Titjib tat-Tilqim Terapewtiku Kontra l-Epatite B—Tagħrif minn Mudelli Prekliniċi Ta’ Terapija Immuni Kontra Infezzjoni Persistenti mill-Virus Epatite B Parti 1

Astratt:

L-epatite B kronika taffettwa aktar minn 250 miljun individwu madwar id-dinja, u tpoġġihom f'riskju li jiżviluppaw ċirrożi tal-fwied u kanċer tal-fwied. Filwaqt li r-risponsi immuni antivirali huma kruċjali biex jiġu eliminati l-infezzjonijiet tal-virus tal-epatite B (HBV), immunità antivirali insuffiċjenti kkaratterizzata minn nuqqas li jiġu eliminati epatoċiti infettati bl-HBV hija assoċjata ma’ epatite B kronika. virus u kien strumentali fil-kontroll tal-epatite B.

1. Immunosoppressjoni: Il-virus tal-epatite B jinvadi ċ-ċelloli ospitanti u jinħeba ġewwa ċ-ċelloli, u jikkawża rispons immuni sever fil-ġisem, li jwassal għal risponsi awtoimmuni fit-tessut tal-fwied, ħsara lill-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni, u limfoċiti T ċitotossiċi (CTL) L-inattivazzjoni jew it-tnaqqis tal-funzjoni tal-ġisem jagħmel il-funzjoni immuni tal-ġisem fi stat ta 'soppressjoni, mhux kapaċi jirreżisti l-infezzjoni.

2. Karatteristiċi tal-virus: Il-virus tal-epatite B huwa varjabbli u evażiv, li jbiddel kontinwament l-epitopi antiġeniċi tiegħu, jista 'jevita l-attakk tas-sistema immunitarja tal-ġisem, jippersisti fil-ġisem ospitanti, u jaffettwa s-saħħa tas-sistema immuni tal-ġisem ospitanti.

3. Malnutrizzjoni: Pazjenti b'epatite B kronika ħafna drabi ma jkollhomx nutrijenti fil-ġisem tagħhom minħabba telf ta 'aptit, assorbiment ħażin, eċċ., Li jirriżulta f'immunità mnaqqsa u riskju akbar ta' infezzjoni.

4. Fatturi oħra: Il-fwied huwa wieħed mill-organi immuni l-aktar importanti fil-ġisem tal-bniedem. Il-progressjoni tal-marda kronika tal-epatite B nnifisha se taffettwa wkoll il-fwied, li mbagħad jaffettwa s-sistema immunitarja tal-ġisem.

Għalhekk, tnaqqis fil-livell ta 'immunità hija problema importanti li jiffaċċjaw pazjenti b'epatite B kronika. Huwa rakkomandat li l-pazjenti jagħtu attenzjoni għal-liġi tal-ħajja, jaderixxu ma' eżerċizzju moderat u eżerċizzju, iżommu drawwiet ta 'ikel tajbin, jevitaw stimulazzjoni ta' alkoħol u tabakk, u antivirali trattament. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti l-immunità. Cistanche fih varjetà ta 'komponenti bijoloġikament attivi, bħal polisakkaridi, żewġ faqqiegħ, u Huangli, li jistgħu jistimulaw diversi sistemi immuni. ċelluli bħal ċelluli, iżidu l-attività immuni tagħhom.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Madankollu, l-iskemi ta’ tilqim profilattiku ma rnexxilhomx iżidu l-immunità protettiva biex jeliminaw l-infezzjonijiet tal-HBV f’pazjenti b’epatite B kronika. Hawnhekk, niddiskutu l-għarfien attwali dwar l-iżvilupp u l-effikaċja ta’ strateġiji ta’ tilqim terapewtiku kontra l-epatite B kronika b’enfasi partikolari fuq il-patoġenetika. fehim ta 'immunità anti-virali li ma tiffunzjonax.

Aħna nesploraw l-iżvilupp ta 'miżuri addizzjonali ta' stimulazzjoni immuni fi ħdan it-tessuti, b'mod partikolari attivazzjoni ta 'popolazzjonijiet ta' ċelluli majelojdi immunoġeniċi, u l-użu tagħhom flimkien ma 'strateġiji ta' tilqim terapewtiku biex itejbu l-effikaċja tat-tilqim terapewtiku kontra l-epatite B kronika.

Kliem ewlieni:

virus tal-epatite B (HBV); tilqim; tilqim terapewtiku.

