miżjuda f'dawn it-tfal, immexxija primarjament minn interferon tat-tip I u II u risponsi tal-fattur nukleari-kB–IL-6.34 Dawn is-sejbiet preliminari jindikaw predispożizzjoni għal MIS-C fi tfal bi żbalji tat-twelid. ta 'disregolazzjoni immuni, speċjalment li jaffettwaw ir-regolaturi tar-risponsi tal-interferon. Is-sinifikat ta' dawn l-istudji ta' każijiet ikun jeħtieġ li jiġi vvalidat f'koorti akbar ta' pazjenti. Approċċ sħiħ ta' sekwenzar tal-ġenoma/exome sħiħ intuża mill-COVID Human Genetic Effort biex jeżamina koorti kbira ta' 558 tifel u tifla (ta' 0-19 sena) b'MIS-C. Billi tiffiltra għal varjanti rari omozigoti jew emizygoti (frekwenza ta' alleli<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità
Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity
【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
DISKUSSJONI
L-emerġenza tas-SARS-CoV-2 f'Diċembru 2019 u kmieni fl-2020 kellha impatt devastanti madwar id-dinja. Madankollu, ipprovda wkoll l-opportunità rari li tistudja patoġenu ġdid f'popolazzjoni kompletament naive. Kif mistenni mill-għarfien tagħna tal-ġenetika umana tal-influwenza kritika, interferoni tat-tip I huma ċentrali għad-difiża immunoloġika umana kontra COVID-19. Rispons difettuż tal-interferon tat-tip I fl-ewwel fażijiet tal-infezzjoni virali jikkorrelata ma' mard aktar sever u viremja sostnuta li tmexxi iperinfjammazzjoni u involviment multiorgani fi stadju aktar tard.94 Ġie propost mudell patofiżjoloġiku ta' 2-fażi; skont dan il-mudell, infezzjoni virali mhux ikkontrollata minħabba rispons difettuż tal-interferon tat-tip I f'diversi żbalji imnisslin tal-immunità tal-interferon hija segwita minn iperattivazzjoni u reklutaġġ ta' lewkoċiti, li finalment iwassal għal infjammazzjoni eċċessiva.36,38,86,95. ,96 Studji li jinvestigaw id-determinanti ġenetiċi u immunoloġiċi tal-COVID kritiku-19 ikkonfermaw ir-rwol kruċjali tal-immunità tal-interferon tat-tip I billi żvelaw żbalji traġitti tal-immunità tal-interferon tat-tip I u l-fenokopji awtoimmuni tagħhom sottostanti COVID kritiku jew fatali-19 (Tabelli I u II), kif ukoll polimorfiżmi komuni li jagħtu riskju ogħla ta 'infezzjoni severa. Xi wħud minn dawn id-difetti qabel kienu ġew murija li huma l-bażi ta’ pnewmonja kritika tal-influwenza (TLR3 u IRF7) jew infezzjonijiet virali severi oħra (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1, u TRIF), filwaqt li difetti ta’ TLR7 ġew skoperti bħala kawża ġdida. ta’ pulmonite severa reċessiva COVID-19 marbuta max-x.15,16,18-21,25 Dawn l-eżempji jenfasizzaw ir-redundancy ta’ ħafna minn dawn il-medjaturi tal-immunità tal-interferon tat-tip I daqs kemm telf patoġeniku tal-funzjoni varjanti jagħtu suxxettibilità għal spettru dejjaq ħafna ta' virus. Għalhekk, TLR7 jidher żejda fid-difiża tal-bniedem kontra l-influwenza iżda meħtieġ għad-difiża kontra COVID-19. Bl-istess mod, awtoantikorpi newtralizzanti kontra interferon tat-tip I huma responsabbli sa 20% tal-każijiet kritiċi u fatali COVID-19 u nstabu biss f'5% tal-pazjenti bi pulmonite kritika tal-influwenza.28,29,79 Difetti taċ-ċelluli T tipikament jippredisponu għal infezzjoni severa b'firxa wiesgħa ta 'viruses u patoġeni opportunistiċi, għalhekk żieda fil-morbidità u l-mortalità tkun mistennija f'pazjenti b'difetti immuni kkombinati. Dan huwa kkonfermat mis-sejba ta' rata ta' fatalità estremament elevata fi tfal b'immunodefiċjenza kombinata severa qabel it-trapjant, filwaqt li s-sopravivenza kienet 100% fi tfal li kienu infettati bis-SARS-CoV-2 wara proċeduri kurattivi.14,{{45} } Ftit ħafna każijiet severi jew letali ġew irrappurtati f'pazjenti b'immunodefiċjenzi kkombinati għajr immunodefiċjenza kombinata severa, li possibbilment jindikaw rwol sottili tal-immunità taċ-ċelluli T fl-ikklerjar tas-SARS-CoV-2 meta mqabbel mal-kontribuzzjoni robusta tal-interferon tat-tip I tweġibiet.39 Min-naħa l-oħra, il-mekkaniżmu patofiżjoloġiku sottostanti MIS-C jidher li huwa proċess infjammatorju aggravat li fih l-interferoni tat-tip I u II, IL-6, u RIG-I-MDA5-MAVS mogħdijiet għandhom rwol ċentrali u l-monoċiti huma l-muturi ewlenin tal-infjammazzjoni, kif ikkonfermat minn rapporti ta’ diversi żbalji imnisslin ta’ disregolazzjoni immuni (difetti ta’ SOCS1, XIAP, u CYBB) u degradazzjoni tal-RNA (difetti ta’ OAS1, OAS2 u RNASEL) f’ tfal b'MIS-C.34-36 Fuq il-bażi ta' dawn is-sejbiet, ġew proposti tentattivi biex titfassal strateġija terapewtika bbażata fuq il-modulazzjoni tar-rispons tal-interferon.37 Bilanċ fin ħafna bejn l-attivazzjoni inizjali tar-risponsi antivirali u infjammatorji għall-kontroll. it-tixrid virali u l-irfinar sussegwenti 'l isfel ta' l-infjammazzjoni biex tiġi evitata ħsara lill-organi jidher li huwa meħtieġ. L-istudju fil-fond ta’ pazjenti b’COVID-19 kritiċi f’termini ta’ determinanti ġenetiċi u immunoloġiċi bla dubju espandi l-għarfien tat-teorija ġenetika (u immunoloġika) tal-mard infettiv lil hinn mill-isfera tal-immunoloġija klinika, u laħaq it-tobba tal-kura intensiva u lil hinn. Żbalji ġodda tat-twelid ġew u se jkomplu jiġu deskritti fil-kuntest tal-COVID kritiku-19, li jkabbru l-għarfien u l-fehim tagħna tal-immunoloġija umana. Barra minn hekk, ir-riċerka li għaddejja se tgħin fil-fehim ta’ manifestazzjonijiet oħra tal-COVID-19, inklużi l-COVID fit-tul u n-newro-COVID, li mbagħad jitfgħu dawl fuq il-manifestazzjonijiet postinfettivi identifikati f’infezzjonijiet oħra u s-sekwelle sistemiċi u newroloġiċi tagħhom.
cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni
REFERENZI
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Dinamika ta' Trażmissjoni Bikrija f'Wuhan, iċ-Ċina, ta' pnewmonja ġdida infettata bil-koronavirus. N Engl J Med 2020;382:1199-207.
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. Coronavirus ġdid minn pazjenti bi pnewmonja fiċ-Ċina, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Karatteristiċi ta' bażi u riżultati ta' 1591 pazjent infettati bis-SARS CoV-2 ammessi fl-ICUs tar-Reġjun tal-Lombardija. l-Italja. ĠAMA 2020;323: 1574-81.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Lezzjonijiet mitgħallma mill-istudju ta 'żbalji imwielda tal-bniedem ta' immunità intrinsika. J Allerġija Clin Immunol 2019;143:507-27.
5. Diamond MS, Kanneganti TD. Immunità innata: l-ewwel linja ta' difiża kontra SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.
6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Stimi tas-severità tal-marda tal-koronavirus 2019: analiżi bbażata fuq mudell. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.
7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Aġġornament kliniku dwar COVID-19 għall-kliniċista ta' emerġenza: preżentazzjoni u evalwazzjoni. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.
8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Mudelli ta' mortalità u immunità speċifiċi għall-età tas-SARS-CoV-2. Natura 2021;590:140-5.