1. L-Isfida tal-Epatite Virali Kronika

L-infezzjoni tal-Virus tal-epatite B (HBV) taffettwa kważi terz tal-popolazzjoni tad-dinja, u fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, titneħħa mill-immunità anti-virali tal-host [1,2]. Madankollu, aktar minn 250 miljun individwu jbatu minn epatite B kronika [1], li tpoġġihom fil-periklu li jiżviluppaw ċirrożi tal-fwied u kanċer tal-fwied. Immunità anti-virali li ma tiffunzjonax hija meqjusa bħala l-kawża ta 'infezzjoni virali persistenti b'ċelluli immuni effettivi speċifiċi għall-virus li m'għandhomx il-kapaċità li jeliminaw epatoċiti infettati bl-HBV, li hija kkaratterizzata minn nuqqas li tinkiseb serokonverżjoni għal anti-HBs u l-istabbiliment ta' HBV wiesa 'u b'saħħtu. -rispons taċ-ċelluli T speċifiċi [2,3].

Madankollu, ħsara fil-fwied waqt l-epatite B akuta u kronika hija kkawżata mir-rispons immuni tal-host kontra l-HBV [2,4]. Dan jissuġġerixxi li jeżisti bilanċ delikat bejn mekkaniżmi li jippromwovu infezzjoni persistenti tal-epatoċiti bl-HBV u r-rispons immuni speċifiku għall-HBV tal-host.

F'din il-linja, it-tneħħija spontanja ta 'infezzjoni HBV persistenti hija osservata f'xi pazjenti b'epatite B kronika [5], li tappoġġja l-idea li l-infezzjoni persistenti tal-HBV u l-epatite B kronika jistgħu jkunu mmirati terapewtikament billi tissaħħaħ l-immunità speċifika għall-HBV.

Bħalissa, madankollu, terapiji antivirali diretti effiċjenti li jużaw inibituri tan-nukleosidi jintużaw għat-trattament f'pazjenti b'epatite B kronika, li jinibixxu r-replikazzjoni tal-HBV iżda jonqsu milli jinduċu immunità protettiva speċifika għall-HBV. Ir-raġuni ewlenija għat-terapiji antivirali diretti biex jonqsu milli jiksbu kura għall-epatite B kronika, hija l-istabbiliment ta 'forma persistenti f'epatoċiti infettati bl-HBV, l-hekk imsejjaħ DNA ċirkolari magħluq b'mod kovalenti (cccDNA) li jservi bħala mudell extrakromożomi għal virali. replikazzjoni [6,7]. Minkejja l-kontroll b'suċċess tar-replikazzjoni tal-HBV minn mediċini antivirali diretti, l-interruzzjoni tat-trattament hija akkumpanjata minn riattivazzjoni ta 'cccDNA u bidu ta' replikazzjoni virali, li twassal għal darb'oħra għal epatite virali kronika.

B'kuntrast, l-epatite C kronika tiġi ttrattata b'suċċess minn aġenti antivirali li jaġixxu b'mod dirett [8], iżda din is-sensittività lejn terapija antivirali hija bbażata fuq ir-rekwiżit strett tal-virus tal-epatite Ċ, bħala virus RNA, biex jirreplika kontinwament [9]. Dan mhuwiex il-każ għall-HBV, li jista' jippersisti permezz tas-cccDNA tiegħu mingħajr ma jirreplika.
Madankollu, l-HBV cccDNA huwa sensittiv għall-attività anti-virali taċ-ċitokini, bħal interferoni u lymphotoxin [10], iżda dawn il-medjaturi jonqsu milli jeliminaw l-HBV cccDNA kollu minn epatoċiti infettati għal raġunijiet li għad iridu jiġu skoperti [6,11,12] . Għażliet attwali ta 'trattament antivirali dirett ġew indirizzati reċentement f'reviżjonijiet esperti [13-15].

L-uniku mod biex jinkiseb kontroll tal-infezzjoni persistenti tal-HBV u tfejjaq pazjenti mill-epatite B kronika huwa li jiġu eliminati l-epatoċiti infettati bl-HBV jew tal-inqas tinqered il-ġabra ta’ HBV cccDNA mill-fwied. Għalhekk, teżisti ħtieġa medika urġenti biex jiġu żviluppati terapiji immuni ġodda biex jissaħħu r-risponsi effettivi speċifiċi għall-HBV biex tfejjaq pazjenti b'epatite B kronika mill-virus.