9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Sforz globali biex tiġi definita l-ġenetika umana tal-immunità protettiva għall-infezzjoni tas-SARS-CoV-2. Ċellula 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. L-immappjar tal-arkitettura ġenetika umana tal-COVID-19. Natura 2021;600:472-7.
11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Mekkaniżmi ġenetiċi ta' mard kritiku fil-COVID-19. Natura 2021;591:92-8.
12. Severe Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Studju ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu ta' COVID-19 sever b'insuffiċjenza respiratorja. N Engl J Med 2020;383:1522-34.
13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Analiżi trans-antenati tiżvela assoċjazzjonijiet ġenetiċi u mhux ġenetiċi mas-suxxettibbiltà u s-severità tal-COVID-19. Nat Genet 2021;53:801-8.
14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Marda tal-koronavirus 2019 f'pazjenti bi żbalji tat-twelid tal-immunità: studju internazzjonali. J Allerġija Clin Immunol 2021;147:520-31.
15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Żbalji tat-twelid tal-immunità IFN tat-tip I f'pazjenti b'COVID ta' theddida għall-ħajja-19. Xjenza 2020;370:eabd4570.
16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. Infezzjonijiet virali respiratorji f'bnedmin li kieku kienu b'saħħithom b'defiċjenza IRF7 li tintiret. J Exp Med 2022;219:e20220202.
17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. Influwenza ta' theddida għall-ħajja u amplifikazzjoni indebolita ta' interferon f'defiċjenza ta' IRF7 uman. Xjenza 2015;348:448-53.
18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Defiċjenza ta' IFNAR1 li tintiret fi tifel bi pnewmonja COVID-19 kritika u sindromu infjammatorju multisistemiku. J Clin Immunol 2022;42:471-83.
19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Każ ta' defiċjenza awtosomali reċessiva ta' interferon-alpha/beta receptor alpha chain (IFNAR1) b'COVID sever-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.
20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et al. Żbalji reċessivi tat-twelid tal-immunità IFN tat-tip I fi tfal bi pulmonite COVID-19. J Exp Med 2022;219:e20220131.
21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. Defiċjenza reċessiva X-linked TLR7 fi;1% tal-irġiel taħt is-60 sena b'COVID li jhedded il-ħajja-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.
22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Screening ġenetiku għal varjanti TLR7 f'irġiel żgħażagħ u li qabel kienu b'saħħithom b'COVID sever-19. Front Immunol 2021;12:719115.
23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Preżenza ta' varjanti ġenetiċi fost irġiel żgħażagħ b'COVID sever-19. JAMA 2020;324:663.
24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Pnewmonite severa tal-influwenza fi tfal b'defiċjenza ta' TLR3 li tintiret. J Exp Med 2019; 216:2038-56.
25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. Mutazzjonijiet TBK1 u TNFRSF13B u marda awtoinfjammatorja fi tifel b'COVID letali-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.
26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Severità varjata tal-mard f'pazjenti b'defiċjenza MyD88 infettati bil-koronavirus SARS-CoV-2 [estratt tal-laqgħa]. Pedjatrija 2021;147:453-4.
27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Awtoantikorpi kontra IFNs tat-tip I f'pazjenti b'COVID ta' theddida għall-ħajja-19. Xjenza 2020;370:eabd4585.
28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Awtoantikorpi eżistenti minn qabel għal IFNs tat-tip I huma l-bażi ta' pnewmonja COVID-19 kritika f'pazjenti b'APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.
29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. L-awtoantikorpi li jinnewtralizzaw l-IFNs tat-tip I huma preżenti f'4% ta' individwi mhux infettati ta' aktar minn 70 sena u jammontaw għal 20% tal-imwiet COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.
30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. Ir-riskju tal-mewt tal-COVID-19 huwa ħafna akbar u jiddependi mill-età b'awtoantikorpi IFN tat-tip I. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.
31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. Pnewmonja COVID-19 ipoxemika li tavvanza l-vaċċin f'pazjenti b'IFNs tat-tip I li jinnewtralizzaw l-awto-Abs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.
32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Determinanti ġenetiċi u immunoloġiċi tal-bniedem tal-pnewmonja COVID-19 kritika. Natura 2022;603:587-98.