It-tilqim terapewtiku b'suċċess kontra l-HBV jipprovdi wkoll kura għall-infezzjoni bil-virus tal-epatite delta aktar patoġeniku, li jeħtieġ li jirreplika l-koinfezzjoni tal-HBV, u li kontra tiegħu jeżistu ftit għażliet terapewtiċi [16]. Barra minn hekk, tilqim terapewtiku jista’ jipprevjeni l-okkorrenza ta’ konsegwenzi sinċieri ta’ ħsara kontinwa fil-fwied medjata mill-immunità waqt epatite virali kronika li tista’ tirriżulta f’ċirrożi tal-fwied u kanċer tal-fwied.

2. Immunopatoġenesi ta 'Infezzjoni HBV u Epatite Virali Kronika

Il-fehim tal-immunopatoġenesi tal-epatite B kronika hija essenzjali għall-iżvilupp razzjonali ta 'terapiji ġodda bbażati fuq l-immunità. HBV huwa virus strettament epatotropiku li jimmira b'mod selettiv lejn l-epatoċiti u jirreplika b'mod selettiv fi ħdan l-epatoċiti (2). Dan l-epatotropiżmu strett tal-HBV huwa x'aktarx waħda mir-raġunijiet għaliex l-immunità protettiva immuntata toħloq sfidi partikolari għar-rispons immuni tal-ospitant.

Immunità b'suċċess kontra l-infezzjoni HBV hija kkaratterizzata mill-induzzjoni ta 'ċellola T CD4 u CD8 qawwija re. rispons, speċifiku għal ħafna epitopi virali differenti, u l-preżenza ta 'ċelluli T CD8 effetturi, kif ukoll induzzjoni ta' immunità taċ-ċelluli B kontra HBV li hija kkaratterizzata minn antikorpi newtralizzanti kontra antiġeni tal-wiċċ tal-HBV (17-19). B'kuntrast, il- żvilupp ta 'infezzjoni persistenti HBV huwa assoċjat ma' rispons immuni disfunzjonali kontra HBV (2, 20). Diversi fatturi ġew assoċjati ma 'l-induzzjoni ta' infezzjoni persistenti HBV (ara Figura 1).

L-ewwel, l-infezzjoni HBV tonqos milli tqajjem immunità u infjammazzjoni intrinsika qawwija, li hija meħtieġa għall-maturazzjoni ta 'ċelluli li jippreżentaw l-antiġenu biex jinduċu immunità protettiva u biex popolazzjonijiet ta' ċelluli effetturi immuni speċifiċi għall-virus jiġu lokalizzati b'mod selettiv fis-sit tal-infezzjoni.

In-nuqqas ta' rikonoxximent tal-mudell u n-nuqqas ta' induzzjoni tal-immunità intrinsika taċ-ċelluli mill-HBV ġie rikonoxxut bħala ostaklu ewlieni biex tiżdied l-immunità anti-virali [21-24] peress li l-infjammazzjoni hija meħtieġa għall-maturazzjoni funzjonali taċ-ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni biex tiżdied l-immunità protettiva [25] . L-attivazzjoni ta 'mogħdijiet ta' rikonoxximent tal-mudell u l-induzzjoni ta 'ambjent infjammatorju huwa għalhekk probabbli li jkollhom rwol importanti fil-ġenerazzjoni ta' immunità antivirali qawwija fil-fwied.

It-tieni, ir-restrizzjoni tar-replikazzjoni tal-HBV u l-espressjoni tal-ġeni għall-epatoċiti teħtieġ ċelluli li jużaw endoċitożi għall-akkwist tal-antiġeni u jippreżentaw antiġeni tal-HBV fuq molekuli MHC għal ċelluli T speċifiċi għall-virus. Filwaqt li l-assorbiment ta’ antiġeni permezz ta’ endoċitożi medjata mir-riċettur huwa stabbilit sew għall-induzzjoni ta’ immunità ristretta taċ-ċelluli CD4 T MHC-II, il-preżentazzjoni ta’ antiġeni endoċitosati fuq molekuli MHC-I għal ċelluli T CD8 teħtieġ kompetenza speċjali taċ-ċellula li tippreżenta l-antiġenu għal proċess imsejjaħ preżentazzjoni inkroċjata [26].