33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. L-awtoantikorpi li jinnewtralizzaw l-IFNs tat-tip I huma preżenti f'4% ta' individwi mhux infettati ta' aktar minn 70 sena u jammontaw għal 20% tal-imwiet COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.
34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mekkaniżmi sottostanti suxxettibilità ġenetika għas-sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal (MIS-C). J Allerġija Clin Immunol 2021;142:732-8.
35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Disregolazzjoni immuni u sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal (MIS-C) f'individwi b'haploinsuffiċjenza ta' SOCS1. J Allerġija Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.
36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et al. Żbalji tat-twelid ta' OAS-RNase L fis-sindromu infjammatorju multisistemiku relatat mas-SARS-CoV-2- fit-tfal. Xjenza 2022;0:eabo3627.
37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. L-użu ta' l-immunità ta' interferon tat-tip I kontra SARS-CoV-2 b'amministrazzjoni bikrija ta' IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.
38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. COVID li jhedded il-ħajja-19: interferoni difettużi joħorġu infjammazzjoni eċċessiva. Med (NY) 2020;1:14-20.
39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Marda tal-koronavirus 2019 f'pazjenti bi żbalji ta 'immunità imwielda: lezzjonijiet meħuda. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.
40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Defiċjenza ta' IFNAR1 wiret f'pazjenti b'saħħithom b'reazzjonijiet avversi għal vaċċini ħajjin tal-ħosba u d-deni isfar. J Exp Med 2019;216:2057-70.
41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. Każ ġdid ta' defiċjenza tal-katina alfa tar-riċettur omozigoti ta' interferon-alfa/beta (IFNAR1) b'limfoistijoċitożi emofagoċitika. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.
42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Enċefalite tal-herpes simplex f'pazjent b'forma distintiva ta' defiċjenza ta' IFNAR1 li tintiret. J Clin Invest 2021;131:e139980.
43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, et al. Allel IFNAR1 li ma għandux funzjoni fil-Polineżja huwa l-bażi ta' mard virali sever fl-omozigoti. J Exp Med 2022;219:e20220028.
44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Defiċjenza tal-IFNAR2 tal-bniedem: lezzjonijiet għall-immunità antivirali. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.
45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. Mard virali li jhedded il-ħajja f'forma ġdida ta 'defiċjenza awtosomali reċessiva ta' IFNAR2 fl-Artiku. J Exp Med 2022;219:e20212427.
46. Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. A rumanz familjari b'defiċjenza MyD88. J Clin Immunol 2022;1-4.
47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. Bnedmin b'defiċjenzi ta' MyD88 u IRAK-4 li jintirtu huma predisposti għall-pnewmonja ipoxemika COVID-19. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.
48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, et al. MyD88 huwa meħtieġ għall-protezzjoni minn infezzjoni letali b'SARS-CoV adattat għall-ġurdien. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.
49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 jinduċi diversifikazzjoni taċ-ċelluli predendritiċi tal-plażmoċitoid tal-bniedem permezz ta' UNC93B u IRAK4 SARS-CoV-2 u ċelloli predendritiċi tal-plażmoċitoid. J Exp Med 2021; 218:e20201387.
50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. Varjanti rari mbassra ta' telf ta' funzjoni tal-ġeni tal-immunità IFN tat-tip I huma assoċjati ma' COVID-19 2022 ta' theddida għall-ħajja;2022.10.22.22281221.
51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Is-sekwenzjar tal-ġenoma kollu jiżvela fatturi ospitanti sottostanti COVID kritiċi-19. Natura 2022;607:97-103.
52. Casanova JL, Abel L. Minn disturbi rari ta 'immunità għal determinanti komuni ta' infezzjoni: Wara l-ħajt mekkanistiku. Ċellula 2022;185:3086-103.
53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Awtoantikorpi għal interferon-g f'pazjent b'suxxettibilità selettiva għal infezzjoni mikobatterika u awtoimmunità speċifika għal organi. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.
54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. Ċellulite stafilokokkali rikorrenti u axxessi taħt il-ġilda fi tifel b'awtoantikorpi kontra IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.
55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. Kandidjasi mukokutanja kronika f'pazjenti APECED jew thymoma tikkorrelata ma' awtoimmunità ma' Th17-ċitokini assoċjati. J Exp Med 2010;207: 299-308.
56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantibodies kontra cytokines: phenocopies ta 'immunodefiċjenzi primarji? Hum Genet 2020;139:783-94.
57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Awtoantikorpi kontra IL-17A, IL-17F, u IL-22 f'pazjenti b'kandidjasi kronika mukokutanja u sindromu poliendokrini awtoimmuni tat-tip I. J Exp Med 2010;207:291-7 .
58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutralizing antibodies f'pazjent ikkurat b'interferon fibroblast uman. Natura 1981;289:496-7.
59. Panem S, Iċċekkja IJ, Henriksen D, Vilcek J. Antikorpi għall-alfa-interferon f'pazjent b'lupus erythematosus sistemiku. J Immunol 1982;129:1-3.
60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Antikorpi ta 'spettru wiesa' kontra awto-antiġeni u ċitokini f'defiċjenza ta 'RAG. J Clin Invest 2015;125:4135-48.
61. Levin M. Auto-antikorpi kontra l-interferon fis-sindromu tal-polyendocrinopathy awtoimmuni tip 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.
62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. Il-miri awtoimmuni fl-IPEX huma ddominati minn proteini epiteljali tal-musrana. J Allerġija Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.
63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, et al. Produzzjoni spontanja ta' awtoantikorpi anti-IFN-a u anti-IL-12 minn ċelluli tat-timoma minn pazjenti b'myasthenia gravis tissuġġerixxi awtoimmunizzazzjoni fit-tumur. Int Immunol 2003;15:903-13.
64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Awtoantikorpi newtralizzanti anti-cytokine kontra interferon-a f'disregolazzjoni immuni polyendocrinopathy enteropathy X-linked. Front Immunol 2018;9:544.
65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Karatteristiċi ta' awtoantikorpi għal interferon uman f'pazjent bil-marda tal-varicella-zoster. J Infect Dis 1984;150:707-13.
66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. pazjent b'antikorpi li jiċċirkolaw għal a-interferon. Lancet 1981;318:1227-8.
67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Pazjenti b'defiċjenza ta' AIRE għandhom awtoantikorpi uniċi ta' affinità għolja li jtejbu l-mard. Ċellula 2016;166:582-95.
68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. Rapport ta' każ ta' pnewmonja COVID-19 tas-sindromu poliendokrinu awtoimmuni tat-tip 1 fil-Lombardija, l-Italja: ittra lill-editur. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. L-awtoantikorpi tal-interferon tat-Tip I huma assoċjati ma' alterazzjonijiet immuni sistemiċi f'pazjenti b'COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.
70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Żieda fil-preżenza ta' antikorpi kontra interferoni tat-tip I u retrovirus endoġenu tal-bniedem w f'pazjenti COVID-19 tal-unità tal-kura intensiva. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.
71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Attività aktar baxxa tal-marda iżda riskju ogħla ta' COVID-19 sever u herpes zoster f'pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku b'awtoantikorpi pre-eżistenti li jinnewtralizzaw IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.
72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. Antikorpi newtralizzanti antiIFN-a/-v minn pazjenti COVID-19 jikkorrelataw mar-regolazzjoni 'l isfel tar-rispons IFN u bijomarkaturi tal-laboratorju tas-severità tal-marda. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.
73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Identifikazzjoni bikrija u rapida ta' pazjenti COVID-19 b'awtoantikorpi newtralizzanti ta' interferon tat-tip I. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.
74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Awtoantikorpi ta' interferon tat-tip I newtralizzanti f'pazjenti Ġappuniżi b'COVID sever-19. J Clin Immunol 2022;1-11.
75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Awtoantikorpi li jinnewtralizzaw interferoni tat-tip I f'20% tal-imwiet COVID-19 fi sptar Franċiż. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Pazjenti COVID-19 morda b'mod kritiku b'awtoantikorpi newtralizzanti kontra interferoni tat-tip I għandhom riskju akbar ta' mard tal-herpesvirus. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.
77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. Immunodefiċjenzi primarji u akkwistati assoċjati ma' infezzjonijiet severi tal-virus varicella-zoster. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.
78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. Pazjenti b'sindromu poliendokrinali awtoimmuni tat-tip 1 għandhom suxxettibilità akbar għal infezzjonijiet severi tal-herpesvirus. Clin Immunol 2021;231:108851.