Għalhekk, ċerti ċelloli professjonali li jippreżentaw l-antiġeni biss, bħal monoċiti maturati b'mod funzjonali, jistgħu jesegwixxu din il-preżentazzjoni inkroċjata ta 'antiġeni rilaxxati minn epatoċiti infettati bil-virus [27]. Barra minn hekk, hija meħtieġa interazzjoni kumplessa bejn popolazzjonijiet ta 'ċelluli immuni differenti f'niċeċ mikro-anatomiċi distinti fi ħdan tessuti limfoid biex tiġġenera ċelluli T CD8 speċifiċi għall-antiġeni permezz ta' ċelluli dendritiċi li jippreżentaw inkroċjament [28]. B'mod ġenerali, dan huwa maħsub li jikkawża falliment biex l-immunità speċifika għall-HBV tkun ippressata sew, li mbagħad tirriżulta f'rispons immuni speċifiku għall-HBV li ma jiffunzjonax.

It-tielet, il-mikroambjent tal-fwied huwa magħruf għall-funzjoni toleroġenika tiegħu u jikkontribwixxi għat-tnaqqis tar-rispons taċ-ċelluli T effeturi fil-fwied [29]. Ċelloli toleroġeniċi li jippreżentaw l-antiġeni residenti fil-fwied, bħal ċelluli dendritiċi tal-fwied u ċelluli endoteljali sinusojdali tal-fwied (LSECs), jirrendu ċelluli T CD4 u CD8 ma jiffunzjonawx, u b'hekk attenwaw l-immunità taċ-ċelluli T anti-virali lokalment fil-fwied [30-33].

Il-preżentazzjoni tal-antiġeni mill-epatoċiti nfushom twassal għall-eliminazzjoni klonali taċ-ċelluli T speċifiċi għall-antiġen u b'hekk tista' tikkontribwixxi għall-attrizzjoni tar-risponsi taċ-ċelluli T [34,35]. Iċ-ċelloli stellati epatiċi jidħlu f'funzjoni veto li jipprevjenu l-attivazzjoni lokali ta 'ċelluli T speċifiċi permezz ta' ċelloli professjonali li jippreżentaw l-antiġeni fil-fwied, u l-makrofaġi tal-fwied jistgħu jikkontribwixxu aktar għall-iżvilupp ta 'disfunzjoni taċ-ċelluli T [36,37].

Ir-raba ', popolazzjonijiet ta' ċelluli immuni regolatorji fil-fwied bħal ċelluli T regolatorji, iżda wkoll ċelluli suppressor derivati ​​minn ċelluli majelojdi (MDSCs) huma preżenti fil-mikroambjent tal-fwied u jikkontribwixxu għall-inibizzjoni lokali tal-immunità taċ-ċelluli T [38-41]. Il-ħames, il-mikro milieu tal-fwied huwa partikolarment għani f'medjaturi regolatorji, bħal IL-10 jew TGF- , derivati ​​minn popolazzjonijiet lokali ta' ċelluli immuni fil-fwied, bħal ċelluli Kupffer, ċelluli dendritiċi, jew ċelluli stellati tal-fwied, u jistgħu tikkontribwixxi għal skewing lokali tal-funzjonijiet effetturi immuni speċifiċi għall-virus [42-44].

Il-ħames, l-espożizzjoni kontinwa għall-antiġeni tidher li hija mutur ewlieni ta 'disfunzjoni taċ-ċelluli T. Għal infezzjonijiet virali sperimentali, bħall-infezzjoni tal-virus tal-koriomeningite limfoċitika, il-mekkaniżmi li jimmedjaw din il-funzjoni ħażina taċ-ċelluli T speċifiċi għall-virus ġew deskritti bħala stat ta 'eżawriment li huwa determinat mill-fattur ta' traskrizzjoni li jippromwovi l-eżawriment TOX [45-48].

Fl-epatite B kronika, iċ-ċelluli T speċifiċi għall-virus ma jiffunzjonawx ukoll, iżda l-mekkaniżmi li jiddeterminaw id-disfunzjoni tagħhom għad iridu jiġu skoperti. Riċentement instab li ċ-ċelluli T speċifiċi għall-HBV fl-epatite kronika jsofru minn disturbi metaboliċi li jistgħu jaffettwaw il-funzjonijiet effettur tagħhom [49,50]. Għalhekk, ir-regolazzjoni intrinsika taċ-ċelluli tal-funzjoni effettur taċ-ċelluli T speċifiċi għall-virus tista 'wkoll tikkontribwixxi għan-nuqqas ta' kontroll immuni ta 'infezzjoni HBV.