79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Awtoantikorpi kontra IFNs tat-tip I f'pazjenti bi pnewmonja kritika tal-influwenza. J Exp Med 2022;219:e20220514.
80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Auto-antikorpi għal IFNs tat-tip I jistgħu jkunu l-bażi ta' reazzjonijiet avversi għal vaċċin ħaj attenwat tad-deni isfar. J Exp Med 2021;218:e20202486.
81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Tfaqqigħ ta' marda severa bħal Kawasaki fl-epiċentru Taljan tal-epidemija tas-SARS CoV-2: studju ta' koorti ta' osservazzjoni. Lancet 2020;395:1771-8.
82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Karatteristiċi distintivi tal-marda Kawasaki wara infezzjoni SARS-CoV-2: studju kkontrollat f'Pariġi, Franza. J Clin Immunol 2021;41:526-35.
83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. SARS-CoV-2-MIS-C relatata: ċavetta għall-kawżi virali u ġenetiċi tal-marda Kawasaki? J Exp Med 2021;218:e20210446.
84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Immappjar ta 'infjammazzjoni sistemika u risponsi ta' antikorpi fis-sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal (MIS-C). Ċellula 2020;183:982-95.e14.
85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Sindromu infjammatorju multisistemi fi tfal u adoloxxenti Amerikani. N Engl J Med 2020;383:334-46.
86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Ir-rispons żbilanċjat tal-ospiti għal SARS-CoV-2 jixpruna l-iżvilupp tal-COVID-19. Ċellula 2020;181:1036-45.e9.
87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Awtoimmunità bikrija assoċjata ma 'aploinsuffiċjenza SOCS1. Nat Commun 2020;11:5341.
88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Evoluzzjoni tal-fehim tagħna ta 'defiċjenza XIAP. Front Pediatr 2021;9:660520.
89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. Rapport tal-każ: limfoistijoċitożi emofagoċitika sekondarja b'infezzjoni mxerrda f'mard granulomatoż kroniku—kawża serja ta 'mortalità. Front Immunol 2020;11:581475.
90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Iperinflammazzjoni f'mard granulomatoż kroniku u rwol anti-infjammatorju tal-fagoċite NADPH oxidase. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.
91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et al. Varjanti tal-ġeni tal-limfoistijoċitosi hemofagoċitika fis-sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal. Bijoloġija 2022;11:417.
92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammour GF, El Naofal M, et al. Karatteristiċi ġenetiċi u kliniċi ta 'pazjenti fil-Lvant Nofsani b'sindromu infjammatorju multisistemiku fit-tfal. JAMA Netw Miftuħ 2022;5: e2214985.
93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Suxxettibilità ġenetika tal-ospiti li hija l-bażi tas-sindromu infjammatorju b'ħafna sistemi assoċjati minn SARSCoV-2-fi tfal Brażiljani. Mol Med 2022;28:153.
94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Attività indebolita ta' interferon tat-tip I u risponsi infjammatorji f'pazjenti severi COVID-19. Xjenza 2020;369:718-24.
95. Casanova JL, Abel L. Mekkaniżmi ta 'infjammazzjoni virali u mard fil-bnedmin. Xjenza 2021;374:1080-6.
96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Sever COVID-19: x'tgħallimna bl-immunopatoġenesi? Adv Rheumatol 2020; 60:50.
97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 fil-kuntest ta' żbalji imnisslin ta' immunità: serje ta' każijiet ta' 31 pazjent mill-Messiku. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.
98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Ir-riżultat tal-infezzjoni tas-SARS-CoV-2 f'121 pazjent bi żbalji ta' immunità tat-twelid: studju trasversali. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.
99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Impatt kliniku minuri tal-pandemija COVID-19 fuq pazjenti b'immunodefiċjenza primarja fl-Iżrael. Front Immunol 2021;11:614086.
100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et al. Rapport tal-każ: plażma konvalexxenti tikseb tneħħija virali tas-SARS-CoV-2 f'pazjent b'replikazzjoni virali għolja b'mod persistenti fuq 8 ġimgħat minħabba immunodefiċjenza kombinata severa (SCID) u falliment tat-tilqim. Front Immunol 2021;12: 645989.