Għalhekk, għadd kbir ta 'mekkaniżmi ta' inibizzjoni immuni joperaw lokalment fil-fwied biex jikkontrollaw il-funzjonijiet taċ-ċelluli effettur immuni u se jkollhom jitqiesu meta jiġu żviluppati terapiji immuni ġodda li għandhom l-għan li jżidu l-funzjonijiet effettur immuni fil-fwied. Barra minn hekk, il-qtil taċ-ċelluli fil-mira fil-fwied jidher ukoll li huwa suġġett għal regolazzjoni miċ-ċelloli fil-mira nfushom.

L-espressjoni ta’ antiġeni f’livelli baxxi fuq molekuli MHC-I minn epatoċiti u nuqqas ta’ MHC-II fuq epatoċiti sakemm ma jkunx hemm infjammazzjoni sinifikanti tipproteġihom mill-qtil taċ-ċelluli effetturi [51], u għalhekk jistgħu jistabbilixxu livell ulterjuri ta’ disfunzjoni taċ-ċelluli T fil- fwied. Fl-aħħarnett, espożizzjoni kontinwa għal antiġeni espressi fil-fwied għal perjodi twal hija assoċjata mal-iżvilupp ta 'tolleranza immuni, li tinkludi l-ġenerazzjoni ta' popolazzjonijiet ta 'ċelluli immuni regolatorji [52]. Meħuda flimkien, bosta mekkaniżmi jimpedixxu l-ġenerazzjoni kif ukoll l-eżekuzzjoni ta 'ċelluli T effeturi speċifiċi għall-virus.

Lil hinn minn alterazzjonijiet fl-immunità taċ-ċelluli T, hemm ukoll kontribuzzjonijiet tal-HBV innifsu għall-persistenza tal-infezzjoni. Kif diġà ssemma, l-istabbiliment tal-forma ta 'persistenza extrakromożomali, id-DNA tal-HBV ċirkolari magħluqa b'mod kovalenti huwa assoċjat ma' persistenza virali. HBV cccDNA huwa straordinarjament stabbli u jista 'jservi bħala mudell għall-espressjoni tal-ġeni virali u jibda rebound tal-virus anke żmien twil wara li r-replikazzjoni attiva tal-HBV tkun waqfet [6].

Għadha mistoqsija miftuħa jekk għeluq tal-espressjoni tal-ġeni tal-HBV mal-espożizzjoni taċ-ċitokini jistax jgħin lill-epatoċiti infettati jaħarbu mill-qtil minn ċelluli T effeturi speċifiċi għall-virus [53]. Preżentazzjoni ta 'antiġeni fuq molekuli MHC I hija tipikament relatata mal-espressjoni tal-ġeni li għaddejjin u l-ipproċessar ta' prodotti ribosomali difettużi għall-preżentazzjoni fuq molekuli MCH-I [54,55], għalhekk il-konsegwenzi ta 'waqfien tal-espressjoni tal-ġene HBV għal rikonoxximent sussegwenti mill-effector T speċifiku għall-virus. ċelluli għadu mhux ċar.

Barra minn hekk, taħt pressjoni immuni jiżviluppaw mutazzjonijiet ta 'ħarba ta' HBsAg, li jistgħu jikkontribwixxu għall-falliment tal-kontroll immuni kontra l-infezzjoni tal-HBV anke wara t-tilqim [56]. Peress li t-tnaqqis taċ-ċelluli B permezz tat-terapija kontra CD20 iwassal għar-riattivazzjoni tal-infezzjoni tal-HBV [57], il-kontroll kontinwu tal-virus minn ċelluli B speċifiċi għall-virus jidher li huwa parti importanti mill-kontroll immuni tal-infezzjoni tal-HBV. Madankollu, studji reċenti identifikaw antikorpi newtralizzanti b'mod wiesa 'li jistgħu jegħlbu dawn il-mutanti tal-ħarba u jipprovdu protezzjoni [58].

Min-naħa l-oħra, hemm numru kbir ta 'antiġeni virali espressi f'epatoċiti fuq replikazzjoni virali attiva. Studji reċenti jindikaw li l-espressjoni ta 'dawn l-antiġeni virali fil-fwied aktar milli t-tnixxija ta' antiġeni virali u l-preżentazzjoni fuq ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni mhux epatiċi jinduċu tolleranza immuni speċifika għall-antiġeni [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com